Асцит при раке яичников после химиотерапии


Лечение асцита (водянки) в онкологии, лечение асцита при раке.

Тест на асцит — движение жидкости при изменении положения больного. Предпочтительное место для проведения парацентеза — левый квадрант низа живота. Область по средней линии не считается безопасным из-за эпигастральной артерии в этом регионе.

Злокачественный асцит является заболеванием появляющимся на конечной стадии при различных видах рака и связан с плохим прогнозом.

Быстро развивающийся асцит, то есть скопление жидкости в животе (отсюда второе название недуга – водянка), может быть признаком онкологического заболевания брюшины, печени или яичников. При этом пораженные раком лимфатические узлы перестают удалять лимфу из забрюшинного пространства, вызывая не только заполнение живота жидкостью, но и значительное повышение в нем давления.

У больных с небольшим асцитом, особенно при дряблой брюшной стенке, живот в положении лежа на спине распластан за счет выпячивания в боковых отделах (лягушачий живот), а в положении стоя наблюдается увеличение в объеме и отвисание нижней половины живота вследствие перемещения жидкости в брюшной полости. При выраженном большом асците живот, независимо от положения тела, имеет куполообразную форму, кожа его становится гладкой, блестящей, истонченной и сухой, пупок сглаживается или даже выпячивается.

Выраженный асцит значительно ухудшает самочувствие, приводит к неприятным ощущениям в животе, одышке, чувству раннего насыщения, формированию пупочной грыжи. Большой асцит сильно подпирает диафрагму, затрудняя дыхание, давит на мочевой пузырь, и делает сложным пищеварение, сдавливая желудок и делая затрудненным продвижение каловых масс. Положение осложняется тем, что живот – это место соединения лимфатической системы нижних конечностей с лимфосистемой органов брюшной полости и при нарушении лимфооттока из живота может возникнуть отек нижних конечностей. А при затяжном асците асцит может спровоцировать дополнительное появление плеврита.

Опухолевый асцит характеризуется наличием раковых клеток, лейкоцитов, ферментов и белка в злокачественном выпоте (жидкости в животе) брюшины, по сравнению с асцитом вызванным циррозом. Асцит является часто следствием развития метастазов в печень, наиболее часто диагностированным при постановке диагноза асцит, в порядке убывания количества случаев — рака яичников, рака молочной железы, рака желудка, рака кишечника, рака c неизвестной первичной локализацией, рака пищевода, рака поджелудочной и др. —  и вызванным ими канцероматоза брюшины (распространении раковых клеток и целых конгломератов по брюшине). Согласно статистики, обратившиеся с асцитом больные в 54% уже имели онкологическое заболевание. Среди них самым распространенным был рак яичников, затем метастазы в печень, и в целом рак желудочно-кишечного тракта. Медиана выживаемости (предполагаемая продолжительность жизни) после постановки диагноза асцита составила 5,7 месяца, при лечении методами и средствами официальной медицины.

Асцит может возникать при повышении давления в воротной вене ( от слов «ворота печени»), что впадает в печень, неся в себе венозную, насыщенную токсинами и раковыми клетками кровь со всей брюшной полости от непарных органов (желудка, поджелудочной железы, селезенки, кишечника). Если больная печень не справляется с потоком крови возникает асцит.

Асцит может быть следствием цирроза печени, почечной и сердечной недостаточности, туберкулеза, панкреатита и перитонита. Накопление жидкости происходит при нарушении лимфатического дренажа брюшной полости, повышении капиллярной проницаемости для белков, количества продукции лимфы печенью, изменения водно-электролитного баланса, и изменения давления плазмы.

При уменьшении, или полном прекращении оттока жидкости (плазмы) из брюшины, и дополнительном притоке ее в брюшную полость из проницаемых капилляров (приток жидкости при асците может увеличится в 15 раз), размер асцита увеличивается до максимальных размеров, сдавливая мочевой пузырь и кишечник, диафрагму и желудок. Повышение брюшного давления сопровождается болью, одышкой, тошнотой, потерей аппетита, уменьшением подвижности. Постепенно асцит может дополнится плевритом (жидкость в плевральной области), и выпотным перикардитом (жидкость в сердечной сумке).

Онкомаркеры РЭА, СА 19-9, СА 15-3, СА-125 и альфа-фетопротеин могут быть полезны для первичной диагностики рака и асцита, хотя они могут быть недостаточно показательны.

Лечение ракового асцита официальной медициной.

1. Мочегонные препараты (диуретики) при асците (лазикс, диакарб) применяются в абсолютном большинстве случаев, причем длительно, даже если они не помогают! При канцероматозе брюшины или у больных с хилозными выпотами (млечного цвета с содержанием жира) применение мочегонных средств не дает ни каких видимых результатов. У больных с метастазами в печень иногда отмечался положительный результат на короткое время, поэтому диуретики чаще и назначают при метастазах в печени.

ВАЖНО: Мочегонные препараты не эффективны после трех дней приема. Нужно делать хотя бы короткий перерыв в 2-3 дня. Если вы решились принимать мочегонные препараты длительно, прочитайте инструкцию препарата о побочном его проявлении!).

Помните, что мочегонные препараты со временем не только не помогают против асцита, а даже усиливают его.

При асците лимфатическая система человека, обладающая высокой способностью к восстановлению и перестройке, пытается вывести избыток лимфы через здоровые лимфоузлы других внутренних органов. Возникает обратный, патологический ход лимфы, ретроградный, несущий с собой воспаление, при этом раковые клетки из пораженных лимфоузлов распространяются в здоровые органы, поражая их метастазами. Например, при возникновении асцита они могут быстро проникнуть в печень, поджелудочную, желудок или другие органы.

Лечение асцита при раке, это не простое принятие какого-то отвара корней или травы, это целый комплекс методов воздействия на асцит. При онкологическом асците врачи дают очень малый срок жизни, особенно когда неоднократно сделают больному лапароцентез, и больной буквально на глазах тает….потом его отправляют в «удовлетворительном» состоянии на симптоматическое лечение домой.

Учитывая, что асцит, это дополнительное проявление рака яичников, рака желудка, рака толстой кишки, рака и метастазов печени, которые дали дополнительное заболевание.

1.Лапароцентез при асците.  Это наиболее частое, так называемое  «лечение» асцита в официальной медицине, которое больше признается как облегчающее состояние. Удаление жидкости посредством прокола брюшной стенки позволяет за один раз откачать до 14 литров жидкости. При потере большого количества жидкости возникает резкая слабость, сильно снижается артериальное давление, хотя состояние, при этом значительно улучшается, обычно на 2-3 день, но не на долго. Через 3-7 дней жидкость повторно набирается и впоследствии будет набираться все быстрее и быстрее.  Кроме того, при полном удалении асцитной жидкости (что практикуется у нас повсеместно – откачивают пока идет жидкость!) появляются спайки, часто препятствующие последующим процедурам лапароцентеза. При повторных процедурах может произойти повреждение сосудов и внутренних органов, с развитием инфекционных осложнений. Чтобы избежать этого иногда ставят брюшинные катетеры, которые имеют свойство забиваться и вызывать осложнения вплоть до сепсиса и перитонита. ВАЖНО: После каждого удаления жидкости следует замещать ее большими количествами плазмы или растворами альбумина (что очень дорого и занимает очень много времени), иначе возникают многочисленные отеки и почечная недостаточность, мгновенное наполнение асцита.                                   

 —  Скажу просто: если вы хотите чтобы больной меньше жил — откачайте ему несколько раз асцит…Дело в том, что вы ни когда не сможете покрыть дефицит белка (альбумина), который вы откачиваете с асцитом, поскольку чужеродный белок вводимый капельницей усваивается очень плохо, вызывает  большую нагрузку на печень, которая как правило уже плохо работает. Пищеварение же самого онкобольного оставляет желать лучшего, — происходит очень слабое усвоение даже минимального количества белка, которого порой недостаточно даже для покрытия ежедневных расходов на восстановление мышц, слизистых, а не то что восполнять потери связанные с откачкой асцитной жидкости. Практически 7-8 процедур лапароцентеза (откачки асцита) достаточно, чтобы больной уже не выжил…Что касается врачей, — им важно быстро провести какие-нибудь «лечебные» действия, чтобы по быстрее выписать больного, с с записью, — выписывается в удовлетворительном состоянии. А что будет с больным через 7-10 дней врача уже не интересует.

2. Системная химиотерапия наиболее эффективна при асците, вызванном раком толстого кишечника, мало результативна химия рака яичников, и молочной железы и не результативна при раке желудка.    Частота рецидивов после первой линии химиотерапии (таксаны и платина) при раке яичников, составляет в среднем 75-80%. Вторая линия химиотерапии (гемзар, доксорубицин топотекан и др.) как правило, носит паллиативный (облегчающий) характер и имеет низкую эффективность. Считается, что химиотерапия и, возможно, выживаемость пациентов со злокачественным асцитом могут быть улучшены с использованием  мощной комбинированной химиотерапии.

3. Другие методы лечения, такие как внутрибрюшинная химиотерапия асцита (приводит к фиброзу и массивным спайкам), шунтирование брюшины при асците (низкая эффективность), биологическая терапия асцита (сложность проведения, низкая эффективность, побочные проявления), гипертермическая химиотерапия (множество противопоказаний, низкая эффективность на запущенных стадиях рака), — не получили широкого распространения.

4. Применение верошпирона (спиронолактона), антигормонального препарата, снижающего выработку гормона альдостерона, — гормона надпочечников, усиливающего отечность тканей и накопление в них натрия. Лечение проводится под контролем содержания калия в крови, т.к. избыток калия (гиперкалиемия) грозит остановкой сердца или серьезными проблемами с почками. Это самый реальный вариант сдерживания асцита официальной медициной, но далеко не эффективный, помогает очень небольшому количеству больных (10-15%). Большинство больных попросту не замечают разницы — принимают ли они верошпирон или нет, но принимают, т.к. его назначили врачи. Диуретики и верошпирон чаще используются в самом начале лечения, потом отменяются из-за малой эффективности.

Лечение асцита методами народной медицины.

При лечении асцита не обойтись наружными примочками (хотя и это часто необходимо), нужно лечить и контролировать работу лимфатической системы, иммунной системы (которая должна отводить излишек жидкости), поддерживать печень (обычно это давление в воротной вене, метастазы в печени или в воротах печени), водно-солевой режим (много пить нельзя, все идет в живот, жесткая диета), плюс пища перегружает печень, а значит усиливает асцит, сдавливает кишечник, мочевой и подпирает легкие, делая продуктивное дыхание невозможным…Голодать тоже нельзя, т.к. количество общего белка и в частности альбумина быстро снижается при голодании и восстановить его потом не удается, ни диетой, ни капельницей…Если какой-то из этих факторов не учесть, то лечение не эффективное. А еще остается основной вопрос —  раковые клетки, которые плавают в животе, и которые постепенно приживаются…Уникальных трав, которые помогают при асците нет.

Подробно останавливаясь на процессах, происходящих в организме онкобольного, попытаюсь объяснить, насколько важно своевременное лечение асцита в течение первых двух недель после его возникновения и насколько сложным может быть лечение запущенного асцита. Необходимо без промедления начать лечение раковой опухоли и ее возможных метастазов комплексом трав и растительными ядами, например, малыми дозами настойки веха ядовитого, или настойкой болиголова. Если дозировка ядов окажется для вашей печени высокой, вы только усилите асцит. Как упоминалось выше воротная вена несет в печень большое количество венозной крови, с токсинами, раковыми клетками, углекислотой, продуктами распада, — перегружая печень. Большие дозы, например, настойки болиголова (печеночный яд) окажут дополнительное токсическое действие на перегруженную печень. Нужно помнить, что при переваривании белка, так необходимого для лечения асцита, образуется множество токсичных продуктов, особенно аммиак, который должен нейтрализоваться в печени до мочевины.

При больной печени, когда нельзя давать сильные яды, неплохо помогает экстракт ферулы ассафетиды (не путать с ферулой джунгарской — омником), который обладает противоасцитным действием, снижает гипоксию в брюшной полости и усиливает действие противовоспалительных средств и трав. Известно, что даже за относительно короткое время существование асцита (около месяца),

Но без «помощников» растительные яды вызовут только внутренний отек, а позже и наружный, усиливая асцит. Дополнительно к этому добавляют травы, не только регулирующие водно-солевой обмен, но и обладающие выраженным противоасцитным, мочегонным, противовоспалительным, противораковым, послабляющим, разжижающим кровь, восстанавливающим печень, действием. Ведь от печени порой на все 100% зависит лечение асцита, а растительные яды только разрушают ее.

Противоасцитным действием обладают следующие сборы:

Сильным апротивоасцитным действием обладает наружное применение противоасцитного бальзама в состав которого входят следующие травы: экстракты спиртовые корней — атрактилодес ланцетный, бархат, маакия амурская, софора желтеющая, диморфант, платикодон, ясенец, смилакс, пион молочноцветковый, ломонос маньчжурский,  синюха голубая, патриния, шлемник, ферула ассафетида, диоскарея японская, норичник узловатый, астрагал перепончатый, частуха подорожниковая, бадан, лунносемянник даурский,  надземная часть трав — бересклет, туя западная, омела белая, болиголов, жимолость высокая, наперстянка пурпурная, одуванчик, курильский чай, подмаренник цепкий, лапчатка гусиная, аризема трехлистная, желтушник левкойный, леспедица двухцветная, а также прополис, мускус, и др. — всего 37 компонентов. Наружное применение трав является основным и самым эффективным (по сравнению с внутренним приемом) средством позволяющим не только достаточно быстро запустить в работу лимфосистему для снижения количества асцитной жидкости, но и снизить воспаление, фиброз, и сам рост асцитной опухоли.  Соотношение количества асцитной жидкости и и количество раковых клеток асцитной опухоли (в том числе и в самой асцитной жидкости) очень мало связаны между собой.   Бальзам накладывается на весь живот с захватом нижних двух ребер и обязательно надлобковой области на срок от 2-3 часов до 7 часов. Для того чтобы не сгорела кожа живота необходимо предварительно ее смазать жиром медвежьим или гусинным, или в крайнем случае растительным маслом, лучше оливковым или льняным.

Смешиваем в равных количествах траву княжика сибирского, подмаренника желтого, копытня европейского, дрока красильного и почки березы. 2 ст. ложки этой смеси залить 0,5 л кипятка, настоять на водяной бане 30 минут, процедить, принимать в теплом виде по 2-3 глотка каждые 1,5-2 часа.

Еще один сбор: берем в равных частях корни аира, дудника, стальника и сабельника. 2 ст. ложки этого сбора залить 0,5 л холодной воды, кипятить на малом огне 15 минут, процедить. Принимать по 1/3 стакана 3-5 раз в день до еды.

Лечение народными методами заключается в:

Лечении рака (первичного заболевания) и метастазов в брюшине и печени с помощью подбора комплекса трав, в том числе и растительных ядов.  Применяется при асците настойка болиголова в небольших дозировках (сильный токсичный эффект на печень), плюс комплекс трав-проводников с противоасцитным действием. При многочисленных мелких метастазах настойка веха ядовитого.

Корректировка травами формулы крови, снижение кахексии и восстановление уровня альбумина, снижение проницаемости сосудов, снижение давления в брюшной полости.

Наружное применение настоек и отваров на асцитный живот и опухоль. Асцит дает не опухоль, а смежные с ней и даже удаленные от нее ткани.

 Лечебная дыхательная гимнастика лежа, для активизации резервных лимфатических путей.


Наружное применение трав при  онкологическом асците.

Снаружи на область живота и увеличенные лимфатические узлы при асците можно накладывать повязки с настоем хрена огородного на воде (1:1). Этот же настой советую пить по 1 ч. ложке 3 раза в день до еды. Курс – 10 дней. На область больного органа, например, яичника, желудка, или пахового лимфоузла можно прикладывать на ночь свежее свиное сало, слегка сбрызнутое камфарным маслом. На ночь на область живота посоветую делать солевые повязки (90 г соли на 1 л кипяченой воды). Но это лишь временные меры, не оказывающие сильного влияния на лечение асцита.

Наружное применение трав на область живота является основным методом лечения асцита, в комплексе с небольшим количеством трав внутрь, насколько позволяет количество асцита.

Дыхательные упражнения для лечения асцита.

Для улучшения циркуляции лимфы в брюшной полости, одновременно с приемом противораковых трав нужно делать различные дыхательные упражнения, производя, диафрагмой массаж внутренних органов, снижая застой крови и лимфы в брюшной полости.

Нужно знать, что большое количество брюшинной жидкости обратно всасывается через лимфатические сосуды диафрагмы в лимфатическую систему средостения, а затем в венозную кровь человека, оказывая существенную помощь в снижении асцита. Поэтому активная работа легких во время дыхательных упражнений, подвижность диафрагмы создают отрицательное внутри грудное давление, способствующее засасыванию асцитной жидкости  из брюшной полости при выдохе и проталкиванию этой жидкости далее по лимфатической системе при вдохе. Применение наружных повязок с экстрактами некоторых трав усилит пропускную способность диафрагмальной брюшины для асцита.

ПРИ ПОДНЯТИИ РУК ВВЕРХ И РАСШИРЕНИИ ДИАФРАГМЫ, НУЖНО ДЕЛАТЬ ВЫДОХ, А НЕ ВДОХ!

В некоторых запущенных случаях происходит минерализация диафрагмы при канцероматозе, при этом лимфа практически перестает проходить через лимфатические пути диафрагмы. При этом требуется восстановить минеральный баланс в организме, принимать внутрь и наружно травы снижающие кальцинацию брюшины.

ПРИ АСЦИТЕ ЛУЧШЕ ЛЕЖАТЬ, ЧЕМ СИДЕТЬ ИЛИ ХОДИТЬ! Это связано не только с более комфортным состоянием больного, меньшим давлением на мочевой пузырь, кишечник и диафрагму, но и с количеством выработки гормона альдостерона (гормон надпочечников вызывающий отечность тканей, накопление в них натрия), который вырабатывается в положении лежа в 2 раза меньше, чем в положении сидя или стоя. Чтобы уменьшить застой крови и дистрофию мышц, неизбежно возникающих у лежачих больных, необходимо делать регулярно лежа дыхательные упражнения и периодически простые доступные физические упражнения.

При асците не рекомендуется.

Положительные результаты в лечении асцита – этого коварного недуга – должны только утвердить вас в правильности выбранного лечения. Его ни в коем случае нельзя прекращать. В заключение хотелось бы предостеречь о необдуманном применении средств, усиливающих асцит. Например, если у вас сильный кашель и вы решили попить солодку, знайте: это может привести к отечности.

Большие дозы свежего свекольного сока вызывают спазм сосудов с последующим резким увеличением отека, а длительное применение бессмертника может вызвать застойные явления в печени, усиливающие асцит. Советую с осторожностью относиться к  употреблению плодов расторопши, как средства, резко усиливающего выработку тромбоцитов, которые стимулируют рост рака, особенно при длительно протекающем асците, хотя плоды расторопши это довольно неплохое средство для поддержания печени. Применять только в комплексах травы, содержащие витамин К. Это горец перечный, горец почечуйный, крапива, кукурузные рыльца, пастушья сумка. Помните, повышенные и даже тромбоциты в верхних «пределах нормы», сильно стимулируют рост рака! Будьте здоровы и внимательны к своему здоровью.

Голодать при асците нельзя, т.к. это только временно снизит асцит вследствие разгрузки печени, но восстановить потом нормальное пищеварение и уровень альбумина в сыворотке крови не получится.

Питание при асците.

Немаловажную роль в этом играет питание. Рекомендую отказаться от всего соленого, употребляя лишь промытую морскую капусту, которая регулирует работу кишечника, улучшает формулу крови, уменьшает асцит. А уж если у вас к тому же отекают ноги, непременно включите морскую капусту в свой рацион. Питание такого больного должно быть питательным, достаточно калорийным, без выраженного метеоризма.

Употребление в пищу плодов инжира также приводит к уменьшению отечности, послаблению кишечника, восполнению микроэлементного состава организма. Не забывайте о плодах папайи, проростках злаков пшеницы, ржи, соке свежей капусты. Для снижения метеоризме при приеме капустного сока используйте семена фенхеля, укропную воду, ферулу асафетиду (не путать с омником — ферулой джунгарской). Эти продукты улучшают усвоение белка, что очень важно. Ведь при асците часто наблюдается снижение уровня белка – альбумина, что дополнительно усиливает заболевание.

Асцит – неблагоприятный недуг, поэтому нужно приложить все усилия для быстрого его уменьшения и полного исчезновения. Не верьте тем, кто говорит, что вылечить раковый асцит просто, это неправда. Это очень сложно и еще сложней если асцит запущен или его многократно откачивали. Нет уникального средства или «уникальной травки» чтобы быстро вылечить асцит! В лечении асцита все средства нужны, — правильное питание, прием трав внутрь в минимальных дозировках (много пить просто невозможно), наружное применение трав на всю область асцита.

Статья будет опубликована полностью через несколько дней.

Асцит при распространенном раке яичников

На оптимальные терапевтические вмешательства влияют многие факторы. Целью является паллиативная помощь значительному числу пациентов; только в избранной подгруппе он улучшает выживаемость [29].

4.1. Немедикаментозное лечение асцита

Хирургическое лечение злокачественного асцита включает множество различных вариантов, каждый из которых имеет определенную степень эффективности, но не лишен рисков [30]. Очень мало исследований посвящено пользе и вреду различных хирургических вмешательств для оттока жидкости внутри брюшины.Многочисленные вопросы, например, как долго должен оставаться дренаж на месте, следует ли заменять объем дренированной жидкости внутривенно, следует ли зажимать дренаж для регулирования дренажа жидкости и нужно ли регулярно регистрировать какие-либо особые жизненно важные наблюдения, остаются частично без ответа [31]. Наиболее распространенным хирургическим вариантом дренирования асцита является абдоминальный парацентез, за ​​которым в последние годы установили постоянные туннельные катетеры (PleurX®) и перитонеально-венозные шунты.

4.1.1. Парацентез

Парацентез (дренирование жидкости иглой) - эффективная и широко используемая процедура для лечения резистентного к лечению рецидивирующего злокачественного асцита [32]. Он может обеспечить хорошее краткосрочное облегчение симптомов до 90% госпитальных случаев, хотя его также можно предложить в качестве процедуры в дневном стационаре [33].

Процедура заключается в установке тонкой трубки в брюшную полость для отвода асцитической жидкости. Процедуру можно выполнить сразу, но, особенно при парацентезе большого объема, катетер может оставаться на месте в течение нескольких часов, а иногда и дней [31].Объем сливаемой жидкости может варьироваться в зависимости от общего состояния пациента от нескольких литров до максимум 20 л [30]. Осложнения процедуры могут включать перитонит, сепсис, висцеральные травмы, кровотечение и подтекание жидкости. Более того, особенно при дренировании большого объема или повторных процедурах, парацентез может быть связан со значительно более высокой частотой гипотензии и почечной недостаточности [32, 34].

Как правило, внутривенное восполнение жидкости не требуется при парацентезе с удалением менее 5 л, но это зависит от клинического состояния пациента [32].Однако в некоторых сообщениях предлагается использовать 5% раствор декстрозы во время процедуры, чтобы избежать эпизодов тяжелой гипотензии [30, 34]. Нет никаких доказательств того, что инфузия альбумина полезна во время парацентеза при злокачественном асците, хотя многие исследования, посвященные асциту, связанному с циррозом, продемонстрировали большую пользу инфузии альбумина (6–8 г на литр удаленного асцита) для поддержания внутрисосудистого объема [30].

4.1.2. Перитонеально-венозное шунтирование

Обычные перитонеально-венозные шунты отводят асцит из брюшной полости в верхнюю полую вену и имеют односторонний клапан, предотвращающий отток крови [32, 34].Они редко используются из-за высокого уровня осложнений, таких как окклюзия, инфекция, коагулопатия и широкое распространение злокачественных клеток [35]. Единственное преимущество по сравнению с другими методами связано с сохранением электролитов и белков, сохранением жидкостного баланса организма [30, 32]. Обычно используются два шунта: старый LeVeen и самый последний шунт Denver, которые требуют разного давления для открытия клапанов [32, 36].

Противопоказания к установке шунта следующие: застойная болезнь сердца или почечная недостаточность из-за значительной гемодилюции и перегрузки объема крови, вызванной шунтом, портальная гипертензия и тяжелые нарушения плеврального выпота и свертывания крови [35].

Новый тип техники, автоматизированная помпа для асцита с низким потоком, дренирует асцит из брюшной полости в мочевой пузырь. Это новое устройство кажется эффективным (хотя и испытано только на пациентах с заболеваниями печени) для облегчения симптомов, хотя данные о безопасности (особенно связанные с смещением катетера и инфекциями) являются лишь предварительными [37].

4.1.3. Катетерный дренаж

В случаях рецидивирующего или рефрактерного злокачественного асцита, когда требуется частый парацентез, пациенты могут получить пользу от постоянного катетера [32].Это устройство обеспечивает легкий и самостоятельный дренаж, устраняя необходимость в госпитализации и частом парацентезе. Наиболее распространенными постоянными катетерами являются туннельные катетеры PleurX®, Tenckhoff, Port-a-Cath и петлевые катетеры типа cope [30, 38]. Большинство авторов предпочитают туннельные катетеры из-за большей стабильности (более высокая проходимость в долгосрочной перспективе и вероятность успеха) и более низкой скорости инфицирования [30, 39]. Недавние испытания показали, что у нетуннелированных катетеров риск развития перитонита составляет 21–34% по сравнению с 4 катетерами.4% с туннельным методом Tenckhoff и 2,5% с туннельным PleurX® [30].

Катетер может быть установлен под контролем ультразвука или компьютерной томографии в случае особых анатомических состояний или широко распространенного карциноматоза [30]. При установке катетера рекомендуется антибиотикопрофилактика [39]. Пациентам следует рекомендовать сливать жидкость достаточно часто, чтобы избежать развития напряженного асцита, обычно один или два раза в неделю. Внутривенное восполнение жидкости и / или добавление альбумина показано в зависимости от клинических условий и объема асцита [30, 39].

Профили безопасности и рентабельности туннельных катетеров для лечения рецидивирующего злокачественного асцита были продемонстрированы в нескольких обсервационных исследованиях [38, 40].

4.2. Фармакологическое лечение асцита

Если злокачественное заболевание пациента чувствительно к химиотерапии, можно добиться уменьшения образования асцита и облегчения симптомов. Однако большинство пациентов с асцитом уже прошли лечение несколькими линиями лечения, и их заболевание стало невосприимчивым к химиотерапии, и карциноматоз, возможно, не поддается хирургическому вмешательству.Для таких пациентов в ЕС не одобрена фармакологическая терапия, кроме катумаксомаба. Эффективность других лекарств для лечения асцита изучалась в нескольких исследованиях, при этом большинство методов лечения изучались в небольших сериях.

4.2.1. Катумаксомаб

Катумаксомаб (Removab®; Fresenius Biotech) был одобрен в 2009 году Европейским медицинским агентством (EMA) для внутрибрюшинного лечения злокачественного асцита у взрослых с EpCAM-положительными карциномами, где стандартная терапия недоступна или более неосуществима [41 ].Катумоксомаб представляет собой трифункциональное гибридное моноклональное антитело крысы и мыши, которое специфически направлено против молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и антигена CD3 (рис. 4). Антиген EpCAM (CD326) сверхэкспрессируется при эпителиальном раке яичников серозного (68%), эндометриоидного (82%), светлоклеточного (92%) и муцинозного (49%) гистологических подтипов. EpCAM коррелирует с более низкой общей выживаемостью [42]. Более 80% больных раком яичников имеют сверхэкспрессию EpCAM в опухолевых клетках, присутствующих при асците [43]. Сообщалось, что EpCAM инициирует пролиферацию клеток, активируя онкоген c-myc, и ослабляет противоопухолевый иммунитет, блокируя презентацию антигена в дендритных клетках [44, 45].Мезотелиальные клетки не экспрессируют EpCAM на своей поверхности, поэтому катумаксомаб, наносимый в брюшную полость, специфически нацелен на эпителиальные опухолевые клетки, но не на нормальную ткань. CD3, как второй антиген, экспрессируется в зрелых Т-клетках как компонент рецептора Т-клеток. Третий функциональный сайт связывания в Fc-области катумаксомаба обеспечивает взаимодействие с дополнительными иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками и NK-клетками) через рецепторы Fcγ. Из-за связывающих свойств катумаксомаба опухолевые клетки и иммунные эффекторные клетки находятся в непосредственной близости, и могут возникать сложные «перекрестные помехи» между Т-клеткой и дополнительной клеткой, которые включают цитокины и костимуляторную передачу сигналов, необходимых для каскада активации Т-клеток, что приводит к убийство опухолевых клеток [41].

Рисунок 4.

Схематическая структура катумаксомаба.

Клиническая эффективность катумаксомаба при лечении злокачественного асцита была продемонстрирована в двух клинических исследованиях: исследовании фазы I / II (STP-REM-01) и исследовании фазы II / III (IP-REM-AC-01). ) [41]. В первом исследовании лечение привело к значительному снижению скорости асцитного потока с медианы 105 мл / ч на исходном уровне до 23 мл / ч через 1 день после четвертой инфузии. Двадцать два из 23 пациентов не нуждались в парацентезе между последней инфузией и окончанием исследования.Мониторинг количества опухолевых клеток выявил среднее снижение до 99,9% EpCAM-положительных злокачественных клеток при асците. В базовом исследовании 129 пациентов с раком яичников с рецидивирующим симптоматическим злокачественным асцитом были рандомизированы для лечения катумаксомабом (в виде четырех 6-часовых инфузий ip в дни 0, 3, 7 и 10 в дозах 10, 20, 50 и 150). мкг соответственно) плюс только парацентез или парацентез (контрольная группа). Среднее время до следующего парацентеза было значительно больше для катумаксомаба с парацентезом, чем для одного парацентеза: 77 против 13 дней (P <0.0001) [41].

Профиль безопасности катумаксомаба был установлен на основе пяти завершенных исследований (STP-REM-01, IP-REM-AC-01, IP-REM-PC-01-DE, AGO-Ovar-2.10 и IP-REM-PK- 01-EU) [41]. Всего 258 пациентов прошли курс лечения i.p. Катумаксомаб был назначен пациентам, а 207 (80%) пациентов завершили курс лечения, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Катумаксомаб может вызывать симптомы, связанные с местным и системным высвобождением цитокинов: гипертермию, тошноту и рвоту. У 48% пациентов сообщалось о боли в животе, что отчасти считается следствием действия i.п. способ введения. Все упомянутые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) полностью обратимы. Сто двадцать семь (49%) пациентов имели по крайней мере одну НЛР 3/4 степени в соответствии с критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE). Боль в животе, гипертермия и рвота были наиболее частыми симптомами нежелательной реакции 3 степени. Нежелательные реакции 4 степени были единичными (1%), в основном связанными с прогрессированием основного злокачественного заболевания, такого как кишечная непроходимость. У 1% пациентов в течение 24 ч после инфузии катумаксомаба наблюдались симптомы синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), такие как тахикардия, лихорадка и одышка.Эти реакции проходят при симптоматическом лечении. Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, гипотензия, декомпенсация кровообращения и острая почечная недостаточность должны устраняться перед каждой инфузией. Поскольку пациенты с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не обследовались, лечение этих пациентов следует рассматривать только после тщательной оценки соотношения польза / риск. Катумаксомаб потенциально иммуногенен при введении людям. В клинических исследованиях почти у всех пациентов (94%) развились человеческие антитела против мышиных (HAMA) или человеческие антитела против крыс (HARA) через 1 месяц после последней инфузии; однако пациенты, у которых развились HAMA через 8 дней после четвертой инфузии, показали лучший клинический результат, измеренный по выживаемости без пункции, по сравнению с HAMA-отрицательными пациентами, что позволяет предположить, что развитие HAMA может быть биомаркером ответа на катумаксомаб.Реакций гиперчувствительности не наблюдалось [41].

4.2.2. Другие иммунологические подходы

Свидетельства, позволяющие предположить, что иммунологический подход к лечению злокачественного асцита при ОК может быть эффективным, наблюдались в небольших исследованиях внутрибрюшинного введения триамцинолона (кортикостероида длительного действия), интерферонов и TNFα [10, 46].

Интерферон альфа-2b (IFNα-2b), вводимый i.p. , вставленный с катетером 9-French, оценивалась в исследовании Sartory et al.У 12 из 41 пациента был ОК. Полный ответ (отсутствие рецидива жидкости) в течение 30 дней после лечения (шесть курсов с интервалом в 4 дня по шесть или девять миллионов единиц в зависимости от массы тела) наблюдался у 65% пациентов с ОК. Жидкость снова накапливалась через 11,4 дня до и через 70,5 дней после лечения. Побочные эффекты включали симптомы гриппа, рвоту и инфицирование стафилококком (у двух пациентов). Если после первых трех курсов нет ответа, лечение следует прекратить [47].

TNFα, установленный в брюшной полости пациентов с прогрессирующим ОК на 24–48 часов (процедура была повторена на 8 день в дозе 0,08–0,014 мг / м. 2 ), оценивалась в исследовании Kaufmann et al. Продукция асцита подавлялась или снижалась до минимума в течение как минимум 4 недель у 87% пациентов. Лечение не было эффективным у пациентов со злокачественным асцитом из-за муцинозного ОК. Пациенты часто страдают гриппоподобными симптомами, которые можно уменьшить, приняв индометацин или парацетамол перед инфузией [47].

4.2.3. Бевацизумаб

Бевацизумаб (Авастин®, Genentech, Inc., член группы Roche) был одобрен в качестве препарата для внутривенного введения . в 2014 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и EMA в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, устойчивым к химиотерапии, содержащей платину. Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).Бевацизумаб связывается с VEGF и тем самым предотвращает связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF регрессирует васкуляризацию опухолей и ингибирует образование новой сосудистой сети опухоли и тем самым тормозит рост опухоли. Интересно, что задержка роста опухоли, индуцированная антителом против VEGF, в основном объясняется блокировкой развития асцита и проницаемости сосудов и, в меньшей степени, ингибированием ангиогенеза, индуцированного VEGF [7].

Утверждение бевацизумаба в США и ЕС было основано на результатах исследования III фазы AURELIA, в котором участвовала 361 женщина с рецидивирующими, резистентными к платине ОК, которые получали химиотерапию или бевацизумаб в сочетании с химиотерапией. В подгруппе пациентов с исходным асцитом отсутствие парацентеза после приема первой дозы бевацизумаба свидетельствует о том, что добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшило контроль асцита [48]. Бевацизумаб был связан с серьезными (но редкими) побочными эффектами, и использование бевацизумаба остается значительно более дорогим, чем цитотоксическая терапия.Таким образом, идентификация прогностических клинических и биологических факторов, которые могут быть использованы для отбора пациентов с большей вероятностью клинической пользы, остается высоким приоритетом. Используя данные фазы III исследования GOG218 (группа гинекологической онкологии), был исследован асцит как прогностический фактор и как предиктор эффективности бевацизумаба при поздних стадиях ОК. В многофакторном анализе выживаемости асцит был прогностическим признаком низкой общей выживаемости (ОВ), но не выживаемости без прогрессирования (ВБП). При прогностическом анализе у пациентов без асцита, получавших бевацизумаб, не наблюдалось значительного улучшения ни ВБП, ни ОВ, тогда как у пациентов с асцитом, получавших бевацизумаб, значительно улучшалась ВБП (p <0.001) и OS (p = 0,014). Эти результаты подтверждают правдоподобное биологическое обоснование того, что пациенты со злокачественным асцитом имеют рак с фенотипом, характерным для фазы инициации ангиогенеза, и, следовательно, с большей вероятностью будут отвечать на терапию против VEGF. Если бы эти результаты могли быть подтверждены с помощью аналогичного анализа данных одного или нескольких независимых рандомизированных исследований III фазы, клиническое определение злокачественного асцита могло бы стать простым и экономичным способом отбора пациентов с наибольшей вероятностью пользы от бевацизумаба.Однако возможно, что объем асцита может быть более надежным предиктором степени пользы от терапии, направленной на VEGF [49].

Также изучалось внутрибрюшинное введение бевацизумаба, хотя только очень немногие пациенты с ОК со злокачественным асцитом получали этот способ введения. У всех пациентов асцит разрешился после однократного введения i.p. доза (5 мг / кг) без повторного накопления или повторного парацентеза в течение среднего периода наблюдения> 2 месяцев. Более того, побочных эффектов 2–5 степени не наблюдалось [50].Чтобы оценить большой потенциал, предложенный доклиническими данными и отчетами о клинических случаях для i.p. бевацизумаб, клинические испытания должны быть проведены в отношении безопасности лечения, особенно для паллиативного лечения асцита. Бевацизумаб может иметь потенциальное преимущество, так как его можно использовать у пациентов с пониженной работоспособностью [47].

4.2.4. Афлиберцепт (VEGF-TRAP)

Афлиберцепт (Залтрап®, группа Санофи-Авентис) был одобрен для лечения метастатического колоректального рака у взрослых, который является резистентным или прогрессировал после схемы, содержащей оксалипатин.Афлиберцепт, также известный как ловушка VEGF (он связывается с VEGF, улавливая его и подавляя его) в научной литературе, представляет собой гибридный белок, содержащий часть человеческого рецептора VEGF Fit-1 (VEGFR-1) + KDR (VEGFR-2). внеклеточные домены, слитые с Fc-частью человеческого IgG. Афлиберцепт связывается с VEGF-A, VEGF-B и фактором роста плаценты (PIGF). Действуя как ловушка для лиганда, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с их родственными рецепторами и тем самым блокирует опосредованную рецептором передачу сигналов. VEGF-A действует через VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток.PIGF и VEGF-B связываются только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация рецепторов VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PIGF также связан с патологической неоваскуляризацией и привлечением воспалительных клеток в опухоли [51]. В дополнение к утвержденным показаниям афлиберцепт продемонстрировал способность уменьшать образование асцита у пациентов с запущенными эпителиальными ОК [10, 52, 53]. В доклинических моделях ксенотрансплантатов афлиберцепт подавлял рост опухоли, ангиогенез, снижал плотность кровеносных сосудов и подавлял метастазы [10].Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении в / в. в дозировке 4 мг / кг каждые 2 недели был протестирован в двухфазных клинических испытаниях у пациентов с химиорезистентными поздними стадиями ОК и рецидивирующим симптоматическим асцитом [52, 53]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании прошли лечение 29 пациентов. Среднее время до парацентеза было значительно ( p = 0,0019) больше в группе афлиберцепта (55,1 дня), чем в группе плацебо (23,3 дня). Двум пациентам, получавшим афлиберцепт, парацентез не требовался в течение 6 месяцев.Наиболее частыми побочными эффектами 3 или 4 степени были одышка, усталость или астения и обезвоживание. Частота смертельной перфорации желудочно-кишечного тракта была выше при приеме афлиберцепта (перфорация трех кишечников), чем при приеме плацебо. Несмотря на эффективность афлиберцепта в уменьшении количества злокачественных новообразований, авторы признают, что ограничением этого лечения является риск значительных осложнений, связанных с перфорацией кишечника у пациентов с очень далеко зашедшими ОК. Таким образом, преимущества афлиберцепта перед бевацизумабом неясны [53].

4.2.5. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (MMPI)

MMP, в основном MMP9, играют роль в высвобождении биологически активного VEGF и, следовательно, играют роль в образовании асцита. Батистамат, мощный обратимый ингибитор широкого спектра ММП, был разработан и, как было показано, устраняет асцит при введении i.p. для асцита мышей, вторичного по отношению к ксенотрансплантату карциномы яичника; лечение сопровождалось увеличением выживаемости в 6,5 раза [54]. Шестнадцать пациентов с ОК (из 23) были включены в исследование фазы I i.п. Прием батистамата после дренирования асцита. Прогнозируемая выживаемость пациентов составляла 1 месяц или более. Из 23 пациентов в исследовании 16 не потребовали повторного дренирования в течение 28 дней после первоначального лечения. Пять из 23 пациентов не накопили повторно асцит и не умерли в течение 112 дней после приема препарата. Семь пациентов умерли без повторного накопления асцита. Неблагоприятные эффекты, которые, по крайней мере, возможно, были связаны с лечением, наблюдались у 16 ​​пациентов, наиболее частыми из которых были утомляемость, лихорадка, рвота и боли в животе [46].Ингибиторы ММП могут потребовать дальнейшего изучения.

4.2.6. Внутрибрюшинная химиотерапия

Внутрибрюшинная химиотерапия - эффективный способ смягчения злокачественного асцита. Уничтожая поверхностный рак, он вызывает прогрессирующий фиброзный процесс, который предотвращает образование жидкости. Если склеротический процесс не завершен, он может вызвать локализацию жидкости, которая будет мешать равномерному распределению лекарственного средства, может вызвать обструкцию и сделать последующий парацентез трудным и рискованным [29].Интраперитонеальная терапия цисплатином была оценена как терапия первой линии для пациентов с оптимальным удаленным ОК и стадией III по FIGO. Несмотря на 16-месячную выживаемость, частота катетерных осложнений составила 34%, и только 42% женщин в исследовании завершили шесть курсов химиотерапии [46].

Процедура, называемая внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией (HIPEC), представляет собой попытку повысить цитотоксичность выбранных цитотоксических препаратов с помощью гипертермической среды (40,5–43 ° C), тем самым улучшая проникновение в ткани и снижая лекарственную устойчивость.Основная цель - повышение ВБП и ОС, а не контроль самого асцита [47]. Наконец, агрессивная циторедуктивная хирургия в сочетании с лапароскопической установкой HIPEC предназначена для отдельных пациентов со злокачественным асцитом. У тщательно отобранных пациентов результаты обнадеживают, и эта процедура не только контролирует асцит, но и позволяет продлить ОВ [29].

Недавно сообщалось, что лапароскопическая установка HIPEC является вариантом лечения резистентного злокачественного асцита, не подходящего для хирургического вмешательства.Самая большая опубликованная серия, которая также включала пациентов с ОК, была опубликована Valle et al. [55], которые достигли полной ремиссии асцита у 94% из 52 пациентов через 1 месяц наблюдения. Осложнений процедуры не было, что свидетельствует о возможности и безопасности этой методики [55].

4.2.7. Диуретики

У некоторых пациентов с метастазами в печень и злокачественным асцитом повышена концентрация ренина в плазме, и эти пациенты показали хороший ответ на спиронолактон, конкурентный антагонист альдостерона, который снижает реабсорбцию воды и натрия в собирательном канале почек.Packros et al. [56] обнаружили, что у 13 из 15 пациентов, получавших увеличивающиеся дозы спиронолактона, был хороший ответ, а у восьми не было асцита до смерти. У всех этих пациентов был повышен уровень ренина [56].

.

Лечение симптомов запущенного рака яичников | Рак яичников

Лечение, направленное на уменьшение и контроль рака, а также на улучшение самочувствия, называется паллиативным лечением. Паллиативное лечение рака яичников включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию.

Вам также могут быть назначены другие паллиативные методы лечения, помогающие при таких симптомах, как жидкость в животе или непроходимость кишечника.

Цели лечения

Распространенный рак яичников означает, что рак распространился за пределы яичника.Возможно, он распространился в пределах таза или живота или дальше в другие части тела, например, в легкие.

У некоторых женщин рак яичников на поздней стадии диагностируется при первом диагнозе, и лечение может вылечить их. Это зависит от нескольких факторов, включая точную стадию рака.

Но для более запущенных форм рака или тех, которые возвращаются после лечения, целью лечения обычно является:

  • уменьшить рак
  • контролировать его как можно дольше - это может быть много месяцев, а иногда и лет
  • контролирует симптомы и помогает чувствовать себя как можно лучше

Постановления о лечении

Если у вас рак на более поздней стадии, может быть трудно решить, какое лечение попробовать или, в некоторых случаях, лечиться вообще.

Ваш врач может решить подождать, пока у вас появятся симптомы, прежде чем предлагать эти методы лечения. Лечение может контролировать симптомы и помочь вам почувствовать себя лучше. Это также может помочь вам прожить дольше.

Вам нужно будет сбалансировать преимущества лечения с влиянием на качество вашей жизни, пока вы фактически проходите лечение. Побочные эффекты могут вызвать у вас недомогание, а лечение может вызвать стресс, например, поездки в больницу и обратно. Для вас очень важно понимать, чего можно достичь с помощью лечения, которое предлагает вам врач.

Ваш врач обсудит с вами варианты лечения. Может быть полезно обсудить трудные решения с кем-то, кто находится за пределами вашего круга семьи и друзей, например, с медсестрой-онкологом или консультантом.

Вы также можете обсудить все вопросы с медсестрами отдела онкологических исследований Великобритании по бесплатному телефону 0808 800 4040 с 9 до 17 часов с понедельника по пятницу.

Процедуры

Химиотерапия, хирургия и таргетные противораковые препараты - все это методы лечения распространенного рака яичников.Некоторые женщины могут пройти лучевую терапию.

Тип лечения зависит от:

  • где в организме рак
  • размер и количество вторичных раков
  • лечение, которое вы уже прошли (если проводилось), и его побочные эффекты
  • ваше общее состояние здоровья
  • ваши пожелания

ваш врач или специалист медсестра может рассказать вам о преимуществах и возможных побочных эффектах.

Хирургия

Вам может быть сделана операция по удалению как можно большего количества рака изнутри брюшной полости до того, как вы начнете химиотерапию.Или сначала химиотерапия, а потом операция.

Возможно, вам предстоит дополнительная операция, если рак вернется после химиотерапии. Или если ваш рак вызывает закупорку кишечника.

Противораковые препараты адресного действия

Направленные противораковые препараты могут помочь организму контролировать рост раковых клеток.

Один из видов лекарств таргетного действия называется бевацизумаб (Авастин). Он работает, не позволяя опухолям развиваться в собственных кровеносных сосудах, поэтому рак не может расти.Врачи могут использовать его вместе с химиотерапией для некоторых женщин с запущенным раком яичников.

Другими видами являются нирапариб (Zejula) и олапариб (Lynparza). Это методы лечения некоторых типов рака яичников, которые вернулись после лечения.

Радиотерапия

Иногда врачи предлагают лучевую терапию при запущенном раке яичников. Лучевая терапия может уменьшить опухоль и уменьшить симптомы.

Существует максимальная общая доза лучевой терапии, которую вы можете получить на любую часть тела.Поэтому, если после первоначальной операции вам была проведена лучевая терапия брюшной полости, возможно, вы больше не сможете пройти лучевую терапию в этой области тела.

Ваш врач может по-прежнему использовать лучевую терапию для лечения рака, распространившегося за пределы брюшной полости.

Исследования

Постоянно ведутся исследования по улучшению лечения различных типов рака. Ваш врач может рассказать о клинических испытаниях и спросить, хотите ли вы принять в них участие.

Это могут быть испытания новых комбинаций химиотерапевтических препаратов или рассмотрение возможности добавления других противораковых препаратов, таких как таргетные противораковые препараты.

Лечение ваших симптомов

Иногда бывает трудно справиться с симптомами запущенного рака. Но врачи и медсестры могут предложить вам поддержку и лечение.

Такие виды лечения, как химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия, могут помочь уменьшить рак, уменьшить симптомы и помочь вам почувствовать себя лучше. Такие лекарства, как обезболивающие, также могут помочь вам справиться с симптомами.

Сообщите своему врачу или медсестре о любых симптомах, которые у вас есть, чтобы они могли вам помочь.

Жидкость в брюшной полости

Асцит - это медицинское название скопления жидкости в брюшной полости. Многие женщины с запущенным раком яичников страдают асцитом.

Асцит может развиваться по ряду причин. Например, когда раковые клетки распространяются на слизистую оболочку брюшной полости (брюшину), они могут раздражать ее и вызывать скопление жидкости. Кроме того, рак может блокировать часть лимфатической системы, поэтому жидкость не может вытекать из брюшной полости, как обычно.

Отек, вызванный скоплением жидкости, может вызывать дискомфорт.У вас могут быть и другие симптомы, например:

  • потеря аппетита
  • расстройство желудка
  • плохое самочувствие
  • запор
  • одышка

Лечение рака яичников, такое как химиотерапия, может помочь уменьшить накопление жидкости. Или ваш врач может слить часть жидкости, чтобы облегчить симптомы.

Лечение непроходимости кишечника

Иногда рак яичников разрастается и полностью блокирует кишечник - это называется кишечной непроходимостью.Отходы переваренной пищи и жидкости, которые обычно образуются в кишечнике, не могут пройти через закупорку.

Это вызывает такие симптомы, как:

  • ощущение раздутости и наполнения
  • боль
  • плохое самочувствие
  • сильная рвота
  • запор

Чтобы облегчить симптомы, иногда можно разблокировать кишечник с помощью операции. Возможно, удастся снова закрыть кишечник, или вам может потребоваться стома - отверстие в брюшной полости.Фекалии выходят из отверстия в водонепроницаемый мешок, который наклеивается на кожу над стомой.

Возможно, вы захотите обсудить эту операцию с близкими родственниками и друзьями, а также с врачом и медсестрой.

Никто заранее не может сказать, насколько это принесет вам пользу. Операция может помочь вам на время почувствовать себя лучше, но рак может вернуться и снова заблокировать кишечник. Скорее всего, это будет довольно большая операция, когда вы уже можете чувствовать себя очень плохо.

Если операция невозможна, врачи могут использовать препарат октреотид для лечения непроходимости кишечника. Он может контролировать симптомы на время. Октреотид работает за счет уменьшения количества жидкости, производимой в желудке и пищеварительной системе.

Закупорка в трубках мочевого пузыря

Иногда рак яичников может вызвать давление, которое блокирует часть мочевыделительной системы. Он может заблокировать один или оба ваших мочеточника - трубок, соединяющих почки с мочевым пузырем.Это означает, что ваша моча не может стекать, а почка может опухнуть и повредиться.

Ваш врач может предложить установить зонд (стент), чтобы обойти закупорку и отвести мочу из почки. Это можно сделать двумя способами.

Внутренняя трубка, называемая мочеточниковым стентом

Стент мочеточника можно установить под местной анестезией. Врач (радиолог) с помощью ультразвука или рентгеновского излучения вставляет стент в заблокированный мочеточник. Это позволяет мочи стекать из заблокированной почки в мочевой пузырь.

Или вам могут установить мочеточниковый стент под общим наркозом во время операции цистоскопии.

Сначала врач вводит в мочевой пузырь гибкую телескопическую трубку, называемую цистоскопом. Это позволяет им увидеть отверстие мочеточника в заблокированной почке. Затем они проталкивают стент вверх в мочеточник из мочевого пузыря.

Наружная трубка, называемая нефростомической трубкой

Нефростомическая трубка проходит через кожу в почку. Врач использует рентген или ультразвук, чтобы направить трубку в нужное место.

Трубка соединяется с мешком для слива мочи.

Обычно эту процедуру делают под местной анестезией, чтобы обезболить пораженную область. Возможно, вам понадобится успокоительное, чтобы вызвать сонливость.

.

границ | Объемы асцита и микросреда рака яичников

Введение

Эпителиальный рак яичников является ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований среди женщин в развитых странах с оценочной заболеваемостью 205 000 случаев во всем мире в год, что приводит к ~ 125 000 смертей (1). Хотя прогноз в случаях, выявленных на ранней стадии, достаточно благоприятен, подавляющее большинство случаев диагностируется на поздней стадии, с 5-летней выживаемостью менее 30% (2, 3).Варианты лечения рака яичников на поздней стадии крайне ограничены и очень инвазивны, особенно при развитии злокачественного асцита (2).

Злокачественный асцит - это осложнение, наблюдаемое при терминальной стадии рака яичников, которое значительно снижает качество жизни и снижает смертность. Избыточное накопление жидкости в брюшной полости возникает из-за сочетания нарушенного дренажа жидкости и повышенной сетевой фильтрации. Считается, что образование злокачественного асцита происходит из-за увеличения внутрибрюшинной проницаемости сосудов (4).Локальная секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) является ключевым фактором как роста опухоли, так и образования асцита (5). 38% злокачественных асцитов у женщин связаны с раком яичников. Во время болезни у более чем одной трети женщин с раком яичников развивается асцит (3). Вздутие живота, анорексия, одышка, бессонница, утомляемость, респираторный дистресс, низкая способность ходить, боль, дискомфорт в нижних конечностях и отек - одни из наиболее распространенных симптомов, связанных со злокачественным асцитом.Асцит в основном лечат косвенно, используя внутривенную химиотерапию на основе платины против основного заболевания. Когда развивается химиорезистентное заболевание, трудноизлечимый асцит становится серьезной проблемой, и большинство пациентов получают частый парацентез для временного облегчения симптомов (3). Хотя повторное дренирование асцита может улучшить состояние, асцит обычно рецидивирует через короткий период времени. Свободно плавающие раковые клетки, которые выделяются из первичной опухоли, часто присутствуют в асцитической жидкости, что приводит к внутрибрюшинным метастазам (4).У большинства женщин с диагнозом эпителиальный рак яичников на момент постановки диагноза обнаруживаются внутрибрюшные метастазы. Идентификация механизмов, участвующих в агрессивности рака яичников и связанных с ним патологий, включая образование метастазов и накопление асцитической жидкости, срочно необходима для определения новых целей для более эффективного контроля и лечения.

Неинвазивная магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектроскопическая томография (MRSI) могут быть использованы для характеристики микросреды опухоли и понимания ее роли в формировании асцита.Здесь мы применили in vivo MRI и 1 H MRSI и 1 H MRS экстрактов опухолей, чтобы лучше понять взаимосвязь между сосудистой сетью опухоли, метаболизмом и накоплением асцита в экспериментальной модели рака яичников. Клеточная линия ID8 представляет собой линию клеток эпителиальной папиллярной серозной аденокарциномы яичников, происходящих из эпителиальных клеток поверхности яичников мыши, трансформированных после многократных пассажей in vitro (6). Эти клетки были разработаны, чтобы понять ранние механизмы возникновения и прогрессирования рака яичников (6).Эти клетки ID8 были дополнительно трансформированы для сверхэкспрессии VEGF (7). При внутрибрюшинном введении клетки ID8-VEGF индуцировали множественные опухолевые узелки, локализованные на висцеральной и париетальной поверхностях брюшной полости. В основном они присутствуют в диафрагмальной брюшине, воротах печени и в тазу, напоминая карциному яичников человека (7). У этих животных также развился асцит, который на поздней стадии заболевания перерос в геморрагический (8). Для наших исследований мы использовали сингенную модель ID8-Defb29 Vegf.В этой модели был добавлен бета-дефенсин для взаимодействия с VEGF-A и увеличения васкуляризации опухоли. Бета-дефенсин и VEGF-A взаимодействуют, способствуя васкулогенезу опухоли. Бета-дефенсин хемоаттрактирует предшественников дендритных клеток, тогда как VEGF-A в первую очередь индуцирует их эндотелиально-подобную дифференцировку и миграцию в сосуды (9). В большинстве экспериментальных исследований рака яичников раковые клетки яичников вводятся в брюшную полость, вызывая асцит и перитонеальное распространение опухолей. Однако при этой процедуре большинство клеточных линий не образуют солидных опухолей.Вместо этого здесь мы выполнили микрохирургическую ортотопическую имплантацию ткани рака яичника в яичник мышей C57BL / 6J (10). Опухоли достигли ~ 300 мм 3 через 4–6 недель. После имплантации ортотопической опухоли у некоторых мышей развился асцит большого объема (> 50 мкл), в то время как у других асцит отсутствовал или был незначительным (<50 мкл). Мы применили неинвазивную МРТ и MRSI, чтобы лучше охарактеризовать различия в сосудистой сети и метаболизме опухолей между опухолями, которые вызвали асцит с низким и большим объемом.

Материалы и методы

Клеточные линии и имплантация опухолей

Клетки

ID8-Defb29 Vegf выращивали в среде RPMI 1640 с 10% фетальной бычьей сыворотки и культивировали в стандартных условиях инкубатора для культивирования клеток при 37 ° C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO 2 .Клетки ортотопически имплантировали мышам C57BL / 6J с использованием двухэтапного процесса, как описано ранее (10, 11). Сначала были созданы подкожные опухоли путем инокуляции клеточной суспензии 2 × 10 6 клеток ID8-Defb29 Vegf в 0,05 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса в бок самок мышей C57BL / 6J. Когда опухоль достигала ~ 100–200 мм 3 , ее иссекали, разрезали на небольшие кусочки сопоставимого размера в стерилизованных условиях и хирургическим путем имплантировали в яичник анестезированных самок мышей C57BL / 6J.Мышей сканировали каждые 2 недели для оценки роста опухоли. Эксперименты проводились, когда ортотопические опухоли достигали объемов ~ 200–300 мм 3 (соответствует диаметру ~ 7,5–8,5 мм). Все хирургические процедуры и обращение с животными выполнялись в соответствии с протоколами, одобренными Комитетом по уходу и использованию животных Университета Джона Хопкинса, и соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованному NIH.

In vivo МРТ сосудов и MRSI

Визуализирующие исследования были выполнены на аппарате 9.Спектрометр 4T Bruker (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс) с использованием объемной катушки диаметром 25 мм, размещенной вокруг туловища мыши. Мышей анестезировали смесью кетамина и ацепромазина. Анатомический T 1 -взвешенных изображений были получены для локализации ортотопических опухолей. Чтобы охарактеризовать объем сосудов опухоли и проницаемость, мы использовали ранее опубликованный протокол (12, 13). Вкратце, количественные карты T 1 были получены до и после внутривенного введения альбумин-GdDTPA (доза 500 мг / кг).Альбумин-GdDTPA синтезировали, как описано ранее (14). Хвостовую вену мыши катетеризировали перед помещением животного в спектрометр. Карты скорости релаксации мультисрезов (1 / T 1 ) были получены методом восстановления насыщения в сочетании с быстрой визуализацией T 1 SNAPSHOT-FLASH. Сначала была получена карта M 0 с задержкой восстановления 10 с. Затем были получены изображения 4 срезов (толщиной 1 мм), полученные с пространственным разрешением в плоскости 250 мкм (матрица 128 × 128, поле обзора 32 мм, 8 средних значений) для трех задержек релаксации (100 мс, 500 мс и 1 с).Эти карты восстановления T 1 были получены до i.v . инъекция альбумина-GdDTPA и повторение в течение 23 минут, начиная с 3 минут после i.v . инъекция контрастного вещества. По окончании визуализационных исследований измеряли T 1 крови. Карты релаксации были восстановлены из наборов данных для трех различных времен релаксации и набора данных M 0 на попиксельной основе. Карты произведения сосудистого объема (VV) и площади поверхности проницаемости (PSP) были созданы из отношения значений (1 / T 1 ) на изображениях к таковым для крови.

Метаболический MRSI

Метаболические карты tCho были получены из среза толщиной 4 мм с использованием двумерной визуализации химического сдвига (2D-CSI) (15) [время эхо-сигнала (TE) = 135 мс, время повторения (TR) = 1500 мс, количество измерений (NA) = 4] с водяным подавлением VAPOR (16). Опорные изображения сигнала неподавленной воды (TE = 20 мс, NA = 2) были получены для создания количественных карт в произвольных единицах, как описано ранее (17). Обработка изображений производилась с использованием специальных инструментов, разработанных на интерактивном языке данных (IDL).

Опухоли, асциты и метастазы

Мышей умерщвляли и измеряли объем асцитической жидкости. Легкие, печень и лимфатические узлы вырезали и фиксировали в формалине для количественной оценки распространения метастазов. Опухоли разрезали пополам, причем одну половину зажимали замораживанием для MR экстрактов и анализа белка, а другую половину фиксировали в формалине.

МР-спектроскопия двухфазных экстрактов

Экстракты опухолей были получены методом двухфазной экстракции метанолом / хлороформом / водой (1/1/1) (18, 19).Вкратце, опухоли фиксировали замораживанием, измельчали ​​до порошка и взвешивали. Добавляли ледяной метанол и образцы экстракта опухоли гомогенизировали. Наконец добавляли хлороформ и ледяную воду. Образцы экстракта хранили при 4 ° C в течение ночи для разделения фаз. Затем образцы центрифугировали в течение 30 минут при 15000 g и 4 ° C для разделения фаз. Фазу вода / метанол, содержащую водорастворимые метаболиты, обрабатывали хелексом (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) в течение 10 минут на льду для удаления двухвалентных катионов.Гранулы Chelex удаляли фильтрованием. Метанол удаляли роторным испарением, а оставшуюся водную фазу лиофилизировали. Хлороформ из липидной фазы выпаривали с использованием газообразного азота. Обе фазы хранили при -20 ° C до использования. Водорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,6 мл дейтерированной воды (D 2 O), содержащей 2,4 × 10 -7 моль 3- (триметилсилил) пропионовой 2,2,3,3-d 4 кислоты (TSP ; Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в качестве внутреннего стандарта.Жирорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,4 мл хлороформа-D и 0,2 мл метанола-D4 с 0,05 об.% Тетраметилсилана (ТМС) (Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Тьюксбери, Массачусетс, США) в качестве внутреннего стандарта (19 ). Полностью релаксированные МР-спектры экстрактов 1 H были получены на спектрометре Bruker Avance 500, работающем при 11,7 Тл (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс), с использованием 5-мм обратного зонда HX и следующих параметров регистрации: 30 ° угол поворота, ширина развертки 6000 Гц, время повторения 9,5 с, точки данных во временной области 32K и 128 переходных процессов (18).Спектры анализировали с использованием программного обеспечения Bruker XWINMR3.5 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA). Определяли интегралы интересующих метаболитов и нормировали на вес опухоли. Для определения концентраций значения интеграции пиков метаболитов из спектров 1 H сравнивали с внутренними стандартами TSP и TMS (19). Статистическую значимость оценивали с помощью теста Стьюдента t . P -значения ≤ 0,05 считались статистически значимыми.

Иммуноблот клеток и экстрактов опухолей

Белки экстрагировали из замороженных опухолей с использованием буфера для лизиса радиоиммунопреципитации, обогащенного коктейлем ингибиторов протеаз, дитиотреитолом, фенилметилсульфонилфторидом, ортованадатом натрия и фторидом натрия (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури). Концентрацию белка оценивали с использованием набора для анализа белков Bradford Bio-Rad (Bio-Rad, Hercules, CA). Около 60 мкг общего белка было разделено на 7,5% гелях SDS-PAGE от Bio-Rad, перенесено на нитроцеллюлозные мембраны и исследовано антителами, направленными против мышиного FAS (A-5) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 400), cPLA2 (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200), ApoE (M-20) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200). GAPDH использовали в качестве контроля загрузки и определяли с помощью моноклональных антител (Sigma Aldrich, разведение 1: 50 000).Иммуноблоты получали с использованием набора хемилюминесцентных субстратов SuperSignal West Pico (Thermo Scientific, Rockford, IL).

Результаты

Мышей визуализировали при размере опухоли ~ 200–300 мм. 3 . Как показано на рисунках 1A, B, две группы были идентифицированы на основании отсутствия асцита или асцита с низким объемом (рисунок 1A) и с высоким объемом (рисунок 1B). Асцитическая жидкость, обнаруженная на анатомических изображениях МРТ, характеризовалась наличием расширенного живота и сигналом низкой интенсивности, присутствующим внутри брюшной полости.Наличие или отсутствие асцита подтверждено ex vivo . Метастазы чаще встречались у мышей с асцитом, особенно в органы брюшной полости, включая диафрагму (67 против ,0%), печень (100 против ,20%) и кишечник (17 против ,0%). ), как показано на рисунках 1C – H. Метастазы в легкие наблюдались у 67% мышей с высоким асцитом по сравнению с 60% у мышей без асцита.

Рисунок 1 . Типичные анатомические Т 1 взвешенных изображений мыши без асцита (A) и мыши с высоким асцитом (B) .Репрезентативные гистологические изображения печени мыши без асцита (C) , печени мыши с высоким асцитом (D) , легких мыши без асцита (E) , легких мыши с высоким асцитом (F) , кишечник мыши с высоким асцитом (G) , диафрагма мыши с высоким асцитом (H) .

Общий холин (tCho) был обнаружен с помощью 1 H MRSI во всех визуализированных ортотопических опухолях (Фигуры 2A, B). Сигнал tCho представляет собой сумму свободного холина, фосфохолина (PC) и глицерофосфохолина (GPC), который проявляется в виде одного пика в спектрах 1 H MR, полученных in vivo .Как показано на репрезентативных изображениях, сигнал в опухолях был неоднородным, что подтверждает важность получения MRSI 1 H, а не одиночного воксельного MRS, когда это возможно. Мы количественно оценили сигнал tCho и наблюдали значительно более высокую концентрацию tCho у мышей с большим объемом асцита (рис. 2C). Не было различий в объемах опухолей между двумя группами (рис. 2D), что позволяет предположить, что в этой модели нарастание асцита не зависело от размера опухоли. Корреляции между количеством образовавшегося асцита и продолжительностью прогрессирования опухоли не было.

Рисунок 2 . Типичные карты плотности tCho у мыши без асцита (A) и у мыши с высоким асцитом (B) . Концентрация tCho в опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого и у мышей с асцитом большого объема (C) ( n = 5 и n = 7, соответственно; * p <0,05). Объем опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого объема и у мышей с асцитом большого объема (D) ( n = 5).

Мы измерили объем сосудов (VV) и произведение площади поверхности проницаемости (PSP) в опухолях ID8-Defb29 Vegf с помощью МРТ макромолекулярного контрастного вещества альбумин-гадолиний-DTPA. Репрезентативные карты показаны на рисунке 3А для мыши без асцита (верхний ряд) и для мыши с повышенным количеством асцита (нижний ряд). Количественная оценка этих карт выявила значительно более низкий VV и более низкий уровень PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема по сравнению с асцитом малого объема (Фигуры 3B, C).

Рисунок 3. (A) Типичные анатомические изображения, карты сосудистого объема и карты произведения площади поверхности проницаемости у мыши без асцита (верхний ряд) и у мыши с асцитом большого объема (нижний ряд). Опухоли выделены белым цветом. Объем сосуда (B) и произведение площади поверхности проницаемости (C) Значения для наивысших 10, 25, 100% ненулевых значений и для общего количества вокселей показаны здесь ( n = 5; * p <0.05, ** p <0,01, *** p <0,005).

Для дальнейшего изучения метаболических различий между обоими типами опухолей мы извлекли опухоли и выполнили MRS с высоким разрешением 1 H. Анализ липидной фазы, полученной после двухфазной экстракции, выявил более высокие концентрации холестерина, фосфатидилхолина (PtdCho), фосфатидилэтаноламина (PtdE) и более низкое соотношение CH 2 / Ch4 в опухолях от мышей с асцитом большого объема (рис. 4). На рис. 4А показаны характерные спектры МР липидной фазы 1 H.Количественная оценка данных показана на рисунке 4B ( n = 6, p <0,05). Не наблюдалось значительных различий в экстрактах опухолей в водной фазе (данные не показаны).

Рисунок 4. (A) Типичный липид опухоли 1 H MR-спектры от мыши без асцита и мыши с асцитом большого объема показаны здесь. (B) Концентрация липидов в экстрактах опухолей от мышей с нулевым или низким объемом асцита и мышей с большим объемом асцита в условных единицах ( n = 6; * p <0.05).

Чтобы лучше понять различия, наблюдаемые в липидных структурах опухолей, мы исследовали уровни экспрессии некоторых белков, участвующих в метаболизме липидов и холестерина (рис. 5). Хотя не наблюдалось значительных различий в экспрессии цитозольной фосфолипазы A2 (cPLA2) и ApoE, мы наблюдали более низкую экспрессию синтазы жирных кислот (FAS) в опухолях из группы с большим объемом асцита.

Рисунок 5 . Репрезентативные иммуноблоты, показывающие уровни экспрессии cPLA2, ApoE и FAS у мышей с низким асцитом ( n = 5) и мышей с высоким асцитом ( n = 5).GAPDH использовали в качестве контроля загрузки.

Мы также выполнили qRT-PCR для анализа уровней экспрессии мРНК Chk и VEGF опухоли и не обнаружили существенных различий между группами без асцита или с низким объемом и с большим объемом асцита (данные не показаны). Различия в объеме асцита, а также в VV и PSP, измеренном in vivo между группами, по-видимому, напрямую не связаны с экспрессией VEGF в опухолях.

Обсуждение

Несмотря на схожий генетический фон, у мышей C57BL / 6J с имплантированными опухолями ID8-Defb29 Vegf не развился асцит аналогичного объема.В то время как у одних развился асцит большого объема, у других асцит был незначительным или отсутствовал. У мышей с асцитом большого объема появилось больше метастазов, особенно в диафрагму, кишечник и печень, что подтверждает роль асцитической жидкости в диссеминации и метастазировании клеток рака яичников. При раке яичников метастазы могут возникать разными путями. Злокачественные клетки могут проникать непосредственно в брюшную полость из первичной опухоли, распространяться внутри полости и переноситься перитонеальной жидкостью в брюшину, диафрагму и сальник.Клетки могут также распространять через лимфатической системы, что приводит к высокому уровню поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов. Гематогенное распространение менее распространено, но также может возникать при раке яичников. В ретроспективном клиническом исследовании 372 пациентки с раком яичников были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия асцита (20). Не было обнаружено различий в размере опухоли и стадии заболевания, как и в нашем исследовании. Однако наблюдалась корреляция между наличием асцита и внутрибрюшинным и забрюшинным распространением опухоли (20).Более того, наличие и объем асцита были существенно связаны с выживаемостью пациента (20).

Мы наблюдали значительно более низкие VV ​​и PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема. Трансэндотелиальная утечка белков и макромолекул из микрососудов в брюшную полость связана с образованием асцита, пассивно втягивая воду в брюшину из-за осмотического эффекта (21). VEGF и связанная с этим повышенная проницаемость сосудов вовлечены в формирование асцита (5, 21, 22).Терапия анти-VEGF на модели рака яичников у крыс привела к уменьшению образования асцита и снижению проницаемости сосудов по данным МРТ (21). Под влиянием увеличения VEGF микрососуды опухоли становятся сверхпроницаемыми. Взаимосвязь между объемами асцита и проницаемостью сосудов напрямую не оценивалась. Значительное снижение VV ​​и PSP, наблюдаемое в группе с большим объемом асцита, может быть связано с давлением, создаваемым большим объемом асцита в брюшной полости, вызывающим коллапс сосудов, который блокирует доставку альбумина-Gd-DTPA и ограничивает его экстравазацию.В нашем исследовании все опухоли сверхэкспрессировали VEGF. В результате мы не наблюдали никаких различий в уровнях экспрессии VEGF. Однако не у всех мышей сформировался одинаковый объем асцита, что связано с дополнительными факторами, регулирующими объемы асцита. Наши результаты предполагают, что асцит большого объема может привести к опухолям с плохой сосудистой доставкой, что может иметь серьезные последствия для проведения лечения и терапевтической эффективности у пациентов с раком яичников.

Несколько исследований также продемонстрировали роль лимфатической обструкции при асците, связанном с опухолью (23).Клетки, белки и макромолекулы предпочтительно располагаются внутри внутрисосудистого пространства. Однако они также могут просачиваться и накапливаться в брюшной полости и возвращаться в системный кровоток через перитонеальную лимфатическую систему. Возможно, лимфодренаж был более эффективным у мышей без асцита или с небольшим объемом асцита.

Также наблюдались различия в метаболизме опухолей между двумя группами с более высокими концентрациями холестерина, PtCho и PtE в опухолях мышей, характеризующихся асцитом большого объема.Липиды играют решающую роль в регуляции роста, деления и апоптоза клеток, выступая в качестве источника хранения химической энергии, структурных компонентов клеточной мембраны и молекул передачи сигнала. Липиды могут быть расщеплены на биореактивные липидные медиаторы, которые регулируют множество канцерогенных процессов, включая рост клеток, миграцию клеток и образование метастазов (24). Было показано, что асцит рака яичников человека и кровь содержат высокий уровень биологически активных липидных факторов (25). Биоактивные липидные факторы, такие как лизофосфатидная кислота (LPA), могут продуцироваться мезотелиальными клетками брюшины и клетками рака яичников.LPA увеличивает миграцию раковых клеток, инвазию клеток через монослои мезотелиальных клеток брюшины и адгезию клеток к волокнам коллагена 1, которые необходимы для образования метастазов. Клетки рака яичников характеризуются гиперактивным липогенезом с повышенной скоростью синтеза липидов de novo (26). ФАС - ключевой фермент в этих процессах (26, 27). Повышенный FAS ранее наблюдался при раке яичников (26, 27). Хотя мы действительно измерили FAS в обеих группах мышей, наши данные показали более низкую экспрессию FAS у мышей с большим объемом асцита.

Фосфолипаза A 2 (PLA 2 ) играет решающую роль в прогрессировании опухоли яичников и формировании асцита (28). Этот фермент расщепляет PtCho, основной липид мембраны, с образованием лизо-фосфатидилхолина (лизо-PtdCho). Активность cPLA 2 выше в тканях эпителиального рака яичников по сравнению с доброкачественными или нормальными тканями (28), и более высокие уровни лизо-PtdCho и арахидоновой кислоты измеряются при эпителиальном асците рака яичников по сравнению с доброкачественным циррозом печени (28, 29). .Здесь мы не наблюдали каких-либо различий в уровнях экспрессии cPLA2 между обеими группами, несмотря на более высокий уровень PtdCho в опухолях мышей с большим объемом асцита. Хотя не было различий в уровнях cPLA2 в опухоли, полученной как при высоком, так и при низком объеме асцита, возможно, что другие подтипы PLA2, такие как кальций-независимый iPLA2 или sPLA2, могут по-разному экспрессироваться в этих типах опухолей (28).

Более высокие уровни холестерина были измерены в опухолях с асцитом большого объема.Высокий уровень холестерина был ранее обнаружен в агрессивных эпителиальных клетках яичников мышей (30). Повышенную концентрацию холестерина в опухолях яичников можно объяснить повышенным поглощением липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые содержат большую часть холестерина в плазме (31). Для пролиферации раковых клеток требуется повышенный энергетический метаболизм и биосинтез мембран, которые могут объяснить поглощение липопротеинов, наблюдаемое при злокачественном раке яичников, наряду с повышением регуляции рецептора ЛПНП (31).Было показано, что раковые клетки яичников, подвергшиеся воздействию микроокружения яичников, обладают повышенной экспрессией множества ферментов, участвующих в мевалонатном пути, первых метаболических этапах синтеза холестерина (32). Более того, симвастатин, ингибитор HMG-CoA редуктазы, ключевого фермента, участвующего в биосинтезе холестерина, может ингибировать рост поражений яичников ID8 (32). Аполипопротеины - это многофункциональные белки, транспортирующие холестерин, триглицериды и фосфолипиды в циркулирующих жидкостях.Их метаболизм и биосинтез нарушаются при злокачественных опухолях яичников. АпоЕ, важный компонент липопротеинов плазмы, сверхэкспрессируется при раке яичников (33). Он отвечает за метаболизм и транспорт холестерина и играет решающую роль в пролиферации и выживании ApoE-экспрессирующих клеток рака яичников (34). Однако наблюдаемые нами различия в уровнях холестерина не были связаны с различиями в экспрессии ApoE.

Заключение

Таким образом, несмотря на схожий генетический фон и уровни экспрессии VEGF, опухоли ID8-Defb29 Vegf, имплантированные ортотопически, индуцировали очень разные объемы асцита, что подчеркивает важность факторов микроокружения опухоли в накоплении асцита.Наши данные предполагают, что большие объемы асцита могут перекрывать сосуды, что влияет на доставку терапевтических агентов. Эти исследования позволяют по-новому взглянуть на сосудистые и метаболические различия при отсутствии асцита или асците с низким объемом и асците с большим объемом, которые заслуживают дальнейшего расширения.

Авторские взносы

M-FP и ZB внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. M-FP, BK, YM, FW получили данные. M-FP провела анализ данных и написала первый вариант рукописи.BK, YM, FW, TW, C-FH и ZB критически отредактировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи, прочитали и одобрили представленную версию.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана фондом Tina's Wish Foundation и NIH R35CA209960, R01CA193365 и P30CA06973.

Сокращения

Chk, холинкиназа; Чо, свободный холин; CSI, визуализация химического сдвига; FAS, синтаза жирных кислот; ГПХ, глицерофосфохолин; МРТ, магнитно-резонансная томография; МРС, магнитно-резонансная спектроскопия; MRSI, магнитно-резонансная спектроскопическая визуализация; ПК, фосфохолин; PtdCho, фосфатидилхолин; PtdE, фосфатидилэтаноламин; tCho, общий холин; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Список литературы

1. Стэнвелл П., Рассел П., Картер Дж., Патер С., Хайнтце С., Маунтфорд К.Оценка опухолей яичников методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии при трех Тесла. Инвест Радиол. (2008) 43: 745–51. DOI: 10.1097 / RLI.0b013e31817e9104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ахмед Н., Стенверс К.Л. Знакомство с асцитом при раке яичников: возможности для трансляционных исследований на основе целевой терапии. Передняя Онкол. (2013) 3: 256. DOI: 10.3389 / fonc.2013.00256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Smolle E, Taucher V, Haybaeck J. Злокачественный асцит при раке яичников и роль целенаправленной терапии. Anticancer Res. (2014) 34: 1553–61.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Масуми Могхаддам С., Амини А., Моррис Д.Л., Пургхолами М.Х. Значение фактора роста эндотелия сосудов в росте и перитонеальной диссеминации рака яичников. Метастаз рака Ред. (2012) 31: 143–62. DOI: 10.1007 / s10555-011-9337-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Роби К.Ф., Тейлор С.К., Свитвуд Дж. П., Ченг Й., Пейс Дж. Л., Тауфик О. и др. Разработка сингенной модели мышей для событий, связанных с раком яичников. Канцерогенез (2000) 21: 585–91. DOI: 10.1093 / carcin / 21.4.585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чжан Л., Ян Н., Гарсия Дж. Р., Мохамед А., Бененсия Ф., Рубин С. К. и др. Создание сингенной модели мышей для изучения эффектов фактора роста эндотелия сосудов при карциноме яичников. Am J Pathol. (2002) 161: 2295–309. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64505-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Джанат-Амсбери М.М., Йокман Д.В., Андерсон М.Л., Кибак Д.Г., Ким С.В. Сравнение ID8 MOSE и VEGF-модифицированных клеточных линий ID8 в иммунокомпетентной животной модели рака яичников человека. Anticancer Res. (2006) 26: 2785–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Конехо-Гарсия Дж. Р., Бененсия Ф., Курреж М. С., Канг Э., Мохамед-Хэдли А., Баканович Р. Дж.Проникшие в опухоль предшественники дендритных клеток, рекрутируемые бета-дефенсином, вносят вклад в васкулогенез под влиянием Vegf-A. Nat Med. (2004) 10: 950–8. DOI: 10,1038 / нм1097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Пенет М.Ф., Кришнамачари Б., Уайлдс Ф., Мирончик Ю., Меззанзаника Д., Подо Ф. и др. Влияние пантетина на прогрессирование опухоли яичников и метаболизм холина. Передняя Онкол. (2016) 6: 244. DOI: 10.3389 / fonc.2016.00244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Бхарти С.К., Уайлдс Ф., Хунг С.Ф., Ву ТК, Бхуджвалла З.М., Пенет М.Ф. Метаболомическая характеристика асцитической жидкости экспериментального рака яичников. Метаболомика (2017) 13: 113. DOI: 10.1007 / s11306-017-1254-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Патхак А.П., Артемов Д., Уорд Б.Д., Джексон Д.Г., Ниман М., Бхуджвалла З.М. Характеристика внесосудистого переноса жидкости макромолекул в интерстиции опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии. Cancer Res. (2005) 65: 1425–32. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Патхак А.П., Артемов Д., Нееман М., Бхуджвала З.М. Метастазирование в лимфатические узлы в ксенотрансплантатах рака молочной железы связано с увеличенными областями внесосудистого дренажа, площадью лимфатических сосудов и инвазивным фенотипом. Cancer Res. (2006) 66: 5151–8. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Оган МД. Альбумин, меченный Gd-DTPA: усиливающий внутрисосудистый контраст агент для магнитно-резонансной томографии пула крови: подготовка и характеристика. Инвест Радиол. (1988) 23: 961. DOI: 10.1097 / 00004424-198812000-00022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Пенет М.Ф., Патак А.П., Раман В., Баллестерос П., Артемов Д., Бхуджвалла З.М. Неинвазивная многопараметрическая визуализация метастаз-допустимых микроокружений в ксенотрансплантате рака простаты человека. Cancer Res. (2009) 69: 8822–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Tkac I., Starcuk Z, Choi I.Y, Gruetter R. In vivo 1H ЯМР-спектроскопия мозга крысы при времени эхо-сигнала 1 мс. Magn Reson Med. (1999) 41: 649–56. DOI: 10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <649 :: AID-MRM2> 3.0.CO; 2-G

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Болан П.Дж., Мейсами С., Бейкер Э.Х., Лин Дж., Эмори Т., Нельсон М. и др. In vivo количественное определение соединений холина в груди с помощью 1H MR спектроскопии. Magn Reson Med. (2003) 50: 1134–43. DOI: 10.1002 / mrm.10654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Глунде К., Раман В., Мори Н., Бхуджвалла З.М. Опосредованное РНК-интерференцией подавление холинкиназы в клетках рака молочной железы вызывает дифференцировку и снижает пролиферацию. Cancer Res. (2005) 65: 11034–43. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Ayhan A, Gultekin M, Taskiran C, Dursun P, Firat P, Bozdag G, et al. Асцит и эпителиальный рак яичников: переоценка различных аспектов. Int J Gynecol Cancer (2007) 17: 68–75. DOI: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00777.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Госсманн А., Хельбих Т.Х., Мезиано С., Шамес Д.М., Вендланд М.Ф., Робертс Т.П. и др. Магнитно-резонансная томография в экспериментальной модели рака яичников человека, демонстрирующая изменение проницаемости микрососудов после ингибирования фактора роста эндотелия сосудов. Am J Obstet Gynecol. (2000) 183: 956–63. DOI: 10.1067 / моб.2000.107092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Сенгер Д. Р., Ван де Ватер Л., Браун Л. Ф., Надь Дж. А., Йео К. Т., Йео Т. К. и др. Фактор сосудистой проницаемости (VPF, VEGF) в биологии опухолей. Метастаз рака Ред. (1993) 12: 303–24. DOI: 10.1007 / BF00665960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Сангисетти С.Л., Шахтер Т.Дж. Злокачественный асцит: обзор факторов прогноза, патофизиологии и терапевтических мер. World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 87–95. DOI: 10.4240 / wjgs.v4.i4.87

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Xu Y, Shen Z, Wiper DW, Wu M, Morton RE, Elson P и др. Лизофосфатидная кислота как потенциальный биомаркер рака яичников и других гинекологических заболеваний. JAMA (1998) 280: 719–23. DOI: 10.1001 / jama.280.8.719

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Мукерджи А., Ву Дж., Барбур С., Фанг X.Лизофосфатидная кислота активирует липогенные пути и синтез липидов de novo в раковых клетках яичников. J Biol Chem. (2012) 287: 24990–5000. DOI: 10.1074 / jbc.M112.340083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Пизер Е.С., Вуд ФД, Гейне Х.С., Романцев Ф.Е., Пастернак Г.Р., Кухайда ФП. Ингибирование синтеза жирных кислот задерживает прогрессирование заболевания в модели рака яичников с ксенотрансплантатом. Cancer Res. (1996) 56: 1189–93.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Cai Q, Zhao Z, Antalis C., Yan L, Del Priore G, Hamed AH, et al. Повышенная и секретируемая активности фосфолипазы А как новые потенциальные терапевтические мишени при эпителиальном раке яичников человека. FASEB J. (2012) 26: 3306–20. DOI: 10.1096 / fj.12-207597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Сяо Ю.Дж., Шварц Б., Вашингтон М., Кеннеди А., Вебстер К., Белинсон Дж. И др. Электрораспылительный ионизационный масс-спектрометрический анализ лизофосфолипидов в асцитических жидкостях человека: сравнение содержания лизофосфолипидов в злокачественных и злокачественных опухолях.незлокачественные асцитические жидкости. Anal Biochem. (2001) 290: 302–13. DOI: 10.1006 / abio.2001.5000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Андерсон А.С., Робертс П.С., Фрисард М.И., Макмиллан Р.П., Браун Т.Дж., Лоулесс М.Х. и др. Метаболические изменения во время прогрессирования рака яичников как мишени для лечения сфингозином. Exp Cell Res. (2013) 319: 1431–42. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2013.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Адес А., Карвалью Дж. П., Грациани С. Р., Амансио Р. Ф., Соуэн Дж. С., Пинотти Дж. А. и др. Поглощение эмульсии, богатой холестерином, опухолевыми тканями яичников. Gynecol Oncol. (2001) 82: 84–7. DOI: 10.1006 / gyno.2001.6203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Гринуэй Дж. Б., Виртанен С., Ош К., Ревей Т., Харди Д., Шеперд Т. и др. Рост опухоли яичников характеризуется сигнатурой гена мевалонатного пути в ортотопической сингенной модели эпителиального рака яичников. Oncotarget (2016) 7: 47343–65. DOI: 10.18632 / oncotarget.10121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Hough CD, Sherman-Baust CA, Pizer ES, Montz FJ, Im DD, Rosenshein NB, et al. Крупномасштабный серийный анализ экспрессии генов показывает, что гены дифференциально экспрессируются при раке яичников. Cancer Res. (2000) 60: 6281–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

34. Chen YC, Pohl G, Wang TL, Morin PJ, Risberg B, Kristensen GB, et al.Аполипопротеин E необходим для пролиферации и выживания клеток при раке яичников. Cancer Res. (2005) 65: 331–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

.

Жидкость в брюшной полости или асцит

Асцит - это скопление жидкости в пространстве вокруг органов в брюшной полости. Когда асцит вызван раком, это называется злокачественным асцитом. Злокачественный асцит чаще всего встречается у людей со следующими видами рака:

Симптомы асцита

Асцит часто вызывает сильный дискомфорт. У людей с асцитом могут быть следующие симптомы:

  • Увеличение веса

  • Одышка, также называемая одышкой

  • Вздутие живота

  • Чувство полноты или вздутия живота

  • Чувство тяжести

  • Расстройство желудка

  • Тошнота или рвота

  • Изменения пупка

  • Геморрой, вызывающий болезненную опухоль около заднего прохода

  • Отек лодыжки

  • Усталость

  • Потеря аппетита

Диагностика асцита

Чтобы диагностировать асцит, врач может осмотреть ваш живот и спросить вас о любых недавних симптомах.Следующие тесты могут помочь найти асцит:

  • Рентгеновский снимок внутренней части тела

  • Ультразвук, использующий звуковые волны для создания изображения внутренней части тела

  • Компьютерная томография (КТ или CAT), которая создает трехмерное изображение внутренней части тела с помощью рентгеновских лучей.

  • Парацентез - удаление и анализ жидкости из брюшной полости с помощью иглы.Этот тест можно использовать для выяснения причины асцита.

Лечение и лечение асцита

Устранение побочных эффектов - важная часть лечения и лечения рака. Это называется паллиативной или поддерживающей терапией. Поговорите со своим лечащим врачом о любых симптомах асцита, которые у вас есть, включая любые новые симптомы или изменение симптомов.

Цель лечения асцита - облегчить симптомы, вызывающие дискомфорт. Возможно, вам не понадобится лечение, если асцит не вызывает дискомфорта.Лечение асцита может иметь неприятные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах каждого варианта, прежде чем выбирать план лечения.

Варианты, помогающие облегчить асцит, включают:

  • Есть меньше соли и пить меньше воды и других жидкостей. Однако многим это неприятно, и за ними трудно уследить.

  • Прием мочегонных средств, которые помогают уменьшить количество воды в организме. Диуретики эффективны и не вызывают побочных эффектов у большинства людей.Но у некоторых людей они могут вызывать следующие побочные эффекты:

  • Парацентез, если асцит вызывает проблемы с дыханием или диуретики перестают действовать. Если вам часто требуется парацентез, вам может понадобиться специальная трубка, называемая катетером, помещенная в брюшную полость. Этот катетер поможет облегчить удаление жидкости, даже когда вы находитесь дома.

  • Химиотерапия для людей с определенными видами рака, такими как лимфома, рак груди или яичников. Однако химиотерапия редко используется для лечения асцита.

  • В редких случаях человеку может потребоваться устройство, называемое шунтом, для обхода или отвода жидкости из одного места в другое.

Связанные ресурсы

Задержка жидкости или отек

Страх побочных эффектов, связанных с лечением

.

Смотрите также