Асцит брюшной полости при онкологии яичников


сколько живут, лечение и симптомы

Асцит характеризуется накоплением свободной жидкости в полости живота. Диагноз вторичен и развивается как сопровождающая форма тяжёлых болезней. В частности, онкологии.

Асцит брюшной полости при онкологии встречается в среднем у 10% больных, имеющих злокачественные образования в органах брюшины. Он влечёт осложнения первичного заболевания и затрудняет процесс лечения.

Увеличение жидкости в брюшной полости приводит к тому, что внутренние органы смещаются, расширяются вены в прямой кишке, голени, возрастает риск появления грыж в паху, пупке. Водянка брюшины сопровождает серьёзные болезни и сигнализирует о начале завершающей стадии первичного заболевания.

При каких заболеваниях развивается?

Асцит при онкологии встречается как следствие патологии любого органа вблизи внутренней полости живота. Происходит процесс выброса жидкого секрета в область живота, если опухоль прорастает сквозь наружную стенку органа.

Осложнение сопровождает перечисленные заболевания:

  • Злокачественные образования в матке и яичниках. При такой патологии скопление жидкости может появиться на ранней стадии, если опухоль уже проросла в сторону брюшины. Тогда жидкость производится воспалёнными тканями, расположенными вокруг опухоли. Объём жидкости небольшой и частично выводится из организма самостоятельно. Но в терминальной стадии раковой опухоли, при распространении метастазов асцит приобретает полноценный характер.
  • Рак толстой и прямой кишки. Основной причиной застоя жидкости является метастазирование злокачественных клеток в лимфатическую систему. Метастазы задерживают жидкость в лимфоузлах, что приводит к их расширению и появлению воспалительного процесса. Лимфа попадает в полость живота. В кровеносной системе происходит уменьшение объёма крови, циркулирующей в сосудах. Чтобы привести кровоток в норму, почки выводят из организма меньше мочи. В результате лишняя вода снова попадает в лимфоузлы, а оттуда – в брюшную полость. Объём влаги в брюшине вырастает, цикл замыкается. Такая ситуация может развиваться до тех пор, пока не начнётся почечная недостаточность либо пока инфекция, попавшая в брюшной полость, не вызовет перитонит.
  • Опухоли желудка.
  • Опухоли в молочной железе.
  • Злокачественный процесс в печени. Заболевание развивается как при онкологической опухоли печени, так и при диагнозе цирроза. В 70% случаев рака печени люди страдают водянкой. Развивается осложнение примерно так же, как и при опухолях кишечника. Патология печени не позволяет органу нормально функционировать. В результате проблем с движением крови через печень появляется свободная жидкость вне стенок сосудов. Её избыток должен выводиться с помощью лимфатических узлов. Однако постепенно система даёт сбой, и застоявшаяся лимфа попадает в брюшину.

Асцит может встречаться и у новорождённых детей. Патология возникает, если диагностирована гемолитическая болезнь. Младенцы возрастом до года страдают от патологии при диагнозах гипотрофия, врождённый нефротический синдром.

Опасность водянки живота заключается не только в наступлении тяжёлой стадии онкологии, но и в осложнении работы лёгких и сердца. Давление внутри полости живота повышается, что приводит к дыхательной и сердечной недостаточности.

Этиология возникновения

Полость живота состоит из двух листков. Первый покрывает внутреннюю поверхность брюшины, а второй располагается вокруг органов полости. Клеточные слои производят жидкость.

Содержание жидкости в животе – это норма. При условии, что её вырабатывается ровно столько, чтобы окружить органы брюшины и не позволить им тереться друг о друга. Упомянутая жидкость называется серозной. При нормальной работе организма поглощается слоем эпителия.

Когда механизм нарушается, возникает застой лимфы, ухудшается всасывание влаги, жидкость накапливается в полости живота. Появляется асцит. Таким образом, основная причина развития – сбой механизма водно-солевого баланса в организме.

Механизм развития может отличаться в зависимости от патологии. К примеру, при поражении печени циррозом орган производит мало белка. Уменьшение его уровня приводит к разжижению плазмы. В итоге жидкость через сосудистые стенки попадает в свободную полость, провоцируя асцит. Вдобавок на больной печени образуется рубцовая ткань, которая давит на сосуды и выдавливает из них плазму.

Опасность водянки в возникновении замкнутого круга, так как механизмы работы систем организма один за другим дают сбой.

При сдавленных венах жидкость из них поступает в лимфоток. Система не справляется, давление в узлах растёт, жидкость попадает в полость брюшины. В итоге кровь циркулирует меньше, падает давление.

Организм человека запускает процесс компенсации и начинает усиленно вырабатывать гормоны. Повышение гормонального фона провоцирует рост давления в артериях. Лишняя влага из сосудов снова попадает в живот. Круг замыкается, и асцит приобретает осложненный характер.

В 90% случаев нарастание влаги в полости провоцируют три фактора:

  • поражение печени циррозом;
  • раковая опухоль;
  • нарушения работы сердца.

При онкологическом процессе в дополнение к основным факторам асцита добавляется ещё и воспаление, которое провоцирует опухоль поражённого органа. В последнем случае оболочка органа начинает продуцировать больший объём жидкости, чем способна поглотить. Злокачественное образование также давит на лимфоузлы, препятствуя лимфотоку. Возникает застой, жидкость устремляется в свободное пространство.

Внешнее проявление асцита

Когда осложнение сопровождается недостаточностью работы сердца, происходит нарушение сердечного и печёночного кровотоков. Лишняя плазма поступает в брюшину. Слой эпителия не может поглотить дополнительный объём влаги. В результате развивается водянка живота.

При раковых опухолях асцит провоцируют указанные факторы:

  • Поражение раковыми клетками кровеносных сосудов, что приводит к их закупориванию и попаданию лимфы в полость.
  • Истончение сосудов кровеносной и лимфатической систем рядом с участками метастазов.
  • Уменьшение содержания в крови белка, вызванное нарушением функции печени.

Выделяют причины, не относящиеся к онкологии:

  • Тромбоз вен печени и воротной вены – приводит к росту давления в сосуде и нарушает циркуляцию крови.
  • Хронические болезни почек.
  • Недостаток питательных веществ при голодании.
  • Нарушения в работе щитовидной железы (недостаточная выработка гормонов).
  • Патологические состояния, которые провоцируют застой лимфы по причине закупорки лимфатических сосудов.
  • Воспаление в животе, имеющее неинфекционную природу (к примеру, появление гранулем).

Асцит бывает вызван рядом болезней хронического характера. К примеру:

  • Туберкулёз брюшной полости.
  • Различные заболевания ЖКТ (панкреатит, саркоидоз).
  • Воспалительный процесс в серозных оболочках, вызванный отдельными самостоятельными заболеваниями (ревматизмом, уремией, доброкачественными образованиями яичников).

Факторы, провоцирующие развитие водянки у младенцев, включают в себя:

  • Врождённые болезни при резус-факторном конфликте ребёнка и матери, отсутствии совместимости по группе крови. Прогноз неблагоприятный – летальный исход сразу после появления младенца на свет.
  • Потеря плодом крови в утробе матери, которая приводит к врождённому отёку тканей.
  • Врождённые патологии печени и желчного пузыря, что влечёт нарушение функционирования органов.
  • Нехватка белка в пище ребёнка.
  • Выделение большого количества белка из плазмы крови.

Дополнительно можно отметить ряд причин, которые не провоцируют асцит, но увеличивают риск его развития как сопутствующего осложнения. К ним относят:

  • Хронический алкоголизм – даже при условии, что пациент выпивает небольшое количество пива в день.
  • Наличие гепатитов любой природы.
  • Инъекции наркотических веществ.
  • Неверно проведённое переливание крови.
  • Ожирение любой стадии.
  • Наличие у пациента сахарного диабета 2 типа.
  • Высокое содержание в крови холестерина.

Как проявляется?

Симптоматика зависит от органа, в котором растёт злокачественная опухоль. Осложнение появляется в течение нескольких месяцев и сопровождается симптомами:

  • Выраженный признак асцита – это рост живота. Симптом проявляет себя постепенно с увеличением жидкости в полости. Больной чувствует распирание и тяжесть в животе, возникает болевой синдром, появляется отрыжка.
  • У пациентов с водянкой отекают ноги. На первых стадиях в положении лежа отёки проходят, в дальнейшем постоянно сопровождают больного. Отечность охватывает ногу полностью и переходит даже на половые органы.
  • Жидкость в брюшной полости давит на внутренние органы брюшины, поэтому человек чувствует одышку.

Во время осмотра врач ощупывает живот, диагностирует его увеличение, выпячивание пупка.

Если асцит сопровождает рак яичников, то женщины иногда могут спутать его с беременностью, потому что менструация при опухоли органов репродуктивной системы прекращается.

Признаки асцита вторичны. Основным заболеванием по-прежнему является онкологическая опухоль. Водянка осложняет течение первичной патологии.

Этапы развития

Асцит проявляется в трёх стадиях:

  • Транзиторный этап – жидкости в брюшине скапливается мало, сопровождается процесс вздутием живота. Определить, присутствует ли патологический процесс в животе, возможно только на УЗИ.
  • Умеренный этап – объём жидкости достигает 5 литров, симптомы ставятся более выраженными.
  • Напряжённый этап – в полости живота скапливается больше 20 литров лишней жидкости, осложняется работа сердца и лёгких.

Постановка диагноза

Водянка предполагает наличие основной онкологической болезни.

Помимо осмотра увеличенного живота используют дополнительные методы диагностики:

  • Ультразвуковое исследование – с помощью УЗИ можно обнаружить жидкость на ранней стадии патологии и определить изменения внутренних органов.
  • Рентген.
  • Томография.
  • Прокол стенки брюшины – иначе называется лапароцентез. Процедура направлена на откачивание жидкости из полости живота и её дальнейшее исследование. Клетка из изъятого материала рассматривается под микроскопом для определения наличия воспаления, оценки микрофлоры в брюшной полости.

Лечение патологии

В теории лечение асцита, прежде всего, должно быть направлено на устранение первичной причины – рост раковых клеток. Если удаётся приостановить этот процесс, то можно надеяться на восстановление механизма вывода лишней жидкости нормальным путём.

Но практическое применение химиотерапии помогает лишь при опухолях кишечника. Если злокачественные клетки распространяются на печень, желудок, матку или яичник, лечение не приносит результата.

Поэтому особое внимание уделяют контролю за объёмом жидкости и её своевременным выводом из организма. В этом помогает диета с пониженным содержанием соли в пище. Человека ограничивают в употреблении приправ, жирных блюд, а также приготовленных путём жарения.

Питание строится на включении в рацион большого количества калийсодержащих и богатых белками продуктов. При асците рекомендуют есть:

  • нежирное мясо, рыбу в тушёной и варёной обработке;
  • кисломолочную продукцию;
  • компоты из сухофруктов;
  • овсянку на воде.

Дополнительно используют иные методы лечения.

Мочегонные препараты

Лекарственные средства, которые способствуют выводу лишней жидкости, называют диуретиками. Врачи прописывают их с осторожностью. Вывод жидкого секрета при раковом заболевании увеличивает токсическое воздействие на организм элементов разрушения злокачественных клеток. Поэтому приём диуретиков допустим, если потеря в веса у больного составляет не больше 500 граммов в день.

На начальном этапе лечения пациенту выписывают минимальную дозировку мочегонных лекарств, чтобы снизить риск возникновения побочных эффектов. Эффективными считаются:

  • Фуросемид (Лазикс) – для средства характерно выводить из организма калий. Чтобы не допустить приступов нарушения сердечного ритма, в дополнении назначаются препараты с содержанием калия.
  • Верошпирон – действие препарата основано на гормонах, которые содержатся в составе. За счёт этого удаётся сохранить в крови у онкобольного калий. Капсула действует через несколько дней после начала приёма.
  • Диакарб – средство назначается, если велик риск получить отёк мозга. Для выведения излишка жидкости используется реже.

Во время приёма важной частью терапии является контроль над суточным объёмом выделяемой мочи – диурезом. Если он недостаточен, препараты заменяют на более сильные лекарственные средства: Триампур, Дихлотиазид.

Кроме диуретиков, пациент получает медикаменты иного характера:

  • Средства для укрепления сосудистых стенок (витамины С, Р).
  • Лекарства, не позволяющие жидкости выходить за пределы сосудов.
  • Белковые препараты для улучшения работы печени (концентрат плазмы или растворенный альбумин).
  • Антибиотики (если к асциту присоединилась бактериальная инфекция).

Оперативное вмешательство

Речь идёт о лапароцентезе. Процедура заключается в проколе передней стенки живота под местной анестезией. В прокол вводится трубка, с помощью которой откачивается лишняя жидкость из полости брюшины. Показанием считают напряжённую стадию асцита, когда объём жидкости превысил 20 литров.

За одну процедуру удаётся выкачать 10 литров жидкости. Но частота проведения манипуляции влечёт повышенный риск инфицирования брюшной полости, способный привести к развитию перитонита. В животе пациента могут появиться спайки, что также становится осложнением лапароцентеза.

Поэтому используют дренаж. Трубку оставляют в животе пациента и блокируют на время. Через пару дней повторно повторяют откачивание. Такой подход позволяет контролировать состояние пациента.

Прокол живота не применяют, если:

  • у больного есть спайки в брюшине;
  • присутствует сильно выраженный метеоризм;
  • пациент восстанавливается после удаления грыжи.

Реже при водянке применяют дополнительные хирургические способы лечения:

  • Установка шунта – смысл процедуры в том, чтобы увеличить циркуляцию крови искусственным образом. Брюшина с помощью трубки соединяется с венами. Участвуют в этом верхний полый и яремный сосуд. Под давлением диафрагмы клапан трубки открывается. В этом случае во время дыхания пациента излишки жидкого секрета поступают в венозные сосуды. Таким образом, жидкость из живота постоянно попадает в кровоток и выводится из организма. Метод применяют, если асцит носит рефрактерный характер и после прокола жидкость быстро накапливается заново.
  • Деперитонизационный метод – чтобы вывести жидкость через дополнительные пути, производят процедуру иссечения некоторых участков брюшной полости.
  • Оментогепатофренопексия – метод используют, если невозможно сделать прокол из-за сальника, который срастается с передней стенкой живота. В этом случае сальник иссекают и подшивают к диафрагме.

Средства народной медицины

Специалисты в области народных методов лечения считают, что настойки на травах способны снизить количество жидкости в брюшной полости и купировать асцит. Врачи воспринимают подобные советы негативно, так как пациенты часто перестают следовать основной тактике лечения. Народные средства остановить раковый процесс не смогут. Но могут поспособствовать выводу влаги из организма.

Народные целители рекомендуют пить отвары из корня болотного аира, молочая, болотного сабельника. Кроме этого, врачи признают положительный эффект от употребления мочегонных чаев с расторопшей, почками березы, чабрецом, шалфеем, мятой, зверобоем, пустырником.

Прогноз

Прогноз для людей с диагнозом «асцит полости живота» неблагоприятный даже при отсутствии раковой опухоли.

При прогнозе выживаемости учитывают ряд факторов:

  1. Когда был поставлен диагноз, и началось лечение – на ранних сроках обнаружения осложнения можно надеяться на успех. Важное условие – успешная терапия первичной патологии.
  2. Стадия патологии – транзиторная стадия хорошо поддаётся медикаментозному лечению. При выявлении асцита напряженной стадии у пациента нарастают симптомы недостаточности в работе сердца и лёгких, что существенно снижает вероятность благоприятного исхода.
  3. Прогноз первичного заболевания – этот фактор остается наиболее важным при лечении асцита. Даже при условии эффективности терапии пациент может умереть от выхода из строя основных органов. К примеру, если диагностирован асцит, сопровождающий цирроз печени, выживаемость больных в течение пяти лет с момента постановки диагноза составляет не больше 20%. При нарушениях в работе сердца – не больше 10%

Больше половины зарегистрированных онкобольных живут не дольше трёх лет с момента постановки диагноза. Вторая половина пациентов остается в живых, но качество их жизни существенно снижается, что приводит к ограничению социальной и бытовой деятельности.

Если водянка возникает как сопровождение онкологической патологии, прогноз выживаемости осложняется стадией рака, степенью патологии.

При обнаружении асцита на ранних стадиях терапия злокачественной опухоли бывает удачной.

При запущенности процесса точная статистика выживаемости больных раком в совокупности с асцитом отсутствует. В данной ситуации сложно определить причину ухудшения состояния больного. Она может быть вызвана как первичным заболеванием, так и вторичным процессом.

Осложнения

Помимо тяжёлого течения основной патологии асцит приводит к дополнительным осложнениям. Среди них:

  • Перитонит – возникает, если в живот попадает бактериальная инфекция. Процесс сразу приобретает острый воспалительный характер.
  • Непроходимость кишечника.
  • Образование грыж в области паха, пупка.
  • Недостаточность функционирования сердца и лёгких.
  • Кровотечения в кишечнике.

Процессы запускаются внезапно и провоцируют осложнения в лечении основных патологий.

Профилактические меры

Чтобы исключить скопление жидкого секрета, нужно уделить время профилактике первичных болезней, способных вызвать водянку. К перечню относятся раковые опухоли органов репродуктивной системы, а также цирроз печени, болезни ЖКТ, органов сердечно-сосудистой системы.

Нормальный обмен веществ в организме возможен, если органы работают в нормальном режиме. Полагается следить за здоровьем печени, поджелудочной железы, селезёнки, почек, которые отвечают за вывод токсических веществ.

Меры профилактики включают:

  • Прохождение ежегодной флюорографии.
  • Регулярное прохождение женщинами гинекологических осмотров.
  • Периодическую диспансеризацию.
  • Следование правилам здорового образа жизни.
  • Соблюдение сбалансированного рациона.

границ | Объемы асцита и микросреда рака яичников

Введение

Эпителиальный рак яичников является ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований среди женщин в развитых странах; по оценкам, заболеваемость во всем мире составляет 205 000 случаев в год, что приводит к ~ 125 000 смертей (1). Хотя прогноз в случаях, выявленных на ранней стадии, весьма благоприятен, подавляющее большинство случаев диагностируется на поздней стадии, с 5-летней выживаемостью менее 30% (2, 3).Варианты лечения рака яичников на поздней стадии крайне ограничены и очень инвазивны, особенно при развитии злокачественного асцита (2).

Злокачественный асцит - это осложнение, наблюдаемое при терминальной стадии рака яичников, которое значительно снижает качество жизни и снижает смертность. Избыточное накопление жидкости в брюшной полости возникает из-за сочетания нарушенного дренажа жидкости и повышенной сетевой фильтрации. Считается, что образование злокачественного асцита происходит из-за увеличения внутрибрюшинной проницаемости сосудов (4).Локальная секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) является ключевым фактором как роста опухоли, так и образования асцита (5). 38% злокачественных асцитов у женщин связаны с раком яичников. Во время болезни у более чем одной трети женщин с раком яичников развивается асцит (3). Вздутие живота, анорексия, одышка, бессонница, утомляемость, респираторный дистресс, низкая способность ходить, боль, дискомфорт в нижних конечностях и отек - одни из наиболее распространенных симптомов, связанных со злокачественным асцитом.Асцит в основном лечат косвенно, используя внутривенную химиотерапию на основе платины против основного заболевания. Когда развивается химиорезистентное заболевание, трудноизлечимый асцит становится серьезной проблемой, и большинство пациентов получают частый парацентез для временного облегчения симптомов (3). Хотя повторное дренирование асцита может улучшить состояние, асцит обычно рецидивирует через короткий период времени. Свободно плавающие раковые клетки, которые выделяются из первичной опухоли, часто присутствуют в асцитической жидкости, что приводит к внутрибрюшинным метастазам (4).У большинства женщин с диагнозом эпителиальный рак яичников на момент постановки диагноза обнаруживаются внутрибрюшные метастазы. Идентификация механизмов, участвующих в агрессивности рака яичников и связанных с ним патологий, включая образование метастазов и накопление асцитической жидкости, срочно необходима для определения новых целей для более эффективного контроля и лечения.

Неинвазивная магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектроскопическая томография (MRSI) могут быть использованы для характеристики микросреды опухоли и понимания ее роли в формировании асцита.Здесь мы применили in vivo MRI и 1 H MRSI и 1 H MRS экстрактов опухолей, чтобы лучше понять взаимосвязь между сосудистой сетью опухоли, метаболизмом и накоплением асцита в экспериментальной модели рака яичников. Клеточная линия ID8 представляет собой линию клеток эпителиальной папиллярной серозной аденокарциномы яичников, происходящих из эпителиальных клеток поверхности яичников мыши, трансформированных после многократных пассажей in vitro (6). Эти клетки были разработаны, чтобы понять ранние механизмы возникновения и прогрессирования рака яичников (6).Эти клетки ID8 были дополнительно трансформированы для сверхэкспрессии VEGF (7). При внутрибрюшинном введении клетки ID8-VEGF индуцировали множественные опухолевые узелки, локализованные на висцеральной и париетальной поверхностях брюшной полости. В основном они присутствуют в диафрагмальной брюшине, воротах печени и в тазу, напоминая карциному яичников человека (7). У этих животных также развился асцит, который на поздней стадии заболевания перерос в геморрагический (8). Для наших исследований мы использовали сингенную модель ID8-Defb29 Vegf.В этой модели был добавлен бета-дефенсин для взаимодействия с VEGF-A и увеличения васкуляризации опухоли. Бета-дефенсин и VEGF-A взаимодействуют, способствуя васкулогенезу опухоли. Бета-дефенсин хемоаттрактирует предшественников дендритных клеток, тогда как VEGF-A в первую очередь индуцирует их эндотелиально-подобную дифференцировку и миграцию в сосуды (9). В большинстве экспериментальных исследований рака яичников раковые клетки яичников вводятся в брюшную полость, вызывая асцит и перитонеальное распространение опухолей. Однако при этой процедуре большинство клеточных линий не образуют солидных опухолей.Вместо этого здесь мы выполнили микрохирургическую ортотопическую имплантацию ткани рака яичника в яичник мышей C57BL / 6J (10). Опухоли достигли ~ 300 мм 3 через 4–6 недель. После имплантации ортотопической опухоли у некоторых мышей развился асцит большого объема (> 50 мкл), в то время как у других асцит отсутствовал или был незначительным (<50 мкл). Мы применили неинвазивную МРТ и MRSI, чтобы лучше охарактеризовать различия в сосудистой сети и метаболизме опухолей между опухолями, которые вызвали асцит с низким и большим объемом.

Материалы и методы

Клеточные линии и имплантация опухолей

Клетки

ID8-Defb29 Vegf выращивали в среде RPMI 1640 с 10% фетальной бычьей сыворотки и культивировали в стандартных условиях инкубатора для культивирования клеток при 37 ° C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO 2 .Клетки ортотопически имплантировали мышам C57BL / 6J с использованием двухэтапного процесса, как описано ранее (10, 11). Сначала были созданы подкожные опухоли путем инокуляции клеточной суспензии 2 × 10 6 клеток ID8-Defb29 Vegf в 0,05 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса в бок самок мышей C57BL / 6J. Когда опухоль достигала ~ 100–200 мм 3 , ее иссекали, разрезали на небольшие кусочки сопоставимого размера в стерилизованных условиях и хирургическим путем имплантировали яичник анестезированных самок мышей C57BL / 6J.Мышей сканировали каждые 2 недели для оценки роста опухоли. Эксперименты проводились, когда ортотопические опухоли достигали объемов ~ 200–300 мм 3 (соответствует диаметру ~ 7,5–8,5 мм). Все хирургические процедуры и обращение с животными выполнялись в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по уходу и использованию животных Университета Джона Хопкинса, и соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованному NIH.

In vivo МРТ сосудов и MRSI

Визуализирующие исследования проводили на аппарате 9.Спектрометр 4T Bruker (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс) с использованием объемной катушки диаметром 25 мм, размещенной вокруг туловища мыши. Мышей анестезировали смесью кетамина и ацепромазина. Анатомический T 1 -взвешенных изображений были получены для локализации ортотопических опухолей. Чтобы охарактеризовать объем сосудов опухоли и проницаемость, мы использовали ранее опубликованный протокол (12, 13). Вкратце, количественные карты T 1 были получены до и после внутривенного введения альбумин-GdDTPA (доза 500 мг / кг).Альбумин-GdDTPA синтезировали, как описано ранее (14). Хвостовую вену мыши катетеризировали перед помещением животного в спектрометр. Карты скорости релаксации мультисрезов (1 / T 1 ) были получены методом восстановления насыщения в сочетании с быстрой визуализацией T 1 SNAPSHOT-FLASH. Сначала была получена карта M 0 с задержкой восстановления 10 с. Затем были получены изображения 4 срезов (толщиной 1 мм), полученные с пространственным разрешением в плоскости 250 мкм (матрица 128 × 128, поле обзора 32 мм, 8 средних значений) для трех задержек релаксации (100 мс, 500 мс и 1 с).Эти карты восстановления T 1 были получены до i.v . инъекция альбумина-GdDTPA и повторение в течение 23 минут, начиная с 3 минут после i.v . инъекция контрастного вещества. По окончании визуализационных исследований измеряли T 1 крови. Карты релаксации были восстановлены из наборов данных для трех различных времен релаксации и набора данных M 0 на попиксельной основе. Карты произведения сосудистого объема (VV) и площади поверхности проницаемости (PSP) были созданы из отношения значений (1 / T 1 ) на изображениях к таковым для крови.

Метаболический MRSI

Метаболические карты tCho были получены из среза толщиной 4 мм с использованием двумерной визуализации химического сдвига (2D-CSI) (15) [время эхо-сигнала (TE) = 135 мс, время повторения (TR) = 1500 мс, количество измерений (NA) = 4] с водяным подавлением VAPOR (16). Опорные изображения сигнала неподавленной воды (TE = 20 мс, NA = 2) были получены для создания количественных карт в произвольных единицах, как описано ранее (17). Обработка изображений производилась с использованием специальных инструментов, разработанных на интерактивном языке данных (IDL).

Опухоли, асциты и метастазы

Мышей умерщвляли и измеряли объем асцитической жидкости. Легкие, печень и лимфатические узлы вырезали и фиксировали в формалине для количественной оценки распространения метастазов. Опухоли разрезали пополам, причем одну половину зажимали замораживанием для MR экстрактов и анализа белка, а другую половину фиксировали в формалине.

МР-спектроскопия двухфазных экстрактов

Экстракты опухолей были получены методом двухфазной экстракции метанолом / хлороформом / водой (1/1/1) (18, 19).Вкратце, опухоли фиксировали замораживанием, измельчали ​​до порошка и взвешивали. Добавляли ледяной метанол и образцы экстракта опухоли гомогенизировали. Наконец добавляли хлороформ и ледяную воду. Образцы экстракта хранили при 4 ° C в течение ночи для разделения фаз. Затем образцы центрифугировали в течение 30 минут при 15000 g и 4 ° C для разделения фаз. Фазу вода / метанол, содержащую водорастворимые метаболиты, обрабатывали хелексом (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) в течение 10 минут на льду для удаления двухвалентных катионов.Гранулы Chelex удаляли фильтрованием. Метанол удаляли роторным испарением, а оставшуюся водную фазу лиофилизировали. Хлороформ из липидной фазы выпаривали с использованием газообразного азота. Обе фазы хранили при -20 ° C до использования. Водорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,6 мл дейтерированной воды (D 2 O), содержащей 2,4 × 10 -7 моль 3- (триметилсилил) пропионовой 2,2,3,3-d 4 кислоты (TSP ; Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в качестве внутреннего стандарта.Липидорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,4 мл хлороформа-D и 0,2 мл метанола-D4 с 0,05 об.% Тетраметилсилана (ТМС) (Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Тьюксбери, Массачусетс, США) в качестве внутреннего стандарта (19 ). Полностью релаксированные МР-спектры экстрактов 1 H были получены на спектрометре Bruker Avance 500, работающем при 11,7 Тл (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс), с использованием 5-мм обратного зонда HX и следующих параметров регистрации: 30 ° угол поворота, ширина развертки 6000 Гц, время повторения 9,5 с, точки данных во временной области 32K и 128 переходных процессов (18).Спектры анализировали с использованием программного обеспечения Bruker XWINMR3.5 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA). Определяли интегралы интересующих метаболитов и нормировали на вес опухоли. Для определения концентраций значения интеграции пиков метаболитов из спектров 1 H сравнивали с внутренними стандартами TSP и TMS (19). Статистическую значимость оценивали с помощью теста Стьюдента t . P -значения ≤ 0,05 считались статистически значимыми.

Иммуноблот клеток и экстрактов опухолей

Белки экстрагировали из замороженных опухолей с использованием буфера для лизиса радиоиммунопреципитации, обогащенного коктейлем ингибиторов протеаз, дитиотреитолом, фенилметилсульфонилфторидом, ортованадатом натрия и фторидом натрия (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури). Концентрацию белка оценивали с использованием набора для анализа белков Bradford Bio-Rad (Bio-Rad, Hercules, CA). Около 60 мкг общего белка было разделено на 7,5% гелях SDS-PAGE от Bio-Rad, перенесено на нитроцеллюлозные мембраны и исследовано антителами, направленными против мышиного FAS (A-5) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 400), cPLA2 (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200), ApoE (M-20) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200). GAPDH использовали в качестве контроля загрузки и определяли с помощью моноклональных антител (Sigma Aldrich, разведение 1: 50 000).Иммуноблоты получали с использованием набора хемилюминесцентных субстратов SuperSignal West Pico (Thermo Scientific, Rockford, IL).

Результаты

Мышей визуализировали при размере опухоли ~ 200–300 мм. 3 . Как показано на рисунках 1A, B, две группы были идентифицированы на основании отсутствия асцита или асцита с низким объемом (рисунок 1A) и с высоким объемом (рисунок 1B). Асцитическая жидкость, обнаруженная на анатомических изображениях МРТ, характеризовалась наличием расширенного живота и сигналом низкой интенсивности, присутствующим внутри брюшной полости.Наличие или отсутствие асцита подтверждено ex vivo . Метастазы чаще встречались у мышей с асцитом, особенно в органы брюшной полости, включая диафрагму (67 против ,0%), печень (100 против ,20%) и кишечник (17 против ,0%). ), как показано на рисунках 1C – H. Метастазы в легкие наблюдались у 67% мышей с высоким асцитом по сравнению с 60% у мышей без асцита.

Рисунок 1 . Типичные анатомические Т 1 взвешенных изображений мыши без асцита (A) и мыши с высоким асцитом (B) .Репрезентативные гистологические изображения печени мыши без асцита (C) , печени мыши с высоким асцитом (D) , легких мыши без асцита (E) , легких мыши с высоким асцитом (F) , кишечник мыши с высоким асцитом (G) , диафрагма мыши с высоким асцитом (H) .

Общий холин (tCho) был обнаружен с помощью 1 H MRSI во всех визуализированных ортотопических опухолях (Фигуры 2A, B). Сигнал tCho представляет собой сумму свободного холина, фосфохолина (PC) и глицерофосфохолина (GPC), который проявляется в виде одного пика в спектрах 1 H MR, полученных in vivo .Как показано на репрезентативных изображениях, сигнал в опухолях был неоднородным, что подтверждает важность получения MRSI 1 H, а не одиночного воксельного MRS, когда это возможно. Мы количественно оценили сигнал tCho и наблюдали значительно более высокую концентрацию tCho у мышей с большим объемом асцита (рис. 2C). Не было различий в объемах опухолей между двумя группами (рис. 2D), что позволяет предположить, что в этой модели нарастание асцита не зависело от размера опухоли. Корреляции между количеством образовавшегося асцита и продолжительностью прогрессирования опухоли не было.

Рисунок 2 . Типичные карты плотности tCho у мыши без асцита (A) и у мыши с высоким асцитом (B) . Концентрация tCho в опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого и у мышей с асцитом большого объема (C) ( n = 5 и n = 7, соответственно; * p <0,05). Объем опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого объема и у мышей с асцитом большого объема (D) ( n = 5).

Мы измерили объем сосудов (VV) и произведение площади поверхности проницаемости (PSP) в опухолях ID8-Defb29 Vegf с помощью МРТ макромолекулярного контрастного вещества альбумин-гадолиний-DTPA. Репрезентативные карты показаны на рисунке 3A для мыши без асцита (верхний ряд) и для мыши с повышенным количеством асцита (нижний ряд). Количественная оценка этих карт выявила значительно более низкий VV и более низкий уровень PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема по сравнению с асцитом малого объема (Фигуры 3B, C).

Рисунок 3. (A) Типичные анатомические изображения, карты сосудистого объема и карты произведения площади поверхности проницаемости у мыши без асцита (верхний ряд) и у мыши с асцитом большого объема (нижний ряд). Опухоли выделены белым цветом. Объем сосуда (B) и произведение площади поверхности проницаемости (C) Значения для наивысших 10, 25, 100% ненулевых значений и для общего количества вокселей показаны здесь ( n = 5; * p <0.05, ** p <0,01, *** p <0,005).

Для дальнейшего изучения метаболических различий между обоими типами опухолей мы извлекли опухоли и выполнили MRS с высоким разрешением 1 H. Анализ липидной фазы, полученной после двухфазной экстракции, выявил более высокие концентрации холестерина, фосфатидилхолина (PtdCho), фосфатидилэтаноламина (PtdE) и более низкое соотношение CH 2 / Ch4 в опухолях от мышей с асцитом большого объема (рис. 4). На рис. 4А показаны характерные спектры МР липидной фазы 1 H.Количественная оценка данных показана на рисунке 4B ( n = 6, p <0,05). Не наблюдалось значительных различий в экстрактах опухолей в водной фазе (данные не показаны).

Рисунок 4. (A) Типичный липид опухоли 1 H MR-спектры от мыши без асцита и мыши с асцитом большого объема показаны здесь. (B) Концентрация липидов в экстрактах опухолей от мышей с нулевым или низким объемом асцита и мышей с большим объемом асцита в условных единицах ( n = 6; * p <0.05).

Чтобы лучше понять различия, наблюдаемые в липидных структурах опухолей, мы исследовали уровни экспрессии некоторых белков, участвующих в метаболизме липидов и холестерина (рис. 5). Хотя не наблюдалось значительных различий в экспрессии цитозольной фосфолипазы A2 (cPLA2) и ApoE, мы наблюдали более низкую экспрессию синтазы жирных кислот (FAS) в опухолях из группы с большим объемом асцита.

Рисунок 5 . Репрезентативные иммуноблоты, показывающие уровни экспрессии cPLA2, ApoE и FAS у мышей с низким асцитом ( n = 5) и мышей с высоким асцитом ( n = 5).GAPDH использовали в качестве контроля загрузки.

Мы также выполнили qRT-PCR для анализа уровней экспрессии мРНК Chk и VEGF опухоли и не обнаружили существенных различий между группами без асцита или с низким объемом и с большим объемом асцита (данные не показаны). Различия в объеме асцита, а также в VV и PSP, измеренном in vivo между группами, по-видимому, не связаны напрямую с экспрессией VEGF в опухолях.

Обсуждение

Несмотря на схожий генетический фон, у мышей C57BL / 6J с имплантированными опухолями ID8-Defb29 Vegf не развился асцит аналогичного объема.В то время как у одних развился асцит большого объема, у других асцит был незначительным или отсутствовал. У мышей с асцитом большого объема появилось больше метастазов, особенно в диафрагму, кишечник и печень, что подтверждает роль асцитической жидкости в диссеминации и метастазировании клеток рака яичников. При раке яичников метастазы могут возникать разными путями. Злокачественные клетки могут проникать непосредственно в брюшную полость из первичной опухоли, распространяться внутри полости и переноситься перитонеальной жидкостью в брюшину, диафрагму и сальник.Клетки могут также распространять через лимфатической системы, что приводит к высокому уровню поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов. Гематогенное распространение менее распространено, но также может возникать при раке яичников. В ретроспективном клиническом исследовании 372 пациентки с раком яичников были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия асцита (20). Не было обнаружено различий в размере опухоли и стадии заболевания, как и в нашем исследовании. Однако наблюдалась корреляция между наличием асцита и внутрибрюшинным и забрюшинным распространением опухоли (20).Более того, наличие и объем асцита были существенно связаны с выживаемостью пациента (20).

Мы наблюдали значительно более низкие VV ​​и PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема. Трансэндотелиальная утечка белков и макромолекул из микрососудов в брюшную полость связана с образованием асцита, пассивно втягивая воду в брюшину из-за осмотического эффекта (21). VEGF и связанная с этим повышенная проницаемость сосудов вовлечены в формирование асцита (5, 21, 22).Терапия анти-VEGF на модели рака яичников у крыс привела к уменьшению образования асцита и снижению проницаемости сосудов по данным МРТ (21). Под влиянием увеличения VEGF микрососуды опухоли становятся сверхпроницаемыми. Взаимосвязь между объемами асцита и проницаемостью сосудов напрямую не оценивалась. Значительное снижение VV ​​и PSP, наблюдаемое в группе с большим объемом асцита, может быть связано с давлением, создаваемым большим объемом асцита в брюшной полости, вызывающим коллапс сосудов, который блокирует доставку альбумина-Gd-DTPA и ограничивает его экстравазацию.В нашем исследовании все опухоли сверхэкспрессировали VEGF. В результате мы не наблюдали никаких различий в уровнях экспрессии VEGF. Однако не у всех мышей сформировался одинаковый объем асцита, что связано с дополнительными факторами, регулирующими объемы асцита. Наши результаты предполагают, что асцит большого объема может привести к опухолям с плохой сосудистой доставкой, что может иметь серьезные последствия для проведения лечения и терапевтической эффективности у пациентов с раком яичников.

Несколько исследований также продемонстрировали роль лимфатической обструкции при асците, связанном с опухолью (23).Клетки, белки и макромолекулы предпочтительно располагаются внутри внутрисосудистого пространства. Однако они также могут просачиваться и накапливаться в брюшной полости и возвращаться в системный кровоток через перитонеальную лимфатическую систему. Возможно, лимфодренаж был более эффективным у мышей без асцита или с небольшим объемом асцита.

Также наблюдались различия в метаболизме опухолей между двумя группами с более высокими концентрациями холестерина, PtCho и PtE в опухолях мышей, характеризующихся асцитом большого объема.Липиды играют решающую роль в регуляции роста, деления и апоптоза клеток, выступая в качестве источника хранения химической энергии, структурных компонентов клеточной мембраны и молекул передачи сигнала. Липиды могут быть расщеплены на биореактивные липидные медиаторы, которые регулируют множество канцерогенных процессов, включая рост клеток, миграцию клеток и образование метастазов (24). Было показано, что асцит рака яичников человека и кровь содержат высокий уровень биологически активных липидных факторов (25). Биоактивные липидные факторы, такие как лизофосфатидная кислота (LPA), могут продуцироваться мезотелиальными клетками брюшины и клетками рака яичников.LPA увеличивает миграцию раковых клеток, инвазию клеток через монослои мезотелиальных клеток брюшины и адгезию клеток к волокнам коллагена 1, которые необходимы для образования метастазов. Клетки рака яичников характеризуются гиперактивным липогенезом с повышенной скоростью синтеза липидов de novo (26). ФАС - ключевой фермент в этих процессах (26, 27). Повышенный FAS ранее наблюдался при раке яичников (26, 27). Хотя мы действительно измерили FAS в обеих группах мышей, наши данные показали более низкую экспрессию FAS у мышей с большим объемом асцита.

Фосфолипаза A 2 (PLA 2 ) играет решающую роль в прогрессировании опухоли яичников и формировании асцита (28). Этот фермент расщепляет PtCho, основной липид мембраны, с образованием лизо-фосфатидилхолина (лизо-PtdCho). Активность cPLA 2 выше в тканях эпителиального рака яичников по сравнению с доброкачественными или нормальными тканями (28), и более высокие уровни лизо-PtdCho и арахидоновой кислоты измеряются при эпителиальном асците рака яичников по сравнению с доброкачественным циррозом печени (28, 29). .Здесь мы не наблюдали каких-либо различий в уровнях экспрессии cPLA2 между обеими группами, несмотря на более высокий уровень PtdCho в опухолях мышей с большим объемом асцита. Хотя не было разницы в уровнях cPLA2 в опухоли, полученной как при высоком, так и при низком объеме асцита, возможно, что другие подтипы PLA2, такие как кальций-независимый iPLA2 или sPLA2, могут по-разному экспрессироваться в этих типах опухолей (28).

Более высокие уровни холестерина были измерены в опухолях с асцитом большого объема.Высокий уровень холестерина был ранее обнаружен в агрессивных эпителиальных клетках яичников мышей (30). Повышенную концентрацию холестерина в опухолях яичников можно объяснить повышенным поглощением липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые содержат большую часть холестерина в плазме (31). Для пролиферации раковых клеток требуется повышенный энергетический метаболизм и биосинтез мембран, которые могут объяснить поглощение липопротеинов, наблюдаемое при злокачественном раке яичников, наряду с повышением регуляции рецептора ЛПНП (31).Было показано, что раковые клетки яичников, подвергшиеся воздействию микроокружения яичников, обладают повышенной экспрессией множества ферментов, участвующих в мевалонатном пути, первых метаболических этапах синтеза холестерина (32). Кроме того, симвастатин, ингибитор HMG-CoA редуктазы, ключевого фермента, участвующего в биосинтезе холестерина, может подавлять рост поражений яичников ID8 (32). Аполипопротеины - это многофункциональные белки, транспортирующие холестерин, триглицериды и фосфолипиды в циркулирующих жидкостях.Их метаболизм и биосинтез нарушаются при злокачественных опухолях яичников. АпоЕ, важный компонент липопротеинов плазмы, сверхэкспрессируется при раке яичников (33). Он отвечает за метаболизм и транспорт холестерина и играет решающую роль в пролиферации и выживании ApoE-экспрессирующих клеток рака яичников (34). Однако наблюдаемые нами различия в уровнях холестерина не были связаны с различиями в экспрессии ApoE.

Заключение

Таким образом, несмотря на схожий генетический фон и уровни экспрессии VEGF, опухоли ID8-Defb29 Vegf, имплантированные ортотопически, индуцировали очень разные объемы асцита, что подчеркивает важность факторов микроокружения опухоли в накоплении асцита.Наши данные предполагают, что большие объемы асцита могут перекрывать сосуды, что влияет на доставку терапевтических агентов. Эти исследования позволяют по-новому взглянуть на сосудистые и метаболические различия при отсутствии асцита или асците с низким объемом и асците с большим объемом, которые заслуживают дальнейшего расширения.

Авторские взносы

M-FP и ZB внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. M-FP, BK, YM, FW получили данные. M-FP провела анализ данных и написала первый вариант рукописи.BK, YM, FW, TW, C-FH и ZB критически отредактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи, прочитали и одобрили представленную версию.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана фондом Tina's Wish Foundation и NIH R35CA209960, R01CA193365 и P30CA06973.

Сокращения

Chk, холинкиназа; Чо, свободный холин; CSI, визуализация химического сдвига; FAS, синтаза жирных кислот; ГПХ, глицерофосфохолин; МРТ, магнитно-резонансная томография; МРС, магнитно-резонансная спектроскопия; MRSI, магнитно-резонансная спектроскопическая визуализация; ПК, фосфохолин; PtdCho, фосфатидилхолин; PtdE, фосфатидилэтаноламин; tCho, общий холин; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Список литературы

1. Стэнвелл П., Рассел П., Картер Дж., Патер С., Хайнтце С., Маунтфорд К.Оценка опухолей яичников методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии при трех Тесла. Инвест Радиол. (2008) 43: 745–51. DOI: 10.1097 / RLI.0b013e31817e9104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ахмед Н., Стенверс К.Л. Знакомство с асцитом при раке яичников: возможности для трансляционных исследований на основе целевой терапии. Передняя Онкол. (2013) 3: 256. DOI: 10.3389 / fonc.2013.00256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Smolle E, Taucher V, Haybaeck J. Злокачественный асцит при раке яичников и роль целенаправленной терапии. Anticancer Res. (2014) 34: 1553–61.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Масуми Могхаддам С., Амини А., Моррис Д.Л., Пургхолами М.Х. Значение фактора роста эндотелия сосудов в росте и перитонеальной диссеминации рака яичников. Метастаз рака Ред. (2012) 31: 143–62. DOI: 10.1007 / s10555-011-9337-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Роби К.Ф., Тейлор С.К., Свитвуд Дж. П., Ченг Й., Пейс Дж. Л., Тауфик О. и др. Разработка сингенной модели мышей для событий, связанных с раком яичников. Канцерогенез (2000) 21: 585–91. DOI: 10.1093 / carcin / 21.4.585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чжан Л., Ян Н., Гарсия Дж. Р., Мохамед А., Бененсия Ф., Рубин С. К. и др. Создание сингенной модели мышей для изучения эффектов фактора роста эндотелия сосудов при карциноме яичников. Am J Pathol. (2002) 161: 2295–309. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64505-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Джанат-Амсбери М.М., Йокман Д.В., Андерсон М.Л., Кибак Д.Г., Ким С.В. Сравнение ID8 MOSE и VEGF-модифицированных клеточных линий ID8 в иммунокомпетентной животной модели рака яичников человека. Anticancer Res. (2006) 26: 2785–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Конехо-Гарсия Дж. Р., Бененсия Ф., Курреж М. С., Канг Э., Мохамед-Хэдли А., Баканович Р. Дж. И др.Проникшие в опухоль предшественники дендритных клеток, рекрутируемые бета-дефенсином, вносят вклад в васкулогенез под влиянием Vegf-A. Nat Med. (2004) 10: 950–8. DOI: 10,1038 / нм1097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Пенет М.Ф., Кришнамачари Б., Уайлдс Ф., Мирончик Ю., Меззанзаника Д., Подо Ф. и др. Влияние пантетина на прогрессирование опухоли яичников и метаболизм холина. Передняя Онкол. (2016) 6: 244. DOI: 10.3389 / fonc.2016.00244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Бхарти С.К., Уайлдс Ф., Хунг С.Ф., Ву ТК, Бхуджвалла З.М., Пенет М.Ф. Метаболомическая характеристика асцитической жидкости экспериментального рака яичников. Метаболомика (2017) 13: 113. DOI: 10.1007 / s11306-017-1254-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Патхак А.П., Артемов Д., Уорд Б.Д., Джексон Д.Г., Ниман М., Бхуджвалла З.М. Характеристика внесосудистого переноса жидкости макромолекул в интерстиции опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии. Cancer Res. (2005) 65: 1425–32. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Патхак А.П., Артемов Д., Нееман М., Бхуджвала З.М. Метастазирование в лимфатические узлы в ксенотрансплантатах рака молочной железы связано с увеличенными областями внесосудистого дренажа, площадью лимфатических сосудов и инвазивным фенотипом. Cancer Res. (2006) 66: 5151–8. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Оган МД. Альбумин, меченный Gd-DTPA: усиливающий внутрисосудистый контраст агент для магнитно-резонансной томографии пула крови: подготовка и характеристика. Инвест Радиол. (1988) 23: 961. DOI: 10.1097 / 00004424-198812000-00022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Пенет М.Ф., Патак А.П., Раман В., Баллестерос П., Артемов Д., Бхуджвалла З.М. Неинвазивная многопараметрическая визуализация метастаз-допустимых микросред в ксенотрансплантате рака простаты человека. Cancer Res. (2009) 69: 8822–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Tkac I., Starcuk Z, Choi I.Y, Gruetter R. In vivo 1H ЯМР-спектроскопия головного мозга крысы при времени эхо-сигнала 1 мс. Magn Reson Med. (1999) 41: 649–56. DOI: 10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <649 :: AID-MRM2> 3.0.CO; 2-G

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Болан П.Дж., Мейсами С., Бейкер Э.Х., Лин Дж., Эмори Т., Нельсон М. и др. In vivo количественное определение соединений холина в груди с помощью 1H MR спектроскопии. Magn Reson Med. (2003) 50: 1134–43. DOI: 10.1002 / mrm.10654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Глунде К., Раман В., Мори Н., Бхуджвалла З.М. Опосредованное РНК-интерференцией подавление холинкиназы в клетках рака молочной железы вызывает дифференцировку и снижает пролиферацию. Cancer Res. (2005) 65: 11034–43. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Ayhan A, Gultekin M, Taskiran C, Dursun P, Firat P, Bozdag G, et al. Асцит и эпителиальный рак яичников: переоценка различных аспектов. Int J Gynecol Cancer (2007) 17: 68–75. DOI: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00777.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Госсманн А., Хельбих Т.Х., Мезиано С., Шамес Д.М., Вендланд М.Ф., Робертс Т.П. и др. Магнитно-резонансная томография в экспериментальной модели рака яичников человека, демонстрирующая изменение проницаемости микрососудов после ингибирования фактора роста эндотелия сосудов. Am J Obstet Gynecol. (2000) 183: 956–63. DOI: 10.1067 / моб.2000.107092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Сенгер Д. Р., Ван де Ватер Л., Браун Л. Ф., Надь Дж. А., Йео К. Т., Йео Т. К. и др. Фактор сосудистой проницаемости (VPF, VEGF) в биологии опухолей. Метастаз рака Ред. (1993) 12: 303–24. DOI: 10.1007 / BF00665960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Сангисетти С.Л., Шахтер Т.Дж. Злокачественный асцит: обзор факторов прогноза, патофизиологии и терапевтических мер. World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 87–95. DOI: 10.4240 / wjgs.v4.i4.87

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Xu Y, Shen Z, Wiper DW, Wu M, Morton RE, Elson P и др. Лизофосфатидная кислота как потенциальный биомаркер рака яичников и других гинекологических заболеваний. JAMA (1998) 280: 719–23. DOI: 10.1001 / jama.280.8.719

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Мукерджи А., Ву Дж., Барбур С., Фанг X.Лизофосфатидная кислота активирует липогенные пути и синтез липидов de novo в раковых клетках яичников. J Biol Chem. (2012) 287: 24990–5000. DOI: 10.1074 / jbc.M112.340083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Пизер Е.С., Вуд ФД, Гейне Х.С., Романцев Ф.Е., Пастернак Г.Р., Кухайда ФП. Ингибирование синтеза жирных кислот задерживает прогрессирование заболевания в модели рака яичников с ксенотрансплантатом. Cancer Res. (1996) 56: 1189–93.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Cai Q, Zhao Z, Antalis C., Yan L, Del Priore G, Hamed AH, et al. Повышенная и секретируемая активности фосфолипазы А как новые потенциальные терапевтические мишени при эпителиальном раке яичников человека. FASEB J. (2012) 26: 3306–20. DOI: 10.1096 / fj.12-207597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Сяо Ю.Дж., Шварц Б., Вашингтон М., Кеннеди А., Вебстер К., Белинсон Дж. И др. Электрораспылительный ионизационный масс-спектрометрический анализ лизофосфолипидов в асцитических жидкостях человека: сравнение содержания лизофосфолипидов в злокачественных и злокачественных опухолях.незлокачественные асцитические жидкости. Anal Biochem. (2001) 290: 302–13. DOI: 10.1006 / abio.2001.5000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Андерсон А.С., Робертс П.С., Фрисард М.И., Макмиллан Р.П., Браун Т.Дж., Лоулесс М.Х. и др. Метаболические изменения во время прогрессирования рака яичников как мишени для лечения сфингозином. Exp Cell Res. (2013) 319: 1431–42. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2013.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Адес А., Карвалью Дж. П., Грациани С. Р., Амансио Р. Ф., Соуэн Дж. С., Пинотти Дж. А. и др. Поглощение эмульсии, богатой холестерином, опухолевыми тканями яичников. Gynecol Oncol. (2001) 82: 84–7. DOI: 10.1006 / gyno.2001.6203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Гринуэй Дж. Б., Виртанен С., Ош К., Ревей Т., Харди Д., Шеперд Т. и др. Рост опухоли яичников характеризуется сигнатурой гена мевалонатного пути в ортотопической сингенной модели эпителиального рака яичников. Oncotarget (2016) 7: 47343–65. DOI: 10.18632 / oncotarget.10121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Hough CD, Sherman-Baust CA, Pizer ES, Montz FJ, Im DD, Rosenshein NB, et al. Крупномасштабный серийный анализ экспрессии генов показывает, что гены дифференциально экспрессируются при раке яичников. Cancer Res. (2000) 60: 6281–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

34. Chen YC, Pohl G, Wang TL, Morin PJ, Risberg B, Kristensen GB, et al.Аполипопротеин E необходим для пролиферации и выживания клеток при раке яичников. Cancer Res. (2005) 65: 331–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

.

Асцит при распространенном раке яичников

На оптимальные терапевтические вмешательства влияют многие факторы. Целью является паллиативная помощь значительному числу пациентов; только в избранной подгруппе он улучшает выживаемость [29].

4.1. Немедикаментозное лечение асцита

Хирургическое лечение злокачественного асцита включает множество различных вариантов, каждый из которых имеет определенную степень эффективности, но не лишен рисков [30]. Очень мало исследований посвящено пользе и вреду различных хирургических вмешательств для оттока жидкости внутри брюшины.Многочисленные вопросы, например, как долго должен оставаться дренаж на месте, следует ли заменять объем дренированной жидкости внутривенно, следует ли зажимать дренаж для регулирования дренажа жидкости и нужно ли регулярно регистрировать какие-либо особые жизненно важные наблюдения, остаются частично. без ответа [31]. Наиболее распространенным хирургическим вариантом дренирования асцита является абдоминальный парацентез, за ​​которым в последние годы установили постоянные туннельные катетеры (PleurX®) и перитонеально-венозные шунты.

4.1.1. Парацентез

Парацентез (дренаж жидкости иглой) - это эффективная и широко используемая процедура для лечения резистентного к лечению рецидивирующего злокачественного асцита [32]. Он может обеспечить хорошее краткосрочное облегчение симптомов до 90% госпитальных случаев, хотя его также можно предложить в качестве процедуры в дневном стационаре [33].

Процедура заключается в установке тонкой трубки в брюшную полость для отвода асцитической жидкости. Процедуру можно выполнить сразу, но, особенно при парацентезе большого объема, катетер может оставаться на месте в течение нескольких часов, а иногда и дней [31].Объем сливаемой жидкости может варьироваться в зависимости от общего состояния пациента от нескольких литров до максимум 20 л [30]. Осложнения процедуры могут включать перитонит, сепсис, висцеральные травмы, кровотечение и подтекание жидкости. Более того, особенно при дренировании большого объема или повторных процедурах, парацентез может быть связан со значительно более высокой частотой гипотензии и почечной недостаточности [32, 34].

Обычно внутривенное восполнение жидкости не требуется при парацентезе с удалением менее 5 л, но это зависит от клинического состояния пациента [32].Однако в некоторых сообщениях предлагается использовать 5% раствор декстрозы во время процедуры, чтобы избежать эпизодов тяжелой гипотензии [30, 34]. Нет никаких доказательств того, что инфузия альбумина полезна во время парацентеза при злокачественном асците, хотя многие исследования, посвященные асциту, связанному с циррозом, продемонстрировали большую пользу инфузии альбумина (6–8 г на литр удаленного асцита) для поддержания внутрисосудистого объема [30].

4.1.2. Перитонеально-венозное шунтирование

Обычные перитонеально-венозные шунты отводят асцит из брюшной полости в верхнюю полую вену и имеют односторонний клапан, предотвращающий отток крови [32, 34].Они редко используются из-за высокого уровня осложнений, таких как окклюзия, инфекция, коагулопатия и широкое распространение злокачественных клеток [35]. Единственное преимущество по сравнению с другими методами связано с сохранением электролитов и белков, сохранением жидкостного баланса организма [30, 32]. Обычно используются два шунта: старый LeVeen и самый последний шунт Denver, которые требуют разного давления для открытия клапанов [32, 36].

Противопоказания к установке шунта следующие: застойная болезнь сердца или почечная недостаточность из-за значительной гемодилюции и перегрузки объема крови, вызванной шунтом, портальная гипертензия и тяжелые нарушения плеврального выпота и свертывания крови [35].

Новый тип техники, автоматизированная помпа для асцита с низким потоком, дренирует асцит из брюшной полости в мочевой пузырь. Это новое устройство кажется эффективным (хотя и испытано только на пациентах с заболеваниями печени) для облегчения симптомов, хотя данные о безопасности (особенно связанные с смещением катетера и инфекциями) являются лишь предварительными [37].

4.1.3. Катетерный дренаж

В случаях рецидивирующего или рефрактерного злокачественного асцита, когда требуется частый парацентез, пациентам может быть полезен постоянный катетер [32].Это устройство обеспечивает легкий и самостоятельный дренаж, устраняя необходимость в госпитализации и частом парацентезе. Наиболее распространенными постоянными катетерами являются туннельные катетеры PleurX®, Tenckhoff, Port-a-Cath и петлевые катетеры типа cope [30, 38]. Большинство авторов предпочитают туннельные катетеры из-за большей стабильности (более высокая проходимость в долгосрочной перспективе и вероятность успеха) и более низкой скорости инфицирования [30, 39]. Недавние испытания показали, что у нетуннелированных катетеров риск развития перитонита составляет 21–34% по сравнению с 4 катетерами.4% с туннельным методом Tenckhoff и 2,5% с туннельным PleurX® [30].

Катетер может быть установлен под контролем УЗИ или КТ в случаях особых анатомических состояний или широко распространенного карциноматоза [30]. При установке катетера рекомендуется антибиотикопрофилактика [39]. Пациентам следует рекомендовать сливать жидкость достаточно часто, чтобы избежать развития напряженного асцита, обычно один или два раза в неделю. Внутривенное восполнение жидкости и / или добавление альбумина показано в зависимости от клинических условий и объема асцита [30, 39].

Профили безопасности и рентабельности туннельных катетеров для лечения рецидивирующего злокачественного асцита были продемонстрированы в нескольких обсервационных исследованиях [38, 40].

4.2. Фармакологическое лечение асцита

Если злокачественное заболевание пациента чувствительно к химиотерапии, может быть достигнуто уменьшение образования асцита и облегчение симптомов. Однако большинство пациентов с асцитом уже прошли лечение несколькими линиями лечения, и их заболевание стало невосприимчивым к химиотерапии, и карциноматоз, возможно, не поддается хирургическому вмешательству.Для таких пациентов в ЕС не одобрена фармакологическая терапия, кроме катумаксомаба. Эффективность других лекарств для лечения асцита изучалась в нескольких исследованиях, при этом большинство методов лечения изучались в небольших сериях.

4.2.1. Катумаксомаб

Катумаксомаб (Removab®; Fresenius Biotech) был одобрен в 2009 году Европейским медицинским агентством (EMA) для внутрибрюшинного лечения злокачественного асцита у взрослых с EpCAM-положительными карциномами, где стандартная терапия недоступна или более неосуществима [41 ].Катумоксомаб представляет собой трифункциональное гибридное моноклональное антитело крысы и мыши, которое специфически направлено против молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и антигена CD3 (рис. 4). Антиген EpCAM (CD326) сверхэкспрессируется при эпителиальном раке яичников серозного (68%), эндометриоидного (82%), светлоклеточного (92%) и муцинозного (49%) гистологических подтипов. EpCAM коррелирует с более низкой общей выживаемостью [42]. Более 80% больных раком яичников имеют сверхэкспрессию EpCAM в опухолевых клетках, присутствующих при асците [43]. Сообщалось, что EpCAM инициирует пролиферацию клеток, активируя онкоген c-myc, и снижает противоопухолевый иммунитет, блокируя презентацию антигена в дендритных клетках [44, 45].Мезотелиальные клетки не экспрессируют EpCAM на своей поверхности, поэтому катумаксомаб, наносимый в брюшную полость, специфически нацелен на эпителиальные опухолевые клетки, но не на нормальную ткань. CD3, как второй антиген, экспрессируется в зрелых Т-клетках как компонент рецептора Т-клеток. Третий функциональный сайт связывания в Fc-области катумаксомаба обеспечивает взаимодействие с дополнительными иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками и NK-клетками) через рецепторы Fcγ. Из-за связывающих свойств катумаксомаба опухолевые клетки и иммунные эффекторные клетки находятся в непосредственной близости, и могут возникать сложные «перекрестные помехи» между Т-клеткой и дополнительной клеткой, которые включают цитокины и костимуляторную передачу сигналов, необходимых для каскада активации Т-клеток, что приводит к убийство опухолевых клеток [41].

Рисунок 4.

Схематическая структура катумаксомаба.

Клиническая эффективность катумаксомаба при лечении злокачественного асцита была продемонстрирована в двух клинических исследованиях: исследовании фазы I / II (STP-REM-01) и исследовании фазы II / III (IP-REM-AC-01). ) [41]. В первом исследовании лечение привело к значительному снижению скорости асцитного потока с медианы 105 мл / ч на исходном уровне до 23 мл / ч через 1 день после четвертой инфузии. Двадцать два из 23 пациентов не нуждались в парацентезе между последней инфузией и окончанием исследования.Мониторинг количества опухолевых клеток выявил среднее снижение до 99,9% EpCAM-положительных злокачественных клеток при асците. В базовом исследовании 129 пациентов с раком яичников с рецидивирующим симптоматическим злокачественным асцитом были рандомизированы для лечения катумаксомабом (в виде четырех 6-часовых инфузий ip в дни 0, 3, 7 и 10 в дозах 10, 20, 50 и 150). мкг соответственно) плюс только парацентез или парацентез (контрольная группа). Среднее время до следующего парацентеза было значительно дольше для катумаксомаба с парацентезом, чем для одного парацентеза: 77 против 13 дней (P <0.0001) [41].

Профиль безопасности катумаксомаба был установлен на основе пяти завершенных исследований (STP-REM-01, IP-REM-AC-01, IP-REM-PC-01-DE, AGO-Ovar-2.10 и IP-REM-PK- 01-EU) [41]. Всего 258 пациентов прошли курс лечения i.p. Катумаксомаб был назначен пациентам, а 207 (80%) пациентов завершили курс лечения, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Катумаксомаб может вызывать симптомы, связанные с местным и системным высвобождением цитокинов: гипертермию, тошноту и рвоту. У 48% пациентов сообщалось о боли в животе, что отчасти считается следствием действия i.п. способ введения. Все упомянутые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) полностью обратимы. Сто двадцать семь (49%) пациентов имели по крайней мере одну НЛР 3/4 степени в соответствии с критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE). Боль в животе, гипертермия и рвота были наиболее частыми симптомами нежелательной реакции 3 степени. Нежелательные реакции 4 степени были единичными (1%), в основном связанными с прогрессированием основного злокачественного заболевания, такого как кишечная непроходимость. У 1% пациентов в течение 24 часов после инфузии катумаксомаба наблюдались симптомы синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), такие как тахикардия, лихорадка и одышка.Эти реакции проходят при симптоматическом лечении. Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, гипотензия, декомпенсация кровообращения и острая почечная недостаточность должны устраняться перед каждой инфузией. Поскольку пациенты с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не обследовались, лечение этих пациентов следует рассматривать только после тщательной оценки соотношения польза / риск. Катумаксомаб потенциально иммуногенен при введении людям. В клинических исследованиях почти у всех пациентов (94%) развились человеческие антитела против мышиных (HAMA) или человеческие антитела против крыс (HARA) через 1 месяц после последней инфузии; однако пациенты, у которых развились HAMA через 8 дней после четвертой инфузии, показали лучший клинический результат, измеренный по выживаемости без пункции, по сравнению с HAMA-отрицательными пациентами, что позволяет предположить, что развитие HAMA может быть биомаркером ответа на катумаксомаб.Реакций гиперчувствительности не наблюдалось [41].

4.2.2. Другие иммунологические подходы

Свидетельства, позволяющие предположить, что иммунологический подход к лечению злокачественного асцита при ОК может быть эффективным, наблюдались в небольших исследованиях внутрибрюшинного введения триамцинолона (кортикостероида длительного действия), интерферонов и TNFα [10, 46].

Интерферон альфа-2b (IFNα-2b), вводимый i.p. , вставленный с катетером 9-French, оценивалась в исследовании Sartory et al.У 12 из 41 пациента был ОК. Полный ответ (отсутствие рецидива жидкости) в течение 30 дней после лечения (шесть курсов с интервалом в 4 дня по шесть или девять миллионов единиц в зависимости от массы тела) наблюдался у 65% пациентов с ОК. Жидкость снова накапливалась через 11,4 дня до и через 70,5 дней после лечения. Побочные эффекты включали симптомы гриппа, рвоту и инфицирование стафилококком (у двух пациентов). Если после первых трех курсов нет ответа, лечение следует прекратить [47].

TNFα, установленный в брюшной полости пациентов с прогрессирующим ОК на 24–48 часов (процедура была повторена на 8 день в дозе 0,08–0,014 мг / м. 2 ), оценивалась в исследовании Kaufmann et al. Продукция асцита подавлялась или снижалась до минимума в течение как минимум 4 недель у 87% пациентов. Лечение не было эффективным у пациентов со злокачественным асцитом из-за муцинозного ОК. Пациенты часто страдают гриппоподобными симптомами, которые можно уменьшить, приняв индометацин или парацетамол перед инфузией [47].

4.2.3. Бевацизумаб

Бевацизумаб (Авастин®, Genentech, Inc., член группы Roche) был одобрен как внутривенно. в 2014 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и EMA в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, устойчивым к химиотерапии, содержащей платину. Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).Бевацизумаб связывается с VEGF и тем самым предотвращает связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF регрессирует васкуляризацию опухолей и ингибирует образование новой сосудистой сети опухоли и, таким образом, тормозит рост опухоли. Интересно, что задержка роста опухоли, индуцированная антителом против VEGF, в основном объясняется блокировкой развития асцита и проницаемости сосудов и, в меньшей степени, ингибированием ангиогенеза, индуцированного VEGF [7].

Одобрение бевацизумаба в США и ЕС было основано на результатах исследования III фазы AURELIA, в котором участвовала 361 женщина с рецидивирующими, резистентными к платине ОК, которые получали химиотерапию или бевацизумаб в сочетании с химиотерапией. В подгруппе пациентов с исходным асцитом отсутствие парацентеза после приема первой дозы бевацизумаба свидетельствует о том, что добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшило контроль асцита [48]. Бевацизумаб был связан с серьезными (но редкими) побочными эффектами, и использование бевацизумаба остается значительно более дорогим, чем цитотоксическая терапия.Таким образом, выявление прогностических клинических и биологических факторов, которые можно использовать для отбора пациентов с большей вероятностью клинического улучшения, остается высоким приоритетом. Используя данные фазы III исследования GOG218 (группа гинекологической онкологии), был исследован асцит как прогностический фактор и как предиктор эффективности бевацизумаба при поздних стадиях ОК. В многофакторном анализе выживаемости асцит был прогностическим признаком низкой общей выживаемости (ОВ), но не выживаемости без прогрессирования (ВБП). При прогностическом анализе у пациентов без асцита, получавших бевацизумаб, не наблюдалось значительного улучшения ни ВБП, ни ОВ, тогда как у пациентов с асцитом, получавших бевацизумаб, значительно улучшалась ВБП (p <0.001) и OS (p = 0,014). Эти данные подтверждают правдоподобное биологическое обоснование того, что пациенты со злокачественным асцитом имеют рак с фенотипом, характерным для фазы инициации ангиогенеза, и, следовательно, с большей вероятностью будут отвечать на терапию против VEGF. Если бы эти результаты могли быть подтверждены с помощью аналогичного анализа данных одного или нескольких независимых рандомизированных исследований III фазы, клиническое определение злокачественного асцита могло бы стать простым и экономичным способом отбора пациентов с наибольшей вероятностью пользы от бевацизумаба.Однако возможно, что объем асцита может быть более надежным предиктором степени пользы от терапии, направленной на VEGF [49].

Также изучалось внутрибрюшинное введение бевацизумаба, хотя только очень немногие пациенты с ОК со злокачественным асцитом получали этот способ введения. У всех пациентов асцит разрешился после однократного введения i.p. доза (5 мг / кг) без повторного накопления или повторного парацентеза в течение среднего периода наблюдения> 2 месяцев. Более того, побочных эффектов 2–5 степени не наблюдалось [50].Чтобы оценить большой потенциал, предложенный доклиническими данными и отчетами о клинических случаях для i.p. бевацизумаб, клинические испытания должны быть проведены в отношении безопасности лечения, особенно для паллиативного лечения асцита. Бевацизумаб может иметь потенциальное преимущество, так как его можно использовать у пациентов с пониженной работоспособностью [47].

4.2.4. Афлиберцепт (VEGF-TRAP)

Афлиберцепт (Залтрап®, группа Санофи-Авентис) был одобрен для лечения метастатического колоректального рака у взрослых, который является резистентным или прогрессировал после схемы, содержащей оксалипатин.Афлиберцепт, также известный как ловушка VEGF (он связывается с VEGF, улавливая его и подавляя его) в научной литературе, представляет собой гибридный белок, содержащий часть человеческого рецептора VEGF Fit-1 (VEGFR-1) + KDR (VEGFR-2). внеклеточные домены, слитые с Fc-частью человеческого IgG. Афлиберцепт связывается с VEGF-A, VEGF-B и фактором роста плаценты (PIGF). Действуя как ловушка лиганда, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с их родственными рецепторами и тем самым блокирует передачу сигналов, опосредованную рецепторами. VEGF-A действует через VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток.PIGF и VEGF-B связываются только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация рецепторов VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PIGF также связан с патологической неоваскуляризацией и привлечением воспалительных клеток в опухоли [51]. В дополнение к утвержденным показаниям афлиберцепт продемонстрировал способность уменьшать образование асцита у пациентов с запущенными эпителиальными ОК [10, 52, 53]. В доклинических моделях ксенотрансплантатов афлиберцепт подавлял рост опухоли, ангиогенез, снижал плотность кровеносных сосудов и подавлял метастазы [10].Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении в / в. в дозировке 4 мг / кг каждые 2 недели был протестирован в двухфазных клинических испытаниях у пациентов с химиорезистентными поздними стадиями ОК и рецидивирующим симптоматическим асцитом [52, 53]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании прошли лечение 29 пациентов. Среднее время до парацентеза было значительно ( p = 0,0019) больше в группе афлиберцепта (55,1 дня), чем в группе плацебо (23,3 дня). Двум пациентам, получавшим афлиберцепт, парацентез не требовался в течение 6 месяцев.Наиболее частыми побочными эффектами 3 или 4 степени были одышка, усталость или астения и обезвоживание. Частота смертельной перфорации желудочно-кишечного тракта была выше при приеме афлиберцепта (перфорация трех кишечников), чем при приеме плацебо. Несмотря на эффективность афлиберцепта в уменьшении количества злокачественных новообразований, авторы признают, что ограничением этого лечения является риск значительных осложнений, связанных с перфорацией кишечника у пациентов с очень далеко зашедшими ОК. Таким образом, преимущества афлиберцепта перед бевацизумабом неясны [53].

4.2.5. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (MMPI)

MMP, в основном MMP9, играют роль в высвобождении биологически активного VEGF и, следовательно, играют роль в образовании асцита. Батистамат, мощный обратимый ингибитор широкого спектра ММП, был разработан и, как было показано, устраняет асцит при введении i.p. для асцита мышей, вторичного по отношению к ксенотрансплантату карциномы яичника; лечение сопровождалось увеличением выживаемости в 6,5 раза [54]. Шестнадцать пациентов с ОК (из 23) были включены в исследование фазы I i.п. Прием батистамата после дренирования асцита. Прогнозируемая выживаемость пациентов составляла 1 месяц или более. Из 23 пациентов в исследовании 16 не потребовали повторного дренирования в течение 28 дней после первоначального лечения. Пять из 23 пациентов не накопили повторно асцит и не умерли в течение 112 дней после приема препарата. Семь пациентов умерли без повторного накопления асцита. Неблагоприятные эффекты, которые, по крайней мере, возможно, были связаны с лечением, наблюдались у 16 ​​пациентов, наиболее частыми из которых были утомляемость, лихорадка, рвота и боли в животе [46].Ингибиторы ММП могут потребовать дальнейшего изучения.

4.2.6. Внутрибрюшинная химиотерапия

Внутрибрюшинная химиотерапия - эффективный способ смягчения злокачественного асцита. Уничтожая поверхностный рак, он вызывает прогрессирующий фиброзный процесс, который предотвращает образование жидкости. Если склеротический процесс не завершен, он может вызвать локализацию жидкости, которая будет мешать равномерному распределению лекарственного средства, может вызвать обструкции и сделать последующий парацентез трудным и рискованным [29].Интраперитонеальная терапия цисплатином была оценена как терапия первой линии для пациентов с оптимальным удаленным ОК и стадией III по FIGO. Несмотря на 16-месячную выживаемость, частота катетерных осложнений составила 34%, и только 42% женщин в исследовании завершили шесть курсов химиотерапии [46].

Процедура, называемая внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией (HIPEC), представляет собой попытку повысить цитотоксичность выбранных цитотоксических препаратов с помощью гипертермической среды (40,5–43 ° C), тем самым улучшая проникновение в ткани и снижая лекарственную устойчивость.Основная цель - повышение ВБП и ОС, а не контроль самого асцита [47]. Наконец, агрессивная циторедуктивная хирургия в сочетании с лапароскопической установкой HIPEC предназначена для отдельных пациентов со злокачественным асцитом. У тщательно отобранных пациентов результаты обнадеживают, и эта процедура не только контролирует асцит, но и позволяет продлить ОВ [29].

Недавно сообщалось, что лапароскопическая установка HIPEC является вариантом лечения резистентного злокачественного асцита, не подходящего для хирургического вмешательства.Самая большая опубликованная серия, которая также включала пациентов с ОК, была опубликована Valle et al. [55], которые достигли полной ремиссии асцита у 94% из 52 пациентов через 1 месяц наблюдения. Осложнений процедуры не было, что свидетельствует о возможности и безопасности этой методики [55].

4.2.7. Диуретики

У некоторых пациентов с метастазами в печень и злокачественным асцитом повышена концентрация ренина в плазме, и эти пациенты показали хороший ответ на спиронолактон, конкурентный антагонист альдостерона, который снижает реабсорбцию воды и натрия в собирательном канале почек.Packros et al. [56] обнаружили, что у 13 из 15 пациентов, получавших увеличивающиеся дозы спиронолактона, был хороший ответ, а у восьми не было асцита до смерти. У всех этих пациентов был повышен уровень ренина [56].

.

Факторы риска, когда обращаться к врачу, лечение и многое другое

Когда в брюшной полости накапливается более 25 миллилитров (мл) жидкости, это называется асцитом. Асцит обычно возникает, когда печень перестает работать должным образом. Когда печень нарушает работу, жидкость заполняет пространство между слизистой оболочкой живота и органами.

Согласно клиническим рекомендациям 2010 г., опубликованным в Journal of Hepatology, двухлетняя выживаемость составляет 50 процентов. Если вы испытываете симптомы асцита, как можно скорее обратитесь к врачу.

Асцит чаще всего вызывается рубцеванием печени, иначе известным как цирроз. Рубцы повышают давление в кровеносных сосудах печени. Повышенное давление может вызвать попадание жидкости в брюшную полость, что приведет к асциту.

Повреждение печени является самым большим фактором риска асцита. Некоторые причины повреждения печени включают:

Другие состояния, которые могут увеличить риск асцита, включают:

Симптомы асцита могут появляться медленно или внезапно, в зависимости от причины скопления жидкости.

Симптомы не всегда сигнализируют об экстренной ситуации, но вам следует поговорить со своим врачом, если вы испытываете следующее:

  • вздутие или опухание живота
  • внезапное увеличение веса
  • затруднение дыхания в положении лежа
  • снижение аппетита
  • боль в животе
  • вздутие живота
  • тошнота и рвота
  • изжога

Имейте в виду, что симптомы асцита могут быть вызваны другими состояниями.

Диагностика асцита состоит из нескольких этапов.Ваш врач сначала проверит, нет ли у вас отека в брюшной полости.

Тогда они, вероятно, воспользуются визуализацией или другим методом тестирования для поиска жидкости. Вы можете получить следующие тесты:

Лечение асцита будет зависеть от того, что вызывает состояние.

Диуретики

Диуретики обычно используются для лечения асцита и эффективны для большинства людей с этим заболеванием. Эти препараты увеличивают количество соли и воды, покидающей ваше тело, что снижает давление в венах вокруг печени.

Пока вы принимаете диуретики, врач может захотеть контролировать химический состав вашей крови. Возможно, вам нужно будет сократить употребление алкоголя и соли. Узнайте больше о диетах с низким содержанием натрия.

Парацентез

В этой процедуре используется тонкая длинная игла для удаления излишков жидкости. Он вводится через кожу в брюшную полость. Существует риск заражения, поэтому людям, перенесшим парацентез, могут назначить антибиотики.

Это лечение чаще всего используется при тяжелом или рецидивирующем асците.На таких поздних стадиях мочегонные средства не действуют.

Хирургия

В крайних случаях в тело имплантируется постоянная трубка, называемая шунтом. Он перенаправляет кровоток вокруг печени.

Ваш врач может порекомендовать пересадку печени, если асцит не поддается лечению. Обычно это используется при терминальной стадии заболевания печени.

Осложнения, связанные с асцитом, включают:

Асцит невозможно предотвратить. Однако вы можете снизить риск асцита, защитив свою печень.Попробуйте выработать эти здоровые привычки:

  • Пейте алкоголь умеренно. Это может помочь предотвратить цирроз печени.
  • Сделайте прививку от гепатита B.
  • Занимайтесь сексом с презервативом. Гепатит может передаваться половым путем.
  • Не используйте общие иглы. Гепатит может передаваться через общие иглы.
  • Узнайте о потенциальных побочных эффектах своих лекарств. Если повреждение печени является риском, поговорите со своим врачом о том, следует ли проверять функцию печени.
.

Магнитные наночастицы удаляют раковые клетки яичников из брюшной полости

Основным осложняющим фактором при лечении рака яичников является то, что злокачественные клетки часто попадают в брюшную полость пациента. Затем эти клетки могут распространяться на другие ткани, засевая новые опухоли, которые затрудняют эффективную терапию. Чтобы решить эту проблему, исследователи из Технологического института Джорджии создали магнитные наночастицы, которые могут избирательно связываться с клетками опухоли яичников и удалять их из жидкости брюшной полости.Джон Ф. Макдональд возглавлял исследовательскую группу, которая сообщила о своей работе в журнале Nanomedicine .

Исследования других исследователей выявили белок, известный как EphA2, как высокоселективный маркер свободно плавающих клеток рака яичников. Доктор Макдональд и его сотрудники покрыли магнитные наночастицы оксида железа и кобальта молекулярным имитатором природного лиганда этого белка, молекулы, известной как эфрин-A1, чтобы служить ловушкой для клеток рака яичников, плавающих в асцитной жидкости. в полости кишечника.Идея этого подхода заключается в том, что наночастицы могут быть добавлены в асцитную жидкость, а затем захвачены магнитом, удаляющим любые раковые клетки яичников, которые были связаны с имитатором эприн-A1.

Они сначала протестировали свои наночастицы, используя асцитную жидкость мышей с опухолями яичников человека, и обнаружили, что они могут улавливать свободно плавающие опухолевые клетки с помощью магнитной сепарации. Затем они повторили этот эксперимент, используя асцитную жидкость, полученную от четырех женщин с раком яичников, и снова показали, что они могут удалить все EphA2-положительные клетки из образцов кишечной жидкости.Исследователи предполагают, что эти наночастицы можно использовать в системе, которая удаляет асцитную жидкость из полости кишечника, используя относительно неинвазивный метод, похожий на диализ, в сочетании со стандартной терапией рака яичников.

Эта работа подробно описана в статье под названием «Селективное удаление клеток рака яичников из асцитной жидкости человека с использованием магнитных наночастиц». Реферат этой статьи доступен на сайте журнала.


Магнитные наночастицы обещают бороться с раком человека
Предоставлено Национальный институт рака

Ссылка : Магнитные наночастицы удаляют раковые клетки яичников из брюшной полости (18 июля 2010 г.) получено 23 августа 2020 с https: // физ.org / news / 2010-07-магнитные-наночастицы-рак-яичники-клетки.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, нет часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

.

Смотрите также