Асцит при раке яичников


Асцит при раке яичников: сколько живут, на разных стадиях, прогноз, лечение

Часто рак яичников осложняется асцитом. Он может развиваться на любой стадии недуга. Патология проявляется в виде отека нижней части живота, конечностей и наружных половых органов. В жидкости, заполняющей определенную зону, содержится очень много клеток, которые приводят к некрозу тканей и распространению заражения.

Что это такое?

Среди женских общих патологий онкология яичников является не самой распространенной, но серьезной. Процент выживаемости пациенток низкий, поскольку зачастую диагностика происходит на поздних стадиях.

Нередко в гонаде злокачественного новообразования образуется асцит. Если рассматривать с точки зрения физиологии, в брюшной полости находится постоянно циркулирующая жидкость. Когда лимфатические узлы поражаются, процесс нарушается и происходит накапливание эксудата. В результате живот у женщины резко увеличивается.

Внимание! Причиной нарушения стандартного процесса становится злокачественная опухоль. Она провоцирует неправильную работу листков брюшины, а сама зараженная жидкость разносит метастазы по организму.

В брюшине все органы находятся близко друг к другу. Также все они имеют контакт с жидкостью.

Выделяют несколько факторов, из-за которых развивается асцит:

  1. закупорка лимфоузлов раковыми клетками,
  2. кровеносные сосуды меняют показатели проницаемости,
  3. в брюшине усиливается функция секреции,
  4. метастазы расположены рядом с ключевыми органами и тканями.

Когда у пациентки выявляется третья стадия рака, то метастазы будут находиться в брюшине. При любом прогнозе асцит как осложнение при онкологии требует лечения.

Симптомы асцита при раке яичников

Еще до того, как женщина начинает замечать, что ее живот увеличился в размере, она чувствует дискомфорт в области яичников.

Также у нее фиксируются чувство распирания.

Некоторые путают признаки с симптомами нарушения кишечной деятельности, но на самом деле это не так.

На этой стадии визуально живот еще не увеличен, но, надевая одежду, девушка замечает, что она становится мала. Особое внимание падает на расширенную талию. Некоторые на приеме у врача жалуются, что становится трудно самостоятельно обуваться или даже просто наклониться. Спустя время появляется отдышка, даже если отсутствует физическая нагрузка.

Когда о раке уже известно, то эти симптомы помогают понять, что заболевание прогрессирует. Скорее всего, будет диагностирована третья стадия.

Итак, общие симптомы асцита следующие:

  1. боль в животе, его вздутие,
  2. нарушения в работе ЖКТ,
  3. запор,
  4. женщина может худеть, ее вес увеличивается из-за жидкости, попавшей в брюшину,
  5. образование пупочной грыжи,
  6. выпадение прямой кишки,
  7. появление геморроя,
  8. скопление газов,
  9. признаки интоксикации,
  10. затрудненное дыхание,
  11. при употреблении маленького количества пищи появляется чувство насыщения.

Акушер-гинеколог Стаж 5 летРекомендуется посетить кабинет гинеколога при наличии таких симптомов. После первичного осмотра врач должен направить больную на обследование к онкологу. Точный диагноз ставится после получения анализов и результатов УЗИ.

Возможные осложнения

Если заболевание прогрессирует, то может появиться ряд осложнений, которые нередко приводят к смерти пациентки в случае отсутствия своевременного и правильного лечения.

Речь идет о следующих факторах:

  1. воспаление брюшной полости. Видимого дефекта здесь не наблюдается. Бактериям просто открывается путь в брюшину через стенки петель кишечника. Осложнение может быть в виде перитонита.
  2. Сердечная недостаточность. В брюшной полости скапливается огромное количество жидкости, что приводит к сдавливанию кровеносных сосудов. В результате кровь может перестать попадать туда. Медленное протекание асцита заставляет активироваться в сердце компенсаторные механизмы, которые заключаются в нарастании волокон мышц. Когда осложнение развивается быстро, сердце не хватает времени оперативно приспособиться к новой нагрузке.
  3. Гидроторакс. Под этим термином понимают скопление в грудной клетке жидкости. Она переходит в сосуды диафрагмы, а это затрудняет дыхание.
  4. Дыхательная недостаточность. Это состояние развивается на фоне ограничения функционирования диафрагмы по причине повышения давления. Если не обращать внимания на проблемы, то появится одышка, синюшность наружных покровов, снижению уровня кислорода в крови.
  5. Диафрагмальная грыжа. Орган или ткань из-за дефекта диафрагмы выпячивается. Тогда давление в брюшине начинает расти. Выпячиваться могут кишечные петли, желудок или серозная оболочка.
  6. Кишечная непроходимость. Она развивается на фоне сдавливания петель. Выше этого места начинают скапливаться каловые массы, наблюдается усиленная моторная активность кишечника, выливающаяся в боли в животе. Нередко может наступить паралич кишечника.

Важно! Чтобы не допускать осложнений, нужно обратиться к врачу для назначения должного лечения.

Как протекает асцит при раке яичников?

Асцит при раке яичников обычно протекает в четыре стадии:

транзиторный. Здесь количество транссудата фиксируется на уровне 400 миллилитров. Диагностируется патология на МРТ и УЗИ. Симптоматика в основном отсутствует, поскольку внутренние органы продолжают выполнять свои ключевые функции.

Не угрожает жизни пациентки,

  1. умеренный. В этом случае объем жидкости порой достигает уровня четырех литров. Определяется она при перкуссии,
  2. напряженный. Показатель увеличивается до 10 — 15 литров. Состояние больной оценивается как крайне тяжелое, она нуждается в оперативной госпитализации. На этом этапе происходит нарушение в работе внутренних органов,
  3. рефрактерный. Прогноз на данной стадии весьма неблагоприятный. Живот постоянно растет в объеме, несмотря на лечение.

Независимо от стадии протекания, эффективную терапию может назначить только профильный специалист.

Диагностика асцита

Сначала доктор проводит опрос пациентки, в ходе которого фиксирует все симптомы. Далее он переходит к осмотру:

  1. прощупывается брюшная стенка,
  2. слушается живот фонендоскопом,
  3. выполняется простукивание,
  4. гинекологический осмотр.

Справка! Обычно живот напоминает форму шара, нередко нижняя часть свисает, а пупок выпучен наружу.

При простукивании прибором звук будет казаться тупым, а при прослушивании врач отметит затихание кишечных шумов.

Инструментальные и лабораторные методы:

  1. УЗИ: с помощью исследования врач выявляет наличие свободной жидкости в брюшине,
  2. лапароскопия брюшной полости. Позволяет узнать, в каком состоянии находятся внутренние органы, взять биоматериал на анализ,
  3. лапароцентез. Выполняется под местной анестезией. Хирург делает прокол, если имеется жидкость, она вытекает. Этим и подтверждается диагноз,
  4. скрининг органов грудной клетки. Тут отслеживаются изменения сердечной деятельности,
  5. КТ и МРТ брюшной полости (в редких случаях),
  6. сдача биохимического анализа крови для определяния уровня белков,
  7. коагулограмма. Позволяет изучить характеристики свертывания крови,
  8. определение в венозной крови уровня фетопротеина, чтобы выявить поражение печени,
  9. исследование жидкости под микроскопом.

Когда лечение уже начато, врач должен постоянно контролировать вес пациентки. За сутки потеря составляет 500 граммов. Принимается во внимание дневной рацион и объем жидкой пищи.

Планируете идти к врачу?ДаНет

Лечение асцита при раке яичников

Удалить свободную жидкость не сложно, но причины асцита останутся. Общие назначения являются следующими:

  1. постельный режим,
  2. специальная диета,
  3. в отдельных случаях ограничивается прием жидкости до литра в сутки.

Лечение необходимо начать как можно раньше — рекомендованный период после постановки диагноза составляет две недели. В противном случае не исключены осложнения. Основные способы лечения следующие:

  1. консервативное. Используются диуретические средства для уменьшения экссудата.
  2. Лапароцентез. Он представляет собой малоинвазивную операцию, где все манипуляции проводятся под контролем УЗИ. С помощью установленного дренажа вытекает всё лишнее. Однако присутствует риск образования спаек, метеоризм.
  3. Полостная операция.

Еще одним видом лечения выступает химиотерапия, которая помогает подавить рост раковых клеток. Также улучшается процесс всасывания жидкости. Способ эффективен в 40 — 60% случаях.

Дополнительные методы:

  1. инфузиозная терапия,
  2. повышение иммунитета,
  3. радиотерапия.

Важно! Улучшить состояние больной поможет правильное питание.

Наряду с традиционной применяются методы народной медицины:

  1. стручковая фасоль,
  2. петрушка,
  3. сушеные корни дягиля,
  4. мать-и-мачеха.

Использование травяных отваров служит поддержкой основных методов, их нельзя употреблять в качестве основных терапевтических средств.

Общий прогноз при асците

Асцит при раке яичников во многом усугубляет течение заболевания. Нередко он приводит к таким последствиям:

  1. проблемы с сердцем,
  2. перитонит,
  3. обильные маточные кровотечения,
  4. респираторная недостаточность.

Процесс лечения затрудняется, если пациентке больше 60 лет. Здесь может наблюдаться цирроз печени, низкое давление, сахарный диабет, в результате метастазы будут распространяться быстрее.

Сколько живут пациентки? Прогноз зависит от стадии прогрессирования заболевания. Третья стадия, осложненная асцитом, характеризуется пятилетней выживаемостью у 11% пациенток. На последней стадии количество снижается до 4%.

Таким образом, асцит — скопление лишней жидкости в брюшной полости, которое приводит к большому количеству осложнений. Если не лечить патологию, не исключен летальный исход. Терапию должен проводить гинеколог и онколог.

Процент выживаемости пациенток гораздо выше на начальных стадиях рака.

Загрузка...

Асцит при раке яичников: особенности заболевания

Рак яичников сегодня встречается редко. Однако, при наличии этого недуга значительно увеличивается риск летального исхода. На определенной стадии патологии может развиться серьезное осложнение – асцит. Из них примерно тридцать процентов составляют злокачественные опухоли. При раке яичников именно из-за него наблюдается большинство летальных исходов.

Симптомы заболевания

Асцит при раке яичников в первый период развития протекает незаметно. На этом этапе пациентка может пожаловаться только лишь на быструю утомляемость, лихорадку и значительную потерю в массе тела. Половина всех опрошенных женщин в этот период времени жалуется на сильную тянущую боль. Если не диагностировать недуг, то вполне его можно спутать с воспалением. При усугублении стадии к симптомам присоединяется кахексия, которая проявляется в виде отечности ног и гениталий. Чаще всего летальный исход наступает из-за сильного истощения организма или возникших осложнений.

Асцит в организме женщины развивается из-за наличия большого количества метастаз, которые распространяются в брюшной области. Они могут проявиться даже через несколько дней после оперативного удаления опухоли. Из-за этого в брюшной полости начинает накапливаться жидкость, которая и содержит в своем составе раковые клетки. Следует отметить, что при наличии небольшого количества жидкости ее очень сложно определить. При визуальном осмотре можно отметить только выпад, объем которого составляет не менее 500 миллилитров. Параллельно с этим наблюдаются расстройства в работе пищеварительной системы. Из-за этого нарушается стул, мочеиспускание, проявляются отрыжка, тошнота и рвота. Желудок постоянно находится в сжатом состоянии. При этом пациент жалуется на тяжесть, ноющую боль.

Увеличение количества транссудата усугубляет проявление симптомов на поздних стадиях болезни. При этом даже визуально можно обнаружить выпячивание боковых частей живота.

Асцит при раке яичников может также характеризоваться закупоркой вен в печени. При этом начинаю сильно страдать стенки брюшины, которые ближе всего находятся к поверхности. Далее можно будет отметить сильное выпячивание стенки живота вместе с венами, которое также известно под названием «голова Медузы».

Стадии заболевания

Этот процесс неоднородно проявляет себя на каждой стадии развитии. Всего в медицинской практике их различают четыре. Выздоровление и выбор курса лечения зависит от них:

  1. На первом этапе происходит мутация клеток эпителия, которая может выйти даже за пределы органа.
  2. На второй стадии распространение опухоли фиксируется по всему органу. В некоторых случаях отмечается даже поражение фаллопиевых труб, которые приведет к началу образования асцита.
  3. Третий этап характеризуется обширным метастазированием всех органов в брюшной полости. В некоторых случаях также отмечается поражение лимфатических узлов и печения. При раке яичников на третьей стадии обширно развивается и асцит.
  4. Четвертая стадия характеризуется наличием даже отдаленных метастаз.

Диагностика заболевания

  • На первой стадии обследования женщина в обязательном порядке должна пройти УЗИ, компьютерную томографию и МРТ.
  • Если живот деформируется, то даже визуально можно увидеть отвисшие участки. Больной с небольшим весом может также страдать от выпячивания пупка. В лежачем положении живот мягкий, распластанный по бокам. В боковых участках наблюдаются выпирания.
  • Как в вертикальном, так и в горизонтальном положении живота отмечается перкуссия.
  • Флюктуация.
  • При рентгеновском обследовании можно увидеть высокое расположение диафрагмы. В некоторых случаях наблюдается скапливание жидкости в плевральной области.

Лечение заболевания

На сегодняшний день существует огромное количество различных вариантов устранения недуга. По статистическим данным около шестидесяти пяти процентов больных показывают положительную динамику при лечении диуретическими средствами. Таким образом, удается выводить по одному литру жидкости ежедневно. При этом по-прежнему основным вариантом лечения считают химиотерапию в сочетании с оперативным вмешательством. Использование химиотерапии приносит успех примерно в пятидесяти процентах случаев из ста.

Положительным моментом его использования считается также возможность сохранения пункции брюшины на протяжении двух месяцев. На первом этапе лечения рака яичников у женщин производится диагностика наличия асцита в их организме. Удаление лишней жидкости может производиться с помощью лапароцентеза. В качестве альтернативного варианта достаточно часто используется установка катетеров. Такая процедура не требует совершения повторных проколов, поэтому считается практически полностью безопасной.

Прогноз при асците

Асцит возникает в качестве сопутствующего заболевания при онкологии. Его особенность заключается в сильном дискомфорте, значительном количестве функциональных нарушений. Особую опасность представляют запущенные стадии недуга. Для того чтобы улучшить качество жизни необходимо провести эвакуацию выпота. В таком случае существенно возрастает также вероятность пациента выжить. Лечение не предполагает ограничение в приеме воды и соли, поскольку этот доставит существенный дискомфорт пациентке.

Самый неблагоприятный прогноз наблюдается у женщин, возраст которых превышает шестьдесят лет. В этом возрасте недуг может быть осложнен почечной недостаточностью, сахарным диабетом, а также многими другими сопутствующими заболеваниями.

Продлить жизнь пациентке может своевременно проведенная диагностика, а также эффективный курс лечения. Поэтому при подозрении в наличии недуга следует немедленно обратиться за консультацией к онкологу, который поставит диагноз и определит стадию заболевания.



Асцит при распространенном раке яичников

На оптимальные терапевтические вмешательства влияют многие факторы. Цель - паллиативное лечение значительного числа пациентов; только в избранной подгруппе он улучшает выживаемость [29].

4.1. Немедикаментозное лечение асцита

Хирургическое лечение злокачественного асцита включает в себя множество различных вариантов, каждый с определенной степенью эффективности, но не без риска [30]. Очень мало исследований посвящено пользе и вреду различных хирургических вмешательств для дренирования внутрибрюшинной жидкости.Многочисленные вопросы, например, как долго должен оставаться дренаж на месте, следует ли заменять объем дренированной жидкости внутривенно, следует ли зажимать дренаж для регулирования дренажа жидкости и нужно ли регулярно регистрировать какие-либо особые жизненно важные наблюдения, остаются частично без ответа [31]. Наиболее частым хирургическим вариантом дренирования асцита является абдоминальный парацентез, за ​​которым в последние годы установили постоянные туннельные катетеры (PleurX®) и перитонеально-венозные шунты.

4.1.1. Парацентез

Парацентез (дренирование жидкости иглой) - это эффективная и широко используемая процедура для лечения резистентного к лечению рецидивирующего злокачественного асцита [32]. Он может обеспечить хорошее краткосрочное облегчение симптомов до 90% госпитальных случаев, хотя его также можно предложить в качестве процедуры в дневном стационаре [33].

Процедура заключается в установке тонкой трубки в брюшную полость для отвода асцитической жидкости. Процедуру можно выполнить сразу, но, особенно при парацентезе большого объема, катетер может оставаться на месте в течение нескольких часов, а иногда и дней [31].Объем сливаемой жидкости может варьироваться в зависимости от общего состояния пациента от нескольких литров до максимум 20 л [30]. Осложнения процедуры могут включать перитонит, сепсис, висцеральные травмы, кровотечение и подтекание жидкости. Более того, особенно при дренировании большого объема или повторных процедурах, парацентез может быть связан со значительно более высокой частотой гипотензии и почечной недостаточности [32, 34].

Обычно внутривенное восполнение жидкости не требуется при парацентезе с удалением менее 5 л, но это зависит от клинического состояния пациента [32].Однако в некоторых сообщениях предлагается использовать 5% раствор декстрозы во время процедуры, чтобы избежать тяжелых эпизодов гипотонии [30, 34]. Нет доказательств того, что инфузия альбумина полезна во время парацентеза при злокачественном асците, хотя многие исследования, посвященные асциту, связанному с циррозом, продемонстрировали большие преимущества инфузии альбумина (6–8 г на литр удаленного асцита) для поддержания внутрисосудистого объема [30].

4.1.2. Перитонеально-венозное шунтирование

Обычные перитонеально-венозные шунты отводят асцит из брюшной полости в верхнюю полую вену и имеют односторонний клапан, предотвращающий отток крови [32, 34].Они редко используются из-за высокого уровня осложнений, таких как окклюзия, инфекция, коагулопатия и широкое распространение злокачественных клеток [35]. Единственное преимущество по сравнению с другими методами связано с экономией электролитов и белков, сохранением жидкостного баланса организма [30, 32]. Обычно используются два шунта: старый LeVeen и самый последний шунт Denver, которые требуют разного давления для открытия клапанов [32, 36].

Противопоказания к установке шунта следующие: застойная болезнь сердца или почечная недостаточность из-за значительной гемодилюции и перегрузки объема крови, вызванной шунтом, портальная гипертензия и тяжелые нарушения плеврального выпота и свертывания крови [35].

Новый тип техники, автоматизированная асцитная помпа с низким потоком, дренирует асцит из брюшной полости в мочевой пузырь. Это новое устройство кажется эффективным (хотя и испытано только на пациентах с заболеваниями печени) для облегчения симптомов, хотя данные о безопасности (особенно связанные с смещением катетера и инфекциями) являются лишь предварительными [37].

4.1.3. Катетерный дренаж

В случаях рецидивирующего или рефрактерного злокачественного асцита, когда требуется частый парацентез, пациентам может быть полезен постоянный катетер [32].Это устройство обеспечивает легкий и самостоятельный дренаж, устраняя необходимость в госпитализации и частом парацентезе. Наиболее распространенными постоянными катетерами являются туннельные катетеры PleurX®, Tenckhoff, Port-a-Cath и петлевые катетеры типа cope [30, 38]. Большинство авторов предпочитают туннельные катетеры из-за большей стабильности (более высокая степень проходимости в долгосрочной перспективе и вероятность успеха) и более низкой частоты инфицирования [30, 39]. Недавние исследования показали, что у нетуннелированных катетеров риск развития перитонита составляет 21–34% по сравнению с 4 катетерами.4% с туннельным методом Tenckhoff и 2,5% с туннельным PleurX® [30].

Катетер может быть установлен под контролем ультразвука или компьютерной томографии в случаях особых анатомических состояний или широко распространенного карциноматоза [30]. При установке катетера рекомендуется антибиотикопрофилактика [39]. Пациенты должны быть проинструктированы откачивать жидкость достаточно часто, чтобы избежать развития напряженного асцита, обычно один или два раза в неделю. Внутривенное восполнение жидкости и / или добавление альбумина показано в зависимости от клинических условий и объема асцита [30, 39].

Профили безопасности и рентабельности туннельных катетеров для лечения рецидивирующего злокачественного асцита были продемонстрированы в нескольких обсервационных исследованиях [38, 40].

4.2. Фармакологическое лечение асцита

Если злокачественное заболевание пациента чувствительно к химиотерапии, может быть достигнуто уменьшение образования асцита и облегчение симптомов. Однако большинство пациентов с асцитом уже прошли лечение несколькими линиями лечения, и их заболевание стало невосприимчивым к химиотерапии, и карциноматоз, возможно, не поддается хирургическому вмешательству.Для таких пациентов в ЕС не одобрена фармакологическая терапия, кроме катумаксомаба. Эффективность других лекарств для лечения асцита изучалась в нескольких исследованиях, при этом большинство методов лечения изучались в небольших сериях.

4.2.1. Катумаксомаб

Катумаксомаб (Removab®; Fresenius Biotech) был одобрен в 2009 году Европейским медицинским агентством (EMA) для внутрибрюшинного лечения злокачественного асцита у взрослых с EpCAM-положительными карциномами, когда стандартная терапия недоступна или более неосуществима [41 ].Катумоксомаб представляет собой трифункциональное гибридное моноклональное антитело крысы и мыши, которое специфически направлено против молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и антигена CD3 (рис. 4). Антиген EpCAM (CD326) сверхэкспрессируется при гистологическом подтипе эпителиального рака яичников серозного (68%), эндометриоидного (82%), светлоклеточного (92%) и муцинозного (49%). EpCAM коррелирует с более низкой общей выживаемостью [42]. Более 80% пациентов с раком яичников имеют сверхэкспрессию EpCAM в опухолевых клетках, присутствующих при асците [43]. Сообщалось, что EpCAM инициирует пролиферацию клеток, активируя онкоген c-myc, и ослабляет противоопухолевый иммунитет, блокируя презентацию антигена в дендритных клетках [44, 45].Мезотелиальные клетки не экспрессируют EpCAM на своей поверхности, поэтому катумаксомаб, наносимый в брюшную полость, специфически воздействует на эпителиальные опухолевые клетки, но не на нормальную ткань. CD3, как второй антиген, экспрессируется в зрелых Т-клетках как компонент рецептора Т-клеток. Третий функциональный сайт связывания в Fc-области катумаксомаба обеспечивает взаимодействие с дополнительными иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками и NK-клетками) через рецепторы Fcγ. Из-за связывающих свойств катумаксомаба опухолевые клетки и иммунные эффекторные клетки находятся в непосредственной близости, и могут возникать сложные «перекрестные помехи» между Т-клеткой и дополнительной клеткой, которые включают цитокины и костимуляторную передачу сигналов, необходимых для каскада активации Т-клеток, что приводит к убийство опухолевых клеток [41].

Рисунок 4.

Схематическая структура катумаксомаба.

Клиническая эффективность катумаксомаба при лечении злокачественного асцита была продемонстрирована в двух клинических исследованиях: исследовании фазы I / II (STP-REM-01) и исследовании фазы II / III (IP-REM-AC-01). ) [41]. В первом исследовании лечение привело к значительному снижению скорости асцитного потока с медианы 105 мл / ч на исходном уровне до 23 мл / ч через 1 день после четвертой инфузии. Двадцать два из 23 пациентов не нуждались в парацентезе между последней инфузией и окончанием исследования.Мониторинг количества опухолевых клеток выявил среднее снижение до 99,9% EpCAM-положительных злокачественных клеток при асците. В базовом исследовании 129 больных раком яичников с рецидивирующим симптоматическим злокачественным асцитом были рандомизированы для лечения катумаксомабом (в виде четырех 6-часовых инфузий ip в дни 0, 3, 7 и 10 в дозах 10, 20, 50 и 150). мкг соответственно) плюс только парацентез или парацентез (контрольная группа). Среднее время до следующего парацентеза было значительно больше для катумаксомаба с парацентезом, чем для одного парацентеза: 77 против 13 дней (P <0.0001) [41].

Профиль безопасности катумаксомаба был установлен на основе пяти завершенных исследований (STP-REM-01, IP-REM-AC-01, IP-REM-PC-01-DE, AGO-Ovar-2.10 и IP-REM-PK- 01-EU) [41]. Всего 258 пациентов прошли курс лечения i.p. Катумаксомаб был назначен пациентам и завершили курс лечения 207 (80%) пациентов, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Катумаксомаб может вызывать симптомы, связанные с местным и системным выбросом цитокинов: гипертермию, тошноту и рвоту. У 48% пациентов отмечалась боль в животе, что отчасти считается следствием действия i.п. способ введения. Все упомянутые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) полностью обратимы. Сто двадцать семь (49%) пациентов имели по крайней мере одну НЛР 3/4 степени в соответствии с критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE). Боль в животе, гипертермия и рвота были наиболее частыми симптомами нежелательной реакции 3 степени. Нежелательные реакции 4 степени были единичными случаями (1%), в основном связанными с прогрессированием основного злокачественного заболевания, такого как кишечная непроходимость. У 1% пациентов в течение 24 часов после инфузии катумаксомаба наблюдались симптомы синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), такие как тахикардия, лихорадка и одышка.Эти реакции проходят при симптоматическом лечении. Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, гипотензия, декомпенсация кровообращения и острая почечная недостаточность должны устраняться перед каждой инфузией. Поскольку пациенты с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не обследовались, лечение этих пациентов следует рассматривать только после тщательной оценки соотношения польза / риск. Катумаксомаб потенциально иммуногенен при введении людям. В клинических исследованиях почти у всех пациентов (94%) развились человеческие антимышиные антитела (HAMA) или человеческие антитела против крысы (HARA) через 1 месяц после последней инфузии; однако пациенты, у которых развились HAMA через 8 дней после четвертой инфузии, показали лучший клинический результат, измеренный по выживаемости без пункции, по сравнению с HAMA-отрицательными пациентами, что позволяет предположить, что развитие HAMA может быть биомаркером ответа на катумаксомаб.Никаких реакций гиперчувствительности не наблюдалось [41].

4.2.2. Другие иммунологические подходы

Доказательства, позволяющие предположить, что иммунологический подход к лечению злокачественного асцита при ОК может быть эффективным, и наблюдались в небольших исследованиях внутрибрюшинного введения триамцинолона (кортикостероида длительного действия), интерферонов и TNFα [10, 46].

Интерферон альфа-2b (IFNα-2b), вводимый i.p. , вставленный с катетером 9-French, оценивалась в исследовании Sartory et al.У 12 из 41 пациента был ОК. Полный ответ (отсутствие рецидива жидкости) в течение 30 дней лечения (шесть курсов с интервалом в 4 дня по шесть или девять миллионов единиц в зависимости от массы тела) наблюдался у 65% пациентов с ОК. Повторное накопление жидкости произошло через 11,4 дня до и через 70,5 дней после лечения. Побочные эффекты включали симптомы гриппа, рвоту и инфицирование стафилококком (у двух пациентов). Если после первых трех курсов нет ответа, лечение следует прекратить [47].

TNFα, установленный в брюшной полости пациентов с прогрессирующим ОК на 24–48 часов (процедура была повторена на 8 день в дозе 0,08–0,014 мг / м. 2 ), оценивалась в исследовании Kaufmann et al. Продукция асцита подавлялась или снижалась до минимума в течение как минимум 4 недель у 87% пациентов. Лечение не было эффективным у пациентов со злокачественным асцитом из-за муцинозного ОК. Пациенты часто страдают гриппоподобными симптомами, которые можно уменьшить, приняв индометацин или парацетамол перед инфузией [47].

4.2.3. Бевацизумаб

Бевацизумаб (Авастин®, Genentech, Inc., член группы Roche) был одобрен в качестве препарата для внутривенного введения . в 2014 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и EMA в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, устойчивым к химиотерапии, содержащей платину. Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).Бевацизумаб связывается с VEGF и тем самым предотвращает связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF регрессирует васкуляризацию опухолей и ингибирует образование новой сосудистой сети опухоли и, таким образом, тормозит рост опухоли. Интересно, что задержка роста опухоли, вызванная антителом против VEGF, в основном объясняется блокировкой развития асцита и проницаемости сосудов и, в меньшей степени, ингибированием ангиогенеза, индуцированного VEGF [7].

Одобрение бевацизумаба в США и ЕС было основано на результатах исследования III фазы AURELIA, в котором участвовала 361 женщина с рецидивирующими, резистентными к платине ОК, которые получали химиотерапию или бевацизумаб в сочетании с химиотерапией. В подгруппе пациентов с исходным асцитом отсутствие парацентеза после первой дозы бевацизумаба свидетельствует о том, что добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшило контроль асцита [48]. Бевацизумаб был связан с серьезными (но редкими) побочными эффектами, и использование бевацизумаба остается значительно более дорогостоящим, чем цитотоксическая терапия.Таким образом, выявление прогностических клинических и биологических факторов, которые могут быть использованы для отбора пациентов с большей вероятностью клинической пользы, остается высоким приоритетом. Используя данные фазы III исследования GOG218 (группа гинекологической онкологии), был исследован асцит как прогностический фактор и как предиктор эффективности бевацизумаба при поздних стадиях ОК. В многомерном анализе выживаемости асцит был прогностическим признаком низкой общей выживаемости (ОВ), но не выживаемости без прогрессирования (ВБП). При прогностическом анализе у пациентов без асцита, получавших бевацизумаб, не наблюдалось значительного улучшения ВБП или ОВ, тогда как у пациентов с асцитом, получавших бевацизумаб, достоверно улучшалась ВБП (p <0.001) и OS (p = 0,014). Эти данные подтверждают правдоподобное биологическое обоснование того, что пациенты со злокачественным асцитом имеют рак с фенотипом, характерным для фазы инициации ангиогенеза, и, следовательно, с большей вероятностью будут реагировать на терапию против VEGF. Если бы эти результаты могли быть подтверждены с помощью аналогичного анализа данных одного или нескольких независимых рандомизированных исследований фазы III, клиническое определение злокачественного асцита могло бы стать простым и экономически эффективным способом отбора пациентов с наибольшей вероятностью пользы от бевацизумаба.Однако возможно, что объем асцита может быть более надежным предиктором степени пользы от терапии, направленной на VEGF [49].

Также изучалось внутрибрюшинное введение бевацизумаба, хотя только очень немногие пациенты с ОК со злокачественным асцитом получали этот способ введения. У всех пациентов асцит разрешился после однократного введения i.p. доза (5 мг / кг) без повторного накопления или повторного парацентеза в течение среднего периода наблюдения> 2 месяцев. Более того, побочных эффектов 2–5 степени не наблюдалось [50].Чтобы оценить большой потенциал, предложенный доклиническими данными и отчетами о клинических случаях для i.p. бевацизумаб, клинические испытания должны быть проведены в отношении безопасности лечения, особенно для паллиативного лечения асцита. Бевацизумаб может иметь потенциальное преимущество, так как его можно использовать у пациентов с пониженной работоспособностью [47].

4.2.4. Афлиберцепт (VEGF-TRAP)

Афлиберцепт (Zaltrap®, группа Sanofi-Aventis) был одобрен для лечения метастатического колоректального рака у взрослых, который является резистентным или прогрессировал после схемы, содержащей оксалипатин.Афлиберцепт, также известный как ловушка VEGF (он связывается с VEGF, улавливая его и подавляя его) в научной литературе, представляет собой гибридный белок, содержащий часть человеческого рецептора VEGF Fit-1 (VEGFR-1) + KDR (VEGFR-2). внеклеточные домены, слитые с Fc-частью человеческого IgG. Афлиберцепт связывается с VEGF-A, VEGF-B и фактором роста плаценты (PIGF). Действуя как ловушка лиганда, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с их родственными рецепторами и тем самым блокирует передачу сигналов, опосредованную рецепторами. VEGF-A действует через VEGFR-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток.PIGF и VEGF-B связываются только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация рецепторов VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PIGF также связан с патологической неоваскуляризацией и привлечением воспалительных клеток в опухоли [51]. Помимо утвержденных показаний, афлиберцепт продемонстрировал способность уменьшать образование асцита у пациентов с запущенными эпителиальными ОК [10, 52, 53]. В доклинических моделях ксенотрансплантатов афлиберцепт подавлял рост опухоли, ангиогенез, снижал плотность кровеносных сосудов и подавлял метастазы [10].Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении в / в. в дозировке 4 мг / кг каждые 2 недели был протестирован в двухфазных клинических испытаниях у пациентов с химиорезистентными запущенными ОК с рецидивирующим симптоматическим асцитом [52, 53]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании прошли лечение 29 пациентов. Среднее время до парацентеза было значительно ( p = 0,0019) больше в группе афлиберцепта (55,1 дня), чем в группе плацебо (23,3 дня). Двум пациентам, получавшим афлиберцепт, парацентез не требовался в течение 6 месяцев.Наиболее частыми побочными эффектами 3 или 4 степени были одышка, утомляемость или астения и обезвоживание. Частота смертельной перфорации желудочно-кишечного тракта была выше при приеме афлиберцепта (перфорация трех кишечников), чем при приеме плацебо. Несмотря на эффективность афлиберцепта в уменьшении количества злокачественных новообразований, авторы признают, что ограничением этого лечения является риск значительных осложнений, связанных с перфорацией кишечника у пациентов с очень далеко зашедшими ОК. Таким образом, преимущества афлиберцепта перед бевацизумабом неясны [53].

4.2.5. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (MMPI)

MMP, в основном MMP9, играют роль в высвобождении биологически активного VEGF и, следовательно, играют роль в образовании асцита. Батистамат, мощный обратимый ингибитор широкого спектра ММП, был разработан и, как было показано, устраняет асцит при введении i.p. для асцита мышей, вторичного по отношению к ксенотрансплантату карциномы яичника; лечение сопровождалось увеличением выживаемости в 6,5 раза [54]. Шестнадцать пациентов с ОК (из 23 пациентов) были включены в исследование фазы I i.п. Прием батистамата после дренирования асцита. Пациенты достигли прогнозируемой выживаемости 1 месяц или более. Из 23 пациентов в исследовании 16 не потребовали повторного дренирования в течение 28 дней после первоначального лечения. Пять из 23 пациентов не накопили повторно асцит и не умерли в течение 112 дней после приема препарата. Семь пациентов умерли без повторного накопления асцита. Неблагоприятные эффекты, которые считались, по крайней мере, возможно, связанными с лечением, наблюдались у 16 ​​пациентов, наиболее частыми из которых были утомляемость, лихорадка, рвота и боли в животе [46].Ингибиторы ММП могут потребовать дальнейшего изучения.

4.2.6. Внутрибрюшинная химиотерапия

Внутрибрюшинная химиотерапия является эффективным способом смягчения злокачественного асцита. Уничтожая поверхностный рак, он вызывает прогрессирующий фиброзный процесс, который предотвращает образование жидкости. Если склеротический процесс не завершен, он может вызвать локализацию жидкости, которая будет мешать равномерному распределению лекарства, может вызвать обструкцию и сделать последующий парацентез трудным и рискованным [29].Интраперитонеальная терапия цисплатином была оценена в качестве терапии первой линии для пациентов с оптимальным удаленным ОК и стадией III по FIGO. Несмотря на преимущество в 16-месячной выживаемости, частота катетерных осложнений составила 34%, и только 42% женщин в исследовании завершили шесть курсов химиотерапии [46].

Процедура, называемая внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией (HIPEC), представляет собой попытку повысить цитотоксичность выбранных цитотоксических препаратов с помощью гипертермической среды (40,5–43 ° C), тем самым улучшая проникновение в ткани и снижая лекарственную устойчивость.Основная цель - повышение ВБП и ОС, а не контроль самого асцита [47]. Наконец, агрессивная циторедуктивная хирургия в сочетании с лапароскопической установкой HIPEC предназначена для отдельных пациентов со злокачественным асцитом. У тщательно отобранных пациентов результаты обнадеживают, и эта процедура не только контролирует асцит, но и позволяет продлить ОВ [29].

Недавно сообщалось, что лапароскопическая установка HIPEC является вариантом лечения резистентного злокачественного асцита, не подходящего для хирургического вмешательства.Самая большая опубликованная серия, которая также включала пациентов с ОК, была опубликована Valle et al. [55], которые достигли полной ремиссии асцита у 94% из 52 пациентов через 1 месяц наблюдения. Осложнений процедуры не было, что свидетельствует о возможности и безопасности этой методики [55].

4.2.7. Диуретики

У некоторых пациентов с метастазами в печень и злокачественным асцитом повышена концентрация ренина в плазме, и эти пациенты показали хороший ответ на спиронолактон, конкурентный антагонист альдостерона, который снижает реабсорбцию воды и натрия в собирательном канале почек.Packros et al. [56] обнаружили, что у 13 из 15 пациентов, получавших увеличивающиеся дозы спиронолактона, был хороший ответ, а у восьми не было асцита до смерти. У всех этих пациентов был повышен уровень ренина [56].

.

границ | Объемы асцита и микросреда рака яичников

Введение

Эпителиальный рак яичников является ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований среди женщин в развитых странах с оценочной заболеваемостью 205 000 случаев во всем мире в год, что приводит к ~ 125 000 смертей (1). Хотя прогноз в случаях, выявленных на ранней стадии, весьма благоприятен, подавляющее большинство случаев диагностируется на поздней стадии, с 5-летней выживаемостью менее 30% (2, 3).Варианты лечения рака яичников на поздней стадии крайне ограничены и очень инвазивны, особенно при развитии злокачественного асцита (2).

Злокачественный асцит - это осложнение, наблюдаемое при терминальной стадии рака яичников, которое значительно снижает качество жизни и снижает смертность. Избыточное накопление жидкости в брюшной полости возникает из-за сочетания нарушенного оттока жидкости и повышенной сетевой фильтрации. Считается, что образование злокачественного асцита происходит из-за увеличения внутрибрюшинной проницаемости сосудов (4).Локальная секреция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) является ключевым фактором как роста опухоли, так и образования асцита (5). 38% злокачественных асцитов у женщин связаны с раком яичников. Во время болезни у более чем одной трети женщин с раком яичников развивается асцит (3). Вздутие живота, анорексия, одышка, бессонница, утомляемость, респираторный дистресс, низкая способность ходить, боль, дискомфорт в нижних конечностях и отек - одни из наиболее распространенных симптомов, связанных со злокачественным асцитом.Асцит в основном лечится косвенно, с помощью внутривенной химиотерапии на основе платины против основного заболевания. Когда развивается химиорезистентное заболевание, трудноизлечимый асцит становится серьезной проблемой, и большинство пациентов получают частый парацентез для временного облегчения симптомов (3). Хотя повторное дренирование асцита может улучшить состояние, асцит обычно рецидивирует через короткий промежуток времени. Свободно плавающие раковые клетки, которые выделяются из первичной опухоли, часто присутствуют в асцитической жидкости, что приводит к внутрибрюшинным метастазам (4).У большинства женщин с диагнозом эпителиальный рак яичников на момент постановки диагноза обнаруживаются интраабдоминальные метастазы. Идентификация механизмов, участвующих в агрессивности рака яичников и связанных с ним патологий, включая образование метастазов и накопление асцитической жидкости, срочно необходима для определения новых целей для более эффективного контроля и лечения.

Неинвазивная магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектроскопическая томография (MRSI) могут использоваться для характеристики микросреды опухоли и понимания ее роли в формировании асцита.Здесь мы применили in vivo MRI и 1 H MRSI и 1 H MRS экстрактов опухолей, чтобы лучше понять взаимосвязь между сосудистой сетью опухоли, метаболизмом и накоплением асцита в экспериментальной модели рака яичников. Клеточная линия ID8 представляет собой линию клеток эпителиальной папиллярной серозной аденокарциномы яичников, происходящих из эпителиальных клеток поверхности яичников мыши, трансформированных после многократных пассажей in vitro (6). Эти клетки были разработаны, чтобы понять ранние механизмы возникновения и прогрессирования рака яичников (6).Эти клетки ID8 были дополнительно трансформированы для сверхэкспрессии VEGF (7). При внутрибрюшинном введении клетки ID8-VEGF индуцировали множественные опухолевые узелки, локализованные на висцеральных и париетальных поверхностях брюшной полости. В основном они присутствуют в диафрагмальной брюшине, воротах печени и тазу, напоминая карциному яичников человека (7). У этих животных также развился асцит, который на поздней стадии заболевания перерос в геморрагический (8). Для наших исследований мы использовали сингенную модель ID8-Defb29 Vegf.В этой модели был добавлен бета-дефенсин для взаимодействия с VEGF-A и увеличения васкуляризации опухоли. Бета-дефенсин и VEGF-A взаимодействуют, способствуя васкулогенезу опухоли. Бета-дефенсин хемоаттрактирует предшественников дендритных клеток, тогда как VEGF-A в первую очередь индуцирует их эндотелиально-подобную дифференцировку и миграцию в сосуды (9). В большинстве экспериментальных исследований рака яичников раковые клетки яичников вводятся в брюшную полость, вызывая асцит и перитонеальное распространение опухолей. Однако при этой процедуре большинство клеточных линий не образуют солидных опухолей.Вместо этого мы выполнили микрохирургическую ортотопическую имплантацию ткани рака яичника в яичник мышей C57BL / 6J (10). Опухоли достигли ~ 300 мм 3 через 4–6 недель. После имплантации ортотопической опухоли у некоторых мышей развился асцит большого объема (> 50 мкл), в то время как у других асцит отсутствовал или был незначительным (<50 мкл). Мы применили неинвазивную МРТ и MRSI, чтобы лучше охарактеризовать различия в сосудистой сети опухоли и метаболизме между опухолями, которые вызвали асцит низкого и большого объема.

Материалы и методы

Клеточные линии и имплантация опухолей

Клетки

ID8-Defb29 Vegf выращивали в среде RPMI 1640 с 10% фетальной бычьей сыворотки и культивировали в стандартных условиях инкубатора для культивирования клеток при 37 ° C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO 2 .Клетки ортотопически имплантировали мышам C57BL / 6J с использованием двухэтапного процесса, как описано ранее (10, 11). Сначала были созданы подкожные опухоли путем инокуляции клеточной суспензии 2 × 10 6 клеток ID8-Defb29 Vegf в 0,05 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса в бок самок мышей C57BL / 6J. Как только опухоль достигала ~ 100–200 мм 3 , ее вырезали, разрезали на небольшие кусочки сопоставимого размера в стерилизованных условиях и хирургическим путем имплантировали в яичник анестезированных самок мышей C57BL / 6J.Мышей сканировали каждые 2 недели для оценки роста опухоли. Эксперименты проводились, когда ортотопические опухоли достигали объемов ~ 200–300 мм 3 (соответствует диаметру ~ 7,5–8,5 мм). Все хирургические процедуры и обращение с животными выполнялись в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по уходу и использованию животных Университета Джона Хопкинса, и соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованному NIH.

In vivo МРТ сосудов и MRSI

Визуализирующие исследования были выполнены на аппарате 9.Спектрометр 4T Bruker (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс) с использованием объемной катушки диаметром 25 мм, размещенной вокруг туловища мыши. Мышей анестезировали смесью кетамина и ацепромазина. Анатомический T 1 -взвешенных изображений были получены для локализации ортотопических опухолей. Чтобы охарактеризовать сосудистый объем опухоли и проницаемость, мы использовали ранее опубликованный протокол (12, 13). Вкратце, количественные карты T 1 были получены до и после внутривенного введения альбумин-GdDTPA (доза 500 мг / кг).Альбумин-GdDTPA синтезировали, как описано ранее (14). Хвостовую вену мыши катетеризировали перед помещением животного в спектрометр. Карты скорости релаксации мультисрезов (1 / T 1 ) были получены методом восстановления насыщения в сочетании с быстрой визуализацией T 1 SNAPSHOT-FLASH. Сначала была получена карта M 0 с задержкой восстановления 10 с. Затем были получены изображения 4 срезов (толщиной 1 мм), полученные с пространственным разрешением в плоскости 250 мкм (матрица 128 × 128, поле обзора 32 мм, 8 средних значений) для трех задержек релаксации (100 мс, 500 мс и 1 с).Эти карты восстановления T 1 были получены до i.v . инъекция альбумина-GdDTPA и повторение в течение 23 минут, начиная с 3 минут после i.v . инъекция контрастного вещества. В конце визуализационных исследований измеряли T 1 крови. Карты релаксации были восстановлены из наборов данных для трех различных времен релаксации и набора данных M 0 на попиксельной основе. Карты произведения сосудистого объема (VV) и площади поверхности проницаемости (PSP) были созданы из отношения значений (1 / T 1 ) на изображениях к таковому для крови.

Метаболический MRSI

Метаболические карты tCho были получены из среза толщиной 4 мм с использованием визуализации двухмерного химического сдвига (2D-CSI) (15) [время эхо-сигнала (TE) = 135 мс, время повторения (TR) = 1500 мс, количество измерений (NA) = 4] с водяным подавлением VAPOR (16). Контрольные изображения сигнала неподавленной воды (TE = 20 мс, NA = 2) были получены для создания количественных карт в произвольных единицах, как описано ранее (17). Обработка изображений производилась с использованием специальных инструментов, разработанных на интерактивном языке данных (IDL).

Опухоли, асциты и метастазы

Мышей умерщвляли и измеряли объем асцитической жидкости. Легкие, печень и лимфатические узлы вырезали и фиксировали в формалине для количественной оценки распространения метастазов. Опухоли разрезали пополам, одну половину зажимали замораживанием для MR экстрактов и анализа белка, а другую половину фиксировали в формалине.

МР-спектроскопия двухфазных экстрактов

Экстракты опухолей были получены методом двухфазной экстракции метанолом / хлороформом / водой (1/1/1) (18, 19).Вкратце, опухоли фиксировали замораживанием, измельчали ​​до порошка и взвешивали. Добавляли ледяной метанол и образцы экстракта опухоли гомогенизировали. Наконец добавляли хлороформ и ледяную воду. Образцы экстракта хранили при 4 ° C в течение ночи для разделения фаз. Затем образцы центрифугировали в течение 30 минут при 15000 g при 4 ° C для разделения фаз. Фазу вода / метанол, содержащую водорастворимые метаболиты, обрабатывали хелексом (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) в течение 10 минут на льду для удаления двухвалентных катионов.Гранулы Chelex удаляли фильтрованием. Метанол удаляли на роторном испарителе, а оставшуюся водную фазу лиофилизировали. Хлороформ из липидной фазы выпаривали с использованием газообразного азота. Обе фазы хранили при -20 ° C до использования. Водорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,6 мл дейтерированной воды (D 2 O), содержащей 2,4 × 10 -7 моль 3- (триметилсилил) пропионовой 2,2,3,3-d 4 кислоты (TSP ; Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в качестве внутреннего стандарта.Липидорастворимые экстракты ресуспендировали в 0,4 мл хлороформа-D и 0,2 мл метанола-D4 с 0,05 об.% Тетраметилсилана (ТМС) (Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Тьюксбери, Массачусетс, США) в качестве внутреннего стандарта (19 ). Полностью релаксированные МР-спектры экстрактов 1 H получали на спектрометре Bruker Avance 500, работающем при 11,7 Тл (Bruker BioSpin Corp., Биллерика, Массачусетс), с использованием 5-мм обратного зонда HX и следующих параметров регистрации: 30 ° угол поворота, ширина развертки 6000 Гц, время повторения 9,5 с, точки данных во временной области 32K и 128 переходных процессов (18).Спектры анализировали с использованием программного обеспечения Bruker XWINMR3.5 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA). Определяли интегралы интересующих метаболитов и нормировали на вес опухоли. Для определения концентраций значения интеграции пиков метаболитов из спектров 1 H сравнивали с внутренними стандартами TSP и TMS (19). Статистическую значимость оценивали с помощью теста Стьюдента t . P -значения ≤ 0,05 считались статистически значимыми.

Иммуноблот клеток и экстрактов опухолей

Белки экстрагировали из замороженных опухолей с использованием буфера для лизиса радиоиммунопреципитации, обогащенного коктейлем ингибиторов протеаз, дитиотреитолом, фенилметилсульфонилфторидом, ортованадатом натрия и фторидом натрия (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури). Концентрацию белка оценивали с помощью набора для анализа белков Bradford Bio-Rad (Bio-Rad, Hercules, CA). Около 60 мкг общего белка было разделено на 7,5% SDS-PAGE гелях от Bio-Rad, перенесено на нитроцеллюлозные мембраны и исследовано антителами, направленными против мышиного FAS (A-5) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 400), cPLA2 (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200), ApoE (M-20) (Santa Cruz Biotechnology; разведение 1: 200). GAPDH использовали в качестве контроля загрузки и детектировали с помощью моноклонального антитела (Sigma Aldrich, разведение 1: 50 000).Иммуноблоты были получены с использованием набора хемилюминесцентных субстратов SuperSignal West Pico (Thermo Scientific, Rockford, IL).

Результаты

Мышей визуализировали при размере опухоли ~ 200–300 мм. 3 . Как показано на рисунках 1A, B, две группы были идентифицированы на основании отсутствия асцита или асцита с низким объемом (рисунок 1A) и с высоким объемом (рисунок 1B). Асцитическая жидкость, обнаруженная на анатомических изображениях МРТ, характеризовалась наличием расширенного живота и сигнала низкой интенсивности, присутствующего внутри брюшной полости.Наличие или отсутствие асцита подтверждено ex vivo . Метастазы чаще встречались у мышей с асцитом, особенно в органы брюшной полости, включая диафрагму (67 против ,0%), печень (100 против ,20%) и кишечник (17 против ,0%). ), как показано на рисунках 1C – H. Метастазы в легкие наблюдались у 67% мышей с высоким асцитом по сравнению с 60% у мышей без асцита.

Рисунок 1 . Типичные анатомические T 1 взвешенных изображений мыши без асцита (A) и мыши с высоким асцитом (B) .Репрезентативные гистологические изображения печени мыши без асцита (C) , печени мыши с высоким асцитом (D) , легких мыши без асцита (E) , легких мыши с высоким асцитом (F) , кишечник мыши с высоким асцитом (G) , диафрагма мыши с высоким асцитом (H) .

Общий холин (tCho) был обнаружен с помощью 1 H MRSI во всех визуализированных ортотопических опухолях (Фигуры 2A, B). Сигнал tCho представляет собой сумму свободного холина, фосфохолина (PC) и глицерофосфохолина (GPC), который проявляется в виде одного пика в спектрах 1 H MR, полученных in vivo .Как показано на репрезентативных изображениях, сигнал в опухолях был неоднородным, что подтверждает важность получения MRSI 1 H, а не одиночного воксельного MRS, когда это возможно. Мы количественно оценили сигнал tCho и наблюдали значительно более высокую концентрацию tCho у мышей с большим объемом асцита (рис. 2C). Не было различий в объемах опухолей между двумя группами (рис. 2D), что позволяет предположить, что в этой модели нарастание асцита не зависело от размера опухоли. Корреляции между количеством образовавшегося асцита и продолжительностью прогрессирования опухоли не было.

Рисунок 2 . Типичные карты плотности tCho у мыши без асцита (A) и у мыши с высоким асцитом (B) . Концентрации tCho в опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого объема и у мышей с асцитом большого объема (C) ( n = 5 и n = 7, соответственно; * p <0,05). Объем опухоли у мышей с асцитом от нулевого до низкого объема и у мышей с асцитом большого объема (D) ( n = 5).

Мы измерили объем сосудов (VV) и произведение площади поверхности проницаемости (PSP) в опухолях ID8-Defb29 Vegf с использованием МРТ макромолекулярного контрастного вещества альбумин-гадолиний-DTPA. Типичные карты показаны на рисунке 3A для мыши без асцита (верхний ряд) и для мыши с повышенным количеством асцита (нижний ряд). Количественная оценка этих карт выявила значительно более низкий VV и более низкий уровень PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема по сравнению с асцитом малого объема (Фигуры 3B, C).

Рисунок 3. (A) Типичные анатомические изображения, карты сосудистого объема и карты произведения площади поверхности проницаемости у мыши без асцита (верхний ряд) и у мыши с асцитом большого объема (нижний ряд). Опухоли выделены белым цветом. Объем сосуда (B) и произведение площади поверхности проницаемости (C) Значения для наивысших 10, 25, 100% ненулевых значений и для общего количества вокселов показаны здесь ( n = 5; * p <0.05, ** p <0,01, *** p <0,005).

Для дальнейшего изучения метаболических различий между обоими типами опухолей мы извлекли опухоли и выполнили MRS с высоким разрешением 1 H. Анализ липидной фазы, полученной после двухфазной экстракции, выявил более высокие концентрации холестерина, фосфатидилхолина (PtdCho), фосфатидилэтаноламина (PtdE) и более низкое соотношение CH 2 / Ch4 в опухолях от мышей с асцитом большого объема (рис. 4). На рис. 4А показаны характерные спектры МР липидной фазы 1 H.Количественная оценка данных показана на рисунке 4B ( n = 6, p <0,05). Не наблюдали значительных различий в экстрактах опухолей водной фазы (данные не показаны).

Рисунок 4. (A) Типичный липид опухоли 1 H MR-спектры от мыши без асцита и мыши с асцитом большого объема показаны здесь. (B) Концентрация липидов в экстрактах опухолей от мышей с нулевым или низким объемом асцита и мышей с большим объемом асцита в условных единицах ( n = 6; * p <0.05).

Чтобы лучше понять различия, наблюдаемые в липидных структурах опухолей, мы исследовали уровни экспрессии некоторых белков, участвующих в метаболизме липидов и холестерина (рис. 5). Хотя не наблюдали значительных различий в экспрессии цитозольной фосфолипазы A2 (cPLA2) и ApoE, мы наблюдали более низкую экспрессию синтазы жирных кислот (FAS) в опухолях из группы с большим объемом асцита.

Рисунок 5 . Репрезентативные иммуноблоты, показывающие уровни экспрессии cPLA2, ApoE и FAS у мышей с низким асцитом ( n = 5) и мышей с высоким асцитом ( n = 5).GAPDH использовали в качестве контроля загрузки.

Мы также выполнили qRT-PCR для анализа уровней экспрессии мРНК Chk и VEGF опухоли и не обнаружили существенных различий между группами без асцита или с низким объемом и с большим объемом асцита (данные не показаны). Различия в объеме асцита, а также в VV и PSP, измеренном in vivo между группами, по-видимому, напрямую не связаны с экспрессией VEGF в опухолях.

Обсуждение

Несмотря на схожий генетический фон, у мышей C57BL / 6J с имплантированными опухолями ID8-Defb29 Vegf не развился асцит аналогичного объема.В то время как у некоторых развился асцит большого объема, у других асцит был незначительным или отсутствовал. У мышей с асцитом большого объема появилось больше метастазов, особенно в диафрагму, кишечник и печень, что подтверждает роль асцитической жидкости в диссеминации и метастазировании клеток рака яичников. При раке яичников метастазы могут возникать разными путями. Злокачественные клетки могут попадать непосредственно в брюшную полость из первичной опухоли, распространяться внутри полости и переноситься перитонеальной жидкостью в брюшину, диафрагму и сальник.Клетки также могут распространять через лимфатической системы, что приводит к высокому уровню поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов. Гематогенное распространение менее распространено, но также может возникать при раке яичников. В ретроспективном клиническом исследовании 372 пациентки с раком яичников были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия асцита (20). Не было обнаружено различий в размере опухоли и стадии заболевания, как и в нашем исследовании. Однако наблюдалась корреляция между наличием асцита и внутрибрюшинным и забрюшинным распространением опухоли (20).Более того, наличие и объем асцита были существенно связаны с выживаемостью пациента (20).

Мы наблюдали значительно более низкие VV ​​и PSP в опухолях мышей с асцитом большого объема. Трансэндотелиальная утечка белков и макромолекул из микрососудов в брюшную полость связана с образованием асцита, пассивно втягивая воду в брюшину из-за осмотического эффекта (21). VEGF и связанная с этим повышенная проницаемость сосудов вовлечены в формирование асцита (5, 21, 22).Терапия против VEGF на модели рака яичников у крыс привела к уменьшению образования асцита и снижению проницаемости сосудов, обнаруженному на МРТ (21). Под влиянием увеличения VEGF микрососуды опухоли становятся сверхпроницаемыми. Взаимосвязь между объемами асцита и проницаемостью сосудов напрямую не оценивалась. Значительное снижение VV ​​и PSP, наблюдаемое в группе с большим объемом асцита, может быть связано с давлением, создаваемым большим объемом асцита в брюшной полости, вызывающим коллапс сосудов, который блокирует доставку альбумина-Gd-DTPA и ограничивает его экстравазацию.В нашем исследовании все опухоли сверхэкспрессировали VEGF. В результате мы не наблюдали никаких различий в уровнях экспрессии VEGF. Однако не все мыши формировали одинаковые объемы асцита, что связано с дополнительными факторами, регулирующими объемы асцита. Наши результаты предполагают, что асцит большого объема, вероятно, приведет к опухолям с плохой сосудистой доставкой, что может иметь серьезные последствия для проведения лечения и терапевтической эффективности у пациентов с раком яичников.

Несколько исследований также продемонстрировали роль лимфатической обструкции при асците, связанном с опухолью (23).Клетки, белки и макромолекулы предпочтительно расположены во внутрисосудистом пространстве. Однако они также могут просачиваться и накапливаться в брюшной полости и возвращаться в системный кровоток через перитонеальную лимфатическую систему. Возможно, лимфодренаж был более эффективным у мышей без асцита или с низким объемом асцита.

Также наблюдались различия в метаболизме опухолей между двумя группами с более высокими концентрациями холестерина, PtCho и PtE в опухолях мышей, характеризующихся асцитом большого объема.Липиды играют решающую роль в регуляции роста, деления и апоптоза клеток, выступая в качестве источника химической энергии, структурных компонентов клеточной мембраны и молекул передачи сигнала. Липиды могут быть расщеплены на биореактивные липидные медиаторы, которые регулируют множество канцерогенных процессов, включая рост клеток, миграцию клеток и образование метастазов (24). Было показано, что асцит и кровь рака яичников человека содержат высокий уровень биологически активных липидных факторов (25). Биоактивные липидные факторы, такие как лизофосфатидная кислота (LPA), могут продуцироваться мезотелиальными клетками брюшины и клетками рака яичников.LPA увеличивает миграцию раковых клеток, инвазию клеток через монослои мезотелиальных клеток брюшины и адгезию клеток к волокнам коллагена 1, которые необходимы для образования метастазов. Клетки рака яичников характеризуются гиперактивным липогенезом с повышенной скоростью синтеза липидов на de novo (26). ФАС является ключевым ферментом в этих процессах (26, 27). Повышенный FAS ранее наблюдался при раке яичников (26, 27). Хотя мы действительно измерили FAS в обеих группах мышей, наши данные показали более низкую экспрессию FAS у мышей с большим объемом асцита.

Фосфолипаза A 2 (PLA 2 ) играет решающую роль в прогрессировании опухоли яичников и формировании асцита (28). Этот фермент расщепляет PtCho, основной липид мембраны, с образованием лизо-фосфатидилхолина (лизо-PtdCho). Активность cPLA 2 выше в тканях эпителиального рака яичников по сравнению с доброкачественными или нормальными тканями (28), и более высокие уровни лизо-PtdCho и арахидоновой кислоты измеряются при эпителиальном асците рака яичников по сравнению с доброкачественным циррозом печени (28, 29). ,Здесь мы не наблюдали каких-либо различий в уровнях экспрессии cPLA2 между обеими группами, несмотря на более высокий уровень PtdCho в опухолях мышей с большим объемом асцита. Хотя не было различий в уровнях cPLA2 в опухоли, полученной как при высоком, так и при низком объеме асцита, возможно, что другие подтипы PLA2, такие как кальций-независимый iPLA2 или sPLA2, могут по-разному экспрессироваться в этих типах опухолей (28).

Более высокие уровни холестерина были измерены в опухолях с асцитом большого объема.Высокий уровень холестерина ранее был обнаружен в агрессивных поверхностных эпителиальных клетках яичников мышей (30). Повышенная концентрация холестерина в опухолях яичников может быть объяснена повышенным поглощением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые содержат большую часть холестерина в плазме (31). Для пролиферации раковых клеток требуется повышенный энергетический метаболизм и биосинтез мембран, которые могут объяснить поглощение липопротеинов, наблюдаемое при злокачественном раке яичников, наряду с повышением активности рецептора ЛПНП (31).Было показано, что клетки рака яичников, подвергшиеся воздействию микроокружения яичников, имеют повышенную экспрессию множества ферментов, участвующих в мевалонатном пути, первых метаболических этапах синтеза холестерина (32). Более того, симвастатин, ингибитор HMG-CoA редуктазы, ключевого фермента, участвующего в биосинтезе холестерина, может подавлять рост поражений яичников ID8 (32). Аполипопротеины - это многофункциональные белки, транспортирующие холестерин, триглицериды и фосфолипиды в циркулирующих жидкостях.Их метаболизм и биосинтез не регулируются при злокачественных опухолях яичников. АпоЕ, важный компонент липопротеинов плазмы, сверхэкспрессируется при раке яичников (33). Он отвечает за метаболизм и транспорт холестерина и играет решающую роль в пролиферации и выживании ApoE-экспрессирующих клеток рака яичников (34). Однако наблюдаемые нами различия в уровнях холестерина не были связаны с различиями в экспрессии ApoE.

Заключение

Таким образом, несмотря на схожий генетический фон и уровни экспрессии VEGF, опухоли ID8-Defb29 Vegf, имплантированные ортотопически, индуцировали очень разные объемы асцита, что подчеркивает важность факторов микроокружения опухоли в накоплении асцита.Наши данные предполагают, что большие объемы асцита могут перекрывать сосуды, что влияет на доставку терапевтических агентов. Эти исследования позволяют по-новому взглянуть на сосудистые и метаболические различия при отсутствии асцита или асците малого объема и асците большого объема, которые заслуживают дальнейшего расширения.

Авторские взносы

M-FP и ZB внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. M-FP, BK, YM, FW получили данные. Компания M-FP провела анализ данных и написала первый черновик рукописи.BK, YM, FW, TW, C-FH и ZB критически отредактировали рукопись. Все авторы приняли участие в доработке рукописи, прочитали и одобрили представленную версию.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана фондом Tina's Wish Foundation и NIH R35CA209960, R01CA193365 и P30CA06973.

Сокращения

Chk, холинкиназа; Чо, свободный холин; CSI, визуализация химического сдвига; FAS, синтаза жирных кислот; ГПХ, глицерофосфохолин; МРТ, магнитно-резонансная томография; МРС, магнитно-резонансная спектроскопия; MRSI, магнитно-резонансная спектроскопическая визуализация; ПК, фосфохолин; PtdCho, фосфатидилхолин; PtdE, фосфатидилэтаноламин; tCho, общий холин; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Список литературы

1. Стэнвелл П., Рассел П., Картер Дж., Патер С., Хайнце С., Маунтфорд К.Оценка опухолей яичников методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии при трех Тесла. Инвест Радиол. (2008) 43: 745–51. DOI: 10.1097 / RLI.0b013e31817e9104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ахмед Н., Стенверс К.Л. Знакомство с асцитом при раке яичников: возможности для трансляционных исследований на основе таргетной терапии. Передняя Онкол. (2013) 3: 256. DOI: 10.3389 / fonc.2013.00256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Smolle E, Taucher V, Haybaeck J. Злокачественный асцит при раке яичников и роль таргетной терапии. Anticancer Res. (2014) 34: 1553–61.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Масуми Могхаддам С., Амини А., Моррис Д.Л., Пургхолами М.Х. Значение фактора роста эндотелия сосудов в росте и перитонеальной диссеминации рака яичников. Метастаз рака Ред. (2012) 31: 143–62. DOI: 10.1007 / s10555-011-9337-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Роби К.Ф., Тейлор С.К., Свитвуд Дж. П., Ченг Й., Пейс Дж. Л., Тауфик О. и др. Разработка сингенной модели мышей для событий, связанных с раком яичников. Канцерогенез (2000) 21: 585–91. DOI: 10.1093 / carcin / 21.4.585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чжан Л., Ян Н., Гарсия Дж. Р., Мохамед А., Бененсия Ф., Рубин С. К. и др. Создание сингенной модели мышей для изучения эффектов фактора роста эндотелия сосудов при карциноме яичников. Am J Pathol. (2002) 161: 2295–309. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64505-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Джанат-Амсбери М.М., Йокман Д.В., Андерсон М.Л., Кибак Д.Г., Ким С.В. Сравнение ID8 MOSE и VEGF-модифицированных клеточных линий ID8 на иммунокомпетентной животной модели рака яичников человека. Anticancer Res. (2006) 26: 2785–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Конехо-Гарсия Дж. Р., Бененсия Ф., Курреж М. С., Канг Э., Мохамед-Хэдли А., Баканович Р. Дж. И др.Проникающие в опухоль предшественники дендритных клеток, рекрутируемые бета-дефенсином, вносят вклад в васкулогенез под влиянием Vegf-A. Nat Med. (2004) 10: 950–8. DOI: 10,1038 / нм1097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Пенет М.Ф., Кришнамачари Б., Уайлдс Ф., Мирончик Ю., Меззанзаника Д., Подо Ф. и др. Влияние пантетина на прогрессирование опухоли яичников и метаболизм холина. Передняя Онкол. (2016) 6: 244. DOI: 10.3389 / fonc.2016.00244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Бхарти С.К., Уайлдс Ф., Хунг С.Ф., Ву ТК, Бхуджвалла З.М., Пенет М.Ф. Метаболомическая характеристика асцитической жидкости экспериментального рака яичников. Метаболомика (2017) 13: 113. DOI: 10.1007 / s11306-017-1254-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Патак А.П., Артемов Д., Уорд Б.Д., Джексон Д.Г., Ниман М., Бхуджвалла З.М. Характеристика внесосудистого переноса жидкости макромолекул в интерстиции опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии. Cancer Res. (2005) 65: 1425–32. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3682

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Патхак А.П., Артемов Д., Нееман М., Бхуджвалла З.М. Метастазирование в лимфатические узлы в ксенотрансплантатах рака груди связано с увеличенными областями внесосудистого дренажа, площадью лимфатических сосудов и инвазивным фенотипом. Cancer Res. (2006) 66: 5151–8. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Оган МД. Альбумин, меченный Gd-DTPA: усиливающий внутрисосудистый контраст агент для магнитно-резонансной томографии пула крови: подготовка и характеристика. Инвест Радиол. (1988) 23: 961. DOI: 10.1097 / 00004424-198812000-00022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Пенет М.Ф., Патак А.П., Раман В., Баллестерос П., Артемов Д., Бхуджвалла З.М. Неинвазивная многопараметрическая визуализация метастаз-допустимых микроокружений в ксенотрансплантате рака простаты человека. Cancer Res. (2009) 69: 8822–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Tkac I., Starcuk Z, Choi I.Y, Gruetter R. In vivo 1H ЯМР-спектроскопия мозга крысы при времени эхо-сигнала 1 мс. Magn Reson Med. (1999) 41: 649–56. DOI: 10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <649 :: AID-MRM2> 3.0.CO; 2-G

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Болан П.Дж., Мейсами С., Бейкер Э.Х., Лин Дж., Эмори Т., Нельсон М. и др. In vivo количественное определение соединений холина в груди с помощью 1H MR спектроскопии. Magn Reson Med. (2003) 50: 1134–43. DOI: 10.1002 / mrm.10654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Глунде К., Раман В., Мори Н., Бхуджвалла З.М. Подавление холинкиназы, опосредованное РНК-интерференцией, в клетках рака молочной железы вызывает дифференцировку и снижает пролиферацию. Cancer Res. (2005) 65: 11034–43. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Ayhan A, Gultekin M, Taskiran C, Dursun P, Firat P, Bozdag G, et al. Асцит и эпителиальный рак яичников: переоценка различных аспектов. Int J Gynecol Cancer (2007) 17: 68–75. DOI: 10.1111 / j.1525-1438.2006.00777.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Госсманн А., Хельбич Т.Х., Мезиано С., Шамес Д.М., Вендланд М.Ф., Робертс Т.П. и др. Магнитно-резонансная томография в экспериментальной модели рака яичников человека, демонстрирующая изменение проницаемости микрососудов после ингибирования фактора роста эндотелия сосудов. Am J Obstet Gynecol. (2000) 183: 956–63. DOI: 10.1067 / моб.2000.107092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Сенгер Д. Р., Ван де Ватер Л., Браун Л. Ф., Надь Дж. А., Йео К. Т., Йео Т. К. и др. Фактор сосудистой проницаемости (VPF, VEGF) в биологии опухолей. Метастаз рака Ред. (1993) 12: 303–24. DOI: 10.1007 / BF00665960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Сангисетти С.Л., Шахтер Т.Дж. Злокачественный асцит: обзор факторов прогноза, патофизиологии и терапевтических мер. World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 87–95. DOI: 10.4240 / wjgs.v4.i4.87

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Xu Y, Shen Z, Wiper DW, Wu M, Morton RE, Elson P и др. Лизофосфатидная кислота как потенциальный биомаркер рака яичников и других гинекологических заболеваний. JAMA (1998) 280: 719–23. DOI: 10.1001 / jama.280.8.719

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Мукерджи А., Ву Дж., Барбур С., Фанг X.Лизофосфатидная кислота активирует липогенные пути и синтез липидов de novo в раковых клетках яичников. J Biol Chem. (2012) 287: 24990–5000. DOI: 10.1074 / jbc.M112.340083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Пизер Е.С., Вуд ФД, Гейне Х.С., Романцев Ф.Е., Пастернак Г.Р., Кухайда ФП. Ингибирование синтеза жирных кислот задерживает прогрессирование заболевания в модели рака яичников с ксенотрансплантатом. Cancer Res. (1996) 56: 1189–93.

PubMed Аннотация | Google Scholar

28. Цай Кью, Чжао З., Анталис К., Ян Л., Дель Приоре Дж., Хамед А.Х. и др. Повышенная и секретируемая активности фосфолипазы А как новые потенциальные терапевтические мишени при эпителиальном раке яичников человека. FASEB J. (2012) 26: 3306–20. DOI: 10.1096 / fj.12-207597

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Сяо Ю.Дж., Шварц Б., Вашингтон М., Кеннеди А., Вебстер К., Белинсон Дж. И др. Электрораспылительный ионизационный масс-спектрометрический анализ лизофосфолипидов в асцитических жидкостях человека: сравнение содержания лизофосфолипидов в злокачественных и злокачественных опухолях.незлокачественные асцитические жидкости. Anal Biochem. (2001) 290: 302–13. DOI: 10.1006 / abio.2001.5000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Андерсон А.С., Робертс П.С., Фрисард М.И., Макмиллан Р.П., Браун Т.Дж., Лоулесс М.Х. и др. Метаболические изменения во время прогрессирования рака яичников как мишени для лечения сфингозином. Exp Cell Res. (2013) 319: 1431–42. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2013.02.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Ades A, Carvalho JP, Graziani SR, Amancio RF, Souen JS, Pinotti JA и др. Поглощение эмульсии, богатой холестерином, опухолевыми тканями яичников. Gynecol Oncol. (2001) 82: 84–7. DOI: 10.1006 / gyno.2001.6203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Гринуэй Дж. Б., Виртанен К., Ош К., Ревей Т., Харди Д., Шеперд Т. и др. Рост опухоли яичников характеризуется сигнатурой гена мевалонатного пути в ортотопической сингенной модели эпителиального рака яичников. Oncotarget (2016) 7: 47343–65. DOI: 10.18632 / oncotarget.10121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Hough CD, Sherman-Baust CA, Pizer ES, Montz FJ, Im DD, Rosenshein NB, et al. Крупномасштабный серийный анализ экспрессии генов показывает, что гены дифференциально экспрессируются при раке яичников. Cancer Res. (2000) 60: 6281–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

34. Chen YC, Pohl G, Wang TL, Morin PJ, Risberg B, Kristensen GB, et al.Аполипопротеин E необходим для пролиферации и выживания клеток при раке яичников. Cancer Res. (2005) 65: 331–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

,

Лечение симптомов запущенного рака яичников | Рак яичников

Лечение, направленное на уменьшение и контроль рака, а также на улучшение самочувствия, называется паллиативным лечением. Паллиативное лечение рака яичников включает хирургию, химиотерапию и лучевую терапию.

Вам также могут быть назначены другие паллиативные методы лечения, помогающие при таких симптомах, как жидкость в животе или непроходимость кишечника.

Цели лечения

Продвинутый рак яичников означает, что рак распространился за пределы яичника.Он может распространиться внутри таза или живота или дальше в другие части тела, такие как легкие.

У некоторых женщин рак яичников на поздней стадии, когда им впервые поставлен диагноз, и лечение может вылечить их рак. Это зависит от нескольких факторов, включая точную стадию рака.

Но для более распространенных видов рака или тех, которые возвращаются после лечения, целью лечения обычно является:

  • уменьшить рак
  • контролируют его как можно дольше - это может быть на многие месяцы, а иногда и на годы
  • контролировать симптомы и помочь вам чувствовать себя как можно лучше

Решения о лечении

Когда у вас более распространенный рак, может быть трудно решить, какое лечение попробовать, а в некоторых случаях вообще стоит ли лечиться.

Ваш врач может решить подождать, пока у вас не появятся симптомы, прежде чем предлагать эти методы лечения. Лечение может контролировать симптомы и помочь вам почувствовать себя лучше. Это также может помочь вам прожить дольше.

Вам нужно будет найти баланс между преимуществами лечения и его влиянием на качество вашей жизни, пока вы фактически проходите лечение. Побочные эффекты могут вызывать у вас плохое самочувствие, а лечение может вызывать стресс, например, возвращаться в больницу и обратно Для вас очень важно понять, чего можно достичь с помощью лечения, которое предлагает вам ваш врач.

Ваш врач обсудит с вами варианты лечения. Может быть полезно обсудить трудные решения с кем-то, кто находится за пределами вашего круга семьи и друзей, например, с медсестрой-онкологом или консультантом.

Вы также можете обсудить все вопросы с медсестрами отдела онкологических исследований Великобритании по бесплатному телефону 0808 800 4040 с 9 до 17 часов с понедельника по пятницу.

Процедуры

Химиотерапия, хирургия и целевые лекарства от рака - все это лечение прогрессирующего рака яичников.У некоторых женщин может быть лучевая терапия.

Тип лечения зависит от:

  • где в организме рак
  • размер и количество вторичных раков
  • лечение, которое вы уже прошли (если проводилось), и его побочные эффекты
  • ваше общее состояние здоровья
  • ваши пожелания

ваш врач или специалист Медсестра может рассказать вам о преимуществах и возможных побочных эффектах.

Хирургия

Вам может быть сделана операция по удалению как можно большего количества рака изнутри живота до химиотерапии.Или сначала химиотерапия, а потом операция.

Если у вас рак после химиотерапии, вам может быть сделана дальнейшая операция. Или если ваш рак вызывает закупорку кишечника.

Противораковые препараты адресного действия

Целевые лекарства от рака могут помочь организму контролировать рост раковых клеток.

Один из видов лекарственных препаратов таргетного действия называется бевацизумаб (Авастин). Это работает, останавливая опухоли от развития их собственных кровеносных сосудов, таким образом, рак не может расти.Врачи могут использовать его вместе с химиотерапией для некоторых женщин с запущенным раком яичников.

Другие типы - нирапариб (Zejula) и олапариб (Lynparza). Это методы лечения некоторых типов рака яичников, которые вернулись после лечения.

Радиотерапия

Иногда врачи предлагают лучевую терапию при запущенном раке яичников. Лучевая терапия может уменьшить опухоль и уменьшить симптомы.

Существует максимальная общая доза лучевой терапии, которую вы можете получить на любую часть тела.Таким образом, если у вас была лучевая терапия в области живота после первой операции, вы, возможно, больше не сможете проводить лучевую терапию в этой области тела.

Ваш доктор все еще может использовать лучевую терапию для лечения рака, который распространился за пределы живота.

Исследования

Всегда ведутся исследования по улучшению лечения различных типов рака. Ваш врач может рассказать о клинических испытаниях и спросить, хотите ли вы принять участие.

Это могут быть испытания новых комбинаций химиотерапевтических препаратов или рассмотрение вопроса о добавлении других противораковых препаратов, таких как целевые противораковые препараты.

Лечение ваших симптомов

Симптомы запущенного рака могут быть трудно справиться. Но врачи и медсестры могут предложить поддержку и лечение, чтобы помочь вам.

Такие процедуры, как химиотерапия, радиотерапия или биологическая терапия, могут помочь уменьшить рак, уменьшить симптомы и помочь вам чувствовать себя лучше. Такие лекарства, как обезболивающие, также могут помочь вам справиться с симптомами.

Сообщите своему врачу или медсестре о любых имеющихся у вас симптомах, чтобы они могли помочь вам.

Жидкость в брюшной полости

Асцит - это медицинское название скопления жидкости в брюшной полости. Многие женщины с запущенным раком яичников страдают асцитом.

Асцит может развиваться по ряду причин. Например, когда раковые клетки распространяются на слизистую оболочку живота (брюшину), они могут раздражать ее и вызывать накопление жидкости. Кроме того, рак может блокировать часть лимфатической системы, поэтому жидкость не может вытекать из брюшной полости, как обычно.

Отек, вызванный скоплением жидкости, может быть неудобным.У вас могут быть и другие симптомы, например:

  • потеря аппетита
  • несварение
  • плохое самочувствие
  • запор
  • одышка

Лечение рака яичников, такое как химиотерапия, может помочь уменьшить накопление жидкости. Или ваш врач может слить немного жидкости, чтобы облегчить симптомы.

Лечение непроходимости кишечника

Иногда рак яичников растет и полностью блокирует кишечник - это называется кишечной непроходимостью.Отходы переваренной пищи и жидкости, обычно производимые в кишечнике, не могут пройти через закупорку.

Это вызывает такие симптомы, как:

  • чувство раздутого и полного
  • боль
  • плохое самочувствие
  • сильная рвота
  • запор

Чтобы облегчить симптомы, иногда можно разблокировать кишечник с помощью операции. Может быть возможно снова закрыть кишечник, или вам может потребоваться стома - отверстие на животе.Ваш какашка (фекалии) выходит из отверстия в водонепроницаемую сумку, которая прилипает к вашей коже поверх стомы.

Возможно, вы захотите обсудить эту операцию со своей близкой семьей и друзьями, а также с врачом и медсестрой.

Никто не может сказать, сколько вы выиграете от этого заранее. Операция может помочь вам чувствовать себя лучше на некоторое время, но рак может вернуться, чтобы снова заблокировать кишечник. Вероятно, это будет довольно большая операция, когда вы уже чувствуете себя очень низко.

Если операция невозможна, врачи могут использовать препарат октреотид для лечения непроходимости кишечника. Это может контролировать симптомы на время. Октреотид работает за счет уменьшения количества жидкости, производимой в желудке и пищеварительной системе.

Закупорка в трубках мочевого пузыря

Иногда рак яичников может вызвать давление, которое блокирует часть мочевыделительной системы. Он может заблокировать один или оба мочеточника - трубки, соединяющие почки с мочевым пузырем.Это означает, что ваша моча не может стечь, и почка может опухнуть и стать поврежденной.

Ваш врач может посоветовать установить трубку (стент), чтобы обойти закупорку и слить мочу из почки. Это можно сделать двумя способами.

Внутренняя трубка, называемая мочеточниковым стентом

Маточный стент может быть введен с использованием местного анестетика. Врач (радиолог) с помощью ультразвука или рентгена вставляет стент в заблокированный мочеточник. Это позволяет моче стечь из заблокированной почки в мочевой пузырь.

Или у вас может быть мочеточниковый стент, введенный под общим наркозом во время операции цистоскопии.

Сначала врач вводит в мочевой пузырь гибкую трубку телескопа, называемую цистоскопом. Это позволяет им увидеть отверстие мочеточника в заблокированной почке. Затем они выдвигают стент в мочеточник из мочевого пузыря.

Наружная трубка, называемая нефростомической трубкой

Нефростомическая трубка проходит через кожу в почку. Врач использует рентген или ультразвук, чтобы направить трубку в нужное место.

Трубка соединяется с мешком для слива мочи.

Обычно эту процедуру проводят под местной анестезией, чтобы обезболить пораженную область. Возможно, вам понадобится успокоительное, чтобы вызвать сонливость.

,

Смотрите также