Два фолликула в разных яичниках


можно ли забеременеть двойней и почему так получается, что созревают несколько, иногда в одном

Женщина способна забеременеть благодаря наличию у нее фолликулов, которые нормально дозревают и имеются в нужном количестве. Они выполняют защитную функцию – оберегают яйцеклетки в процессе их развития. В норме, на протяжении одного менструального  цикла выделяется один – доминантный, но иногда созревают два.

Причины

Развитие сразу двух фолликулов в одном или нескольких яичниках происходит под влиянием определенных факторов.

Среди причин провоцирующих подобное явление выделяют следующее:

  • Состояние стресса, нервозность, острые переживания в результате конфликтных ситуаций.
  • Нерегулярная, эпизодичная интимная жизнь.
  • Предрасположенность на генетическом уровне.
  • Употребление продуктов или лекарственных препаратов с повышенной концентрацией эстрогена.

Одновременное это происходит редко, но в результате может привести к многоплодной беременности.

В одном яичнике

Чаще всего созревание в правом яичнике наступает после длительной гормональной стимуляции. В редких случаях они созревают в левом. В процессе стимуляции те фолликулы, что в норме прекращают развиваться, активно растут под влиянием гормонов. Так выделяются 2 главных элемента. Яйцеклетки в них созревают одновременно, либо спустя некоторое время.

В случае оплодотворения одной яйцеклетки родится один ребенок. Если оплодотворены обе – у женщины будет двойня.

Особенность! При интимном контакте с разными партнерами, на протяжении одного менструального цикла с двумя овуляциями в случае зачатия у детей могут оказаться разные отцы.

В обоих

Фолликулы в правом и левом яичниках могут развиваться по-разному. Иногда бывает так, что в каждом созревает по одному. Патологией это не считается.

Подобное явление больше характерно для еще не рожавших женщин. Так природа пытается повысить шансы на зачатие у тех, кто перешагнул за тридцатилетний рубеж.

Возможно ли зачатие двойни?

Из-за хаотичного развития остается вероятность одновременного появления двух доминантных в одном яичнике или в разных. Если планируется беременность, у женщины возрастают шансы на зачатие двойни.

Чтобы это произошло, должны выйти 2 созревшие яйцеклетки. Если они оплодотворяться одновременно или с небольшим промежутком, у женщины родится два ребенка.

Внимание! Вероятность многоплодной беременности возрастает у партнеров, имеющих в роду двойню.

Повышается ли вероятность оплодотворения?

Для успешного зачатия нужно, чтобы яйцеклетка полностью созрела. Если в каждом яичнике развивается по доминантному, каждый из которых готов к процессу овуляции – это повышает вероятность зачатия. Тогда в течение одного цикла оплодотворится 1 яйцеклетка или 2 попеременно.

Чтобы шансы забеременеть повысились, партнерам нужно:

  • Заниматься сексом раз в три дня.
  • Отказаться от приема алкоголя и сигарет.
  • Постараться не подвергаться стрессу.
  • Не принимать в это время антибиотики.

Женщине стоит воздержаться от горячих ванн и чрезмерных физических нагрузок.

Необходимо ли лечение?

У здоровой женщины количество фолликулов зависит от фазы менструального цикла. Если их много в яичниках спустя несколько дней от окончания менструации, то это не патология. Чаще всего это результат переутомления или гормональных сбоев.

Дальше развитие пойдет разными путями, пока среди них не выделится 1-2 доминантных. Когда их количество не превышает десять, это считается нормой.

Лечение становится необходимостью лишь в единственном случае, когда не выходят яйцеклетки, и фолликул развивается в кисту яичников. Тогда требуется медицинская помощь и консультация специалиста.

Будет две овуляции?

Наукой доказано, что вторая овуляция может происходить в рамках одного менструального цикла. Для этого явления характерны следующие особенности:

  • Если выйдет две созревшие яйцеклетки и обе окажутся оплодотворенными, на свет появятся разно яйцевые близнецы.
  • Участвовать в процессе могут один или два яичника.
  • Первая и вторая овуляция наступают одновременно, либо с интервалом в 2-3 дня.
  • Если при первой зачатия не произошло, то сохраняется вероятность при втором .

Интересно! На самом деле повторное ее наступление встречается нередко, но остается незамеченным, если зачатия не происходит.

Как часто бывает?

У каждой женщины хотя бы раз в жизни бывает 2 овуляции. Когда в здоровом организме есть все условия для продолжения рода и матка функционирует нормально, может быть повторное созревание. А если будет еще одна волна активности, может родиться двойня или даже тройня.

Чаще всего повторная овуляция бывает после стимуляции, когда у женщины ранее не получалось забеременеть. Тогда под влиянием фолликулостимулирующих гормонов происходит гиперовуляция, повышаются шансы на зачатие. Но не исключено, что это может произойти и в обычном цикле.

Признаки такого явления

Отследить можно по наличию характерных симптомов. Если созревают две яйцеклетки, об этом свидетельствуют:

Важно! Подтвердить двойную овуляцию можно при помощи специального теста или УЗИ, на котором будут заметны два доминантных элемента, либо образование желтого тела вместо одного из них, если он успел к тому времени лопнуть.

Что такое фолликулы яичников? Количество, рост и другие характеристики

Стоматологические кабинеты

  • Отказ имплантации и повторный выкидыш
  • Отделение слабого ответа яичников
  • Отделение эндометриоза
  • Отделение бесплодия, вызванного ожирением
  • Отделение иммунологии
  • Консультационный центр по генетике и репродукции
.

Фолликулогенез / Фертилитипедия

Фолликулогенез - это прогрессирование ряда маленьких примордиальных фолликулов в большие преовуляторные фолликулы, которые вступают в менструальный цикл. От начала роста примордиальных фолликулов до созревания ооцитов в преовуляторных фолликулах цитоплазматические органеллы ооцитов претерпевают динамические изменения, отражающие физиологические изменения и развитие. У самок уже к моменту рождения есть сотни тысяч ооцитов. Однако до рождения некоторые ооциты погибают в результате процесса, называемого апоптозом.Апоптоз, вероятно, является механизмом уменьшения количества ооцитов / фолликулов яичников, и женщины рождаются с гораздо меньшим количеством ооцитов, чем максимальное количество, достигаемое во время жизни плода.

Истощение фолликулов

В последнее время несколько публикаций оспаривают идею о том, что конечное количество фолликулов формируется во время рождения. Сообщалось о обновлении фолликулов яичников из стволовых клеток зародышевой линии (происходящих из костного мозга и периферической крови) в постнатальном яичнике мыши.Исследования, пытающиеся воспроизвести эти результаты, продолжаются, но исследование популяций в 325 человеческих яичниках не обнаружило подтверждающих доказательств пополнения фолликулов. Исследователи из Эдинбургского университета определили, что к 30 годам у женщин остается только 10% нерастущих фолликулов. Более того, с возрастом у женщин в их примордиальных фолликулах накапливаются двухцепочечные разрывы. Восстановление двухцепочечных разрывов ДНК жизненно важно для поддержания резерва ооцитов, и снижение эффективности репарации с возрастом играет ключевую роль в истощении резерва яичников (старение яичников).

Стадии развития фолликула

Кора яичников содержит фолликулы на разных стадиях развития; их можно классифицировать по размеру, типу и количеству гранулезных клеток, а также по тому, зависят они от гонадотропных гормонов или нет:

  • примордиальные фолликулы - спящие, маленькие, только один слой плоских гранулезных клеток
  • первичные фолликулы - митотические клетки, клетки кубовидной гранулезы
  • Вторичные фолликулы - наличие клеток теки, множественные слои клеток гранулезы
  • ранние третичные фолликулы
  • поздние третичные фолликулы - антральный отдел полностью сформирован, без дальнейшей цитодифференцировки, без нового прогресса
  • преовуляторные фолликулы - рост концентрации эстрогена, все остальные фолликулы атретичны или мертвы.

Фолликулы называются преантральными или антральными фолликулами в зависимости от отсутствия или наличия полости соответственно. Преантральные фолликулы обычно делятся на три стадии: примордиальные, первичные или вторичные фолликулы. На антральной стадии большинство фолликулов подвергаются атретической дегенерации. Однако некоторые из них достигают преовуляторной стадии при стимуляции гонадотропинами. Судьба каждого фолликула контролируется эндокринными и паракринными факторами.

Полное развитие фолликула завершается овуляцией, когда высвобождается зрелый комплекс кумулюс-ооцит, который может быть оплодотворен.У человека весь процесс развития от примордиального фолликула до раннего третичного фолликула занимает около двух месяцев.

Заключительные стадии развития небольшой когорты третичных фолликулов, заканчивающиеся овуляцией вторичного ооцита, происходят в течение примерно 28 дней. Процесс начинается непрерывно, а это означает, что в любой момент яичник содержит фолликулы на всех стадиях развития:

Первичные фолликулы

Фолликулогенез начинается с фолликулов в состоянии покоя.Эти маленькие примордиальные фолликулы присутствуют у новорожденных самок и являются преобладающим типом фолликулов во взрослом яичнике (рис. 1 а). На 18–22 неделе после зачатия в коре женского яичника находится пиковое количество фолликулов (в среднем от 4 до 5 миллионов, но отдельные пики популяции колеблются от 6 до 7 миллионов. Эти примордиальные фолликулы содержат:

)
  • незрелые ооциты, окруженные плоской
  • клеток плоской гранулезы (опорные клетки), которые окружают ооцит, и они могут оставаться в этом состоянии покоя в течение многих лет, вплоть до наступления менопаузы.В целом, нет специализированных соединений между клетками гранулезы или между ними и ооцитом. На этой стадии любое вещество, которому необходимо получить доступ к ооциту, включается посредством эндоцитоза или поступает путем диффузии через тесный контакт между мембранами клеток гранулезы и ооцитом.

Первичные фолликулы

После полового созревания несколько примордиальных фолликулов будут реагировать на сигнал рекрутирования каждый день и присоединяться к пулу незрелых растущих фолликулов, называемых первичными фолликулами.Первичные фолликулы начинаются с одного слоя клеток гранулезы, но затем клетки гранулезы становятся активными и переходят от плоской или чешуйчатой ​​формы к округлой кубовидной форме по мере их увеличения в размерах и разрастания.

Вторичные фолликулы

По мере деления клеток гранулезы фолликулы, которые теперь называются вторичными фолликулами (Рис.1.b), увеличиваются в диаметре, добавляя новый внешний слой соединительной ткани, кровеносных сосудов и клеток тека - theca externa, theca interna (клетки, которые работают с клетками гранулезы для производства эстрогенов).Внутри растущего вторичного фолликула первичный ооцит теперь секретирует тонкую бесклеточную мембрану, называемую блестящей оболочкой, которая будет играть решающую роль в оплодотворении. Есть также корковые гранулы (впервые наблюдаемые во вторичных фолликулах). Это небольшие органеллы, похожие на пузырьки, содержащие ферменты, которые подвергаются экзоцитозу при оплодотворении. В это время корковые гранулы выравниваются рядом с плазматической мембраной ооцита, и высвобождение их содержимого направлено на укрепление блестящей оболочки для предотвращения полиспермии.

Третичные фолликулы или антральные фолликулы

Густая жидкость, называемая фолликулярной жидкостью, которая образовалась между клетками гранулезы, также начинает собираться в один большой бассейн или антральный отдел. Фолликулы, в которых антральный отдел стал большим и полностью сформированным, считаются третичными фолликулами (или антральными фолликулами). В общем, в третичных фолликулах все ооциты полностью окружены блестящей оболочкой, которая пересекается выступами клеток гранулезы, которые образуют углубления в оолемме.

В это время органеллы достигли более равномерного распределения по всей ооплазме, а количество удлиненных митохондрий, липидных капель и пузырьков увеличивается. Это вполне разумно, поскольку ооциты, которые растут до большего размера, могут нуждаться в большем количестве оборудования, необходимого для перемещения и хранения компонентов цитоплазмы. Несколько фолликулов достигают третичной стадии одновременно, и большинство из них подвергается атрезии. Тот, который не умирает, будет продолжать расти и развиваться (преовуляторный фолликул) до овуляции, когда он изгонит свой вторичный ооцит, окруженный несколькими слоями клеток гранулезы, из яичника.Теперь яйцеклетка будет перемещаться по одной из маточных труб, чтобы в конечном итоге выйти из нее во время менструации, если она не оплодотворена сперматозоидами, или имплантирована в матку, если ранее оплодотворена.

Большинство фолликулов не доживают до этой точки. Фактически, примерно 99 процентов фолликулов в яичнике подвергаются атрезии, которая может возникнуть на любой стадии фолликулогенеза.

Гормональный контроль

Пять гормонов участвуют в сложном процессе положительной и отрицательной обратной связи, регулируя фолликулогенез (рис.2). Их:

  • (GnRH) - гонадотропин-рилизинг-гормон
  • (ФСГ) - фолликулостимулирующий гормон
  • (ЛГ) - лютеинизирующий гормон
  • эстроген
  • прогестерон
Гипоталамус вырабатывает GnRH, гормон, который сигнализирует передней доле гипофиза о выработке гонадотропинов FSH и LH. Эти гонадотропины покидают гипофиз и перемещаются с кровотоком в яичники, где они связываются с рецепторами на гранулезных и тека-клетках фолликулов.ФСГ стимулирует рост фолликулов (отсюда и название фолликулостимулирующего гормона), а пять или шесть третичных фолликулов увеличиваются в диаметре. Высвобождение ЛГ также стимулирует гранулезные и тека-клетки фолликулов к выработке полового стероидного гормона эстрадиола, типа эстрогена. Эта фаза яичникового цикла, когда третичные фолликулы растут и выделяют эстроген, называется фолликулярной фазой. Чем больше в фолликуле гранулезных и тека-клеток (т. Е. Чем он больше и более развит), тем больше эстрогена он вырабатывает в ответ на стимуляцию ЛГ.В результате того, что эти большие фолликулы производят большое количество эстрогена, системные концентрации эстрогена в плазме повышаются.

Следуя классической схеме отрицательной обратной связи, высокие концентрации эстрогена будут стимулировать гипоталамус и гипофиз, чтобы снизить выработку GnRH, LH и FSH. Поскольку большие третичные фолликулы нуждаются в ФСГ для роста и выживания на этом этапе, это снижение ФСГ, вызванное отрицательной обратной связью, приводит к тому, что большинство из них умирает (атрезия). Обычно только один фолликул, который теперь называется доминантным фолликулом, переживет это снижение уровня ФСГ, и этот фолликул будет тем, который высвобождает ооцит в процессе, называемом овуляцией.

.

Лекция 6: Структура и функция яичников и яичниковых фолликулов у млекопитающих Eutherian в Амхерстском колледже

Продолжить с Google

Чтобы войти в систему с помощью Google, включите всплывающие окна

Продолжить с Facebook

Чтобы войти в систему с помощью Google, включите всплывающие окна

или

Нет учетной записи? Зарегистрироваться

Продолжить с Google

Чтобы зарегистрироваться в Google, включите всплывающие окна

Продолжить с Facebook

Чтобы зарегистрироваться в Google, включите всплывающие окна

или

Зарегистрируйтесь по электронной почте

Зарегистрируйтесь через Google или Facebook

или

Имя

Электронная почта

Пароль

День рождения

?

Для регистрации вам должно быть не менее 13 лет.Другие люди не увидят твой день рождения.

МесяцЯнварьФевральМартАпрельМайИюньИюльАвгустСентябрьОктябрьНоябрьДекабрь

День12345678910111213141516171819202122232425262728293031

Год

зарегистрироваться .

Роль андрогенов в развитии фолликулов яичников: от фертильности к раку яичников

1. Введение

Фолликул яичника млекопитающих обеспечивает две важные функции яичника. Он синтезирует многие вещества, включая стероиды, и таким образом создает микросреду для правильного развития и созревания жизнеспособных ооцитов. Несмотря на то, что гонадотропины считаются основными гормонами, регулирующими развитие фолликулов, известно, что половые стероиды также играют важную роль в этом процессе.В настоящее время наименее установленная функция фолликулов связана с андрогенами. Изначально андрогены считались гормонами, влияющими в первую очередь на мужскую физиологию. Это восприятие изменилось, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали влияние андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), на женскую физиологию [1]. Оказалось, что андрогены являются одним из важнейших агентов, влияющих на фолликулогенез [2–6]. Андрогены, как известно, обладают проапоптотическими эффектами [7, 8], но также необходимы в нормальном фолликулогенезе как для опосредованных рецепторами андрогенов ответов, так и в качестве субстратов для синтеза эстрогенов [9].Андрогенное действие играет роль в основном в раннем росте фолликулов, тогда как эстрогенная роль более важна на более поздних стадиях развития фолликула [1, 9]. Большое количество андрогенных рецепторов (AR), которые характеризуют клетки гранулезы (GC) в преантральных фолликулах, снижается во время антральной дифференцировки одновременно с увеличением экспрессии мРНК ароматазы P450 (P450arom) и повышением синтеза эстрогенов [10–13].

В последнее время растет беспокойство по поводу способности химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC) в окружающей среде, изменять половую дифференциацию.EDC являются одним из факторов, которые могут вызвать неблагоприятные изменения, происходящие в яичнике [14, 15]. Они возникают в результате промышленной деятельности человека, попадают в естественную среду и затем нарушают гормональную регуляцию (например, блокируя рецепторы стероидных гормонов) [16]. Такой механизм действия отрицательно влияет на многие процессы, происходящие в репродуктивном тракте самки [17, 18]. В крайних случаях это может привести к исчезновению многих популяций из их естественной среды обитания путем преждевременного прекращения функции яичников, среди других предполагаемых механизмов.Образ мускулистых тел как модели идеала, который часто приводится в средствах массовой информации, привел к увеличению числа энтузиастов использования андрогенных анаболических стероидов (ААС). ААС - это группа синтетических соединений, которые происходят из тестостерона и его этерифицированных или подщелачиваемых производных, принадлежащих к EDC. Связь между использованием ААС и раком, которая была описана в литературе и может быть связана с генотоксическим потенциалом, уже была показана в нескольких исследованиях [19, 20]. Токсикологические модели in vitro широко используются для оценки воздействия эндогенных андрогенов и EDC на функцию яичников, чтобы понять их роль в инициировании / прогрессировании рака яичников.

В этой главе мы намерены указать на возможное влияние избытка или дефицита андрогенов на регуляцию функции яичников, а также на последующее действие EDC с антиандрогенными (например, винклозолин, линурон) или андрогенными (например, анаболическими стероидами: пропионатом тестостерона) действием. , boldione) активность в связи с тем, что постоянное воздействие даже небольших концентраций таких соединений может инициировать онкогенез в яичнике.Следуя нашим предыдущим результатам, полученным с использованием модели животных in vitro, созданной для изучения андрогенной недостаточности, мы обнаружили, что воздействие на свиные фолликулы антиандрогена из окружающей среды - винклозолина - вызывало пагубные эффекты на стадии формирования антрального отдела желудка, которые могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию у млекопитающих.

2. Структура рецептора андрогенов и механизм действия

Как и все стероидные гормоны, андрогены влияют на клетки-мишени, связываясь со специализированными рецепторами и активируя их.Типы рецепторов, которые участвуют в передаче сигнала, определяют механизм его действия. Геномный ответ обычно вызывается рецепторами, расположенными в цитоплазме / ядре. Кроме того, андрогены также могут оказывать свое действие, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, для выполнения быстрых негеномных действий. Хорошо известно, что перекрестная связь между негеномными и геномными сигнальными путями имеет решающее значение для правильной функции яичников [21].

AR, кодируемые геном, состоящим из восьми экзонов, расположенных на Х-хромосоме, представляют собой белки, содержащие примерно 919 аминокислот.Точная длина AR варьируется из-за существования двух различных участков полиглутамина и полиглицина в N-концевой области белка [22]. Эта область AR модулирует ее трансактивацию [23, 24] и, следовательно, ее функциональность. AR, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, характеризуются модульной структурой, состоящей из четырех функциональных доменов: C-концевой домен, ответственный за связывание лиганда (LBD), высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) с центрально расположенными цинковыми пальцами. , шарнирная область и N-концевой домен (NTD) (Рисунок 1) [25, 26].С-концевой домен AR кодируется экзонами 4-8. Внутри себя, помимо LBD, С-концевой домен также содержит интерфейс связывания ко-регулятора функции активации транскрипции 2 (AF2) [27, 28]. В наиболее консервативной области АР - ДНК-связывающем домене - расположены два цинковых пальца, кодируемые экзоном 2 и экзоном 3 соответственно. Первый цинковый палец определяет специфичность распознавания ДНК, которая вступает в контакт с остатками большой бороздки на половине сайта андроген-ответного элемента (ARE). Второй цинковый палец представляет собой интерфейс димеризации, который обеспечивает связывание с соседней молекулой AR, взаимодействующей с соседним полусайтом ARE [29].Короткая гибкая шарнирная область, кодируемая экзоном 4, регулирует связывание ДНК, ядерную транслокацию и трансактивацию AR [30]. N-концевой домен, кодируемый экзоном 1 AR, относительно длинный и плохо консервативен. Он демонстрирует наибольшую вариабельность последовательностей, как упоминалось выше, благодаря наличию полиморфных (CAG) n и (GGN) n повторяющихся единиц, кодирующих полиглутаминовые и полиглициновые участки, соответственно [31–33]. Этот домен также содержит AF1, который содержит две области трансактивации, единицу активации транскрипции-1 (TAU-1) и единицу активации транскрипции-5 (TAU-5).N-концевой домен важен для активации AR [34] и, поскольку он содержит множество сайтов для фосфорилирования Ser / Thr, может участвовать в посредничестве перекрестного взаимодействия с другими сигнальными путями, что приводит к модуляции активности AF1 и взаимодействию с ко-регуляторами. [35].

Рисунок 1.

Схематическое изображение структурных и функциональных доменов белка AR (A) и кодирования экзонов 1–8 по отношению к каждому функциональному домену гена AR человека (B). AF - функция активации транскрипции; NLS - сигнал ядерной локализации; HSP, белок теплового шока.

В отсутствие андрогенов нелигандированные АР остаются в цитоплазме. Чтобы поддерживать неограниченный белок AR в стабильной и неактивной конфигурации, необходим комплекс молекулярных шаперонов, включающий Hsp90 и высокомолекулярные иммунофилины. Андрогены, как и другие стероиды, могут свободно диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с областью LBD, которая вызывает конформационные изменения, включая диссоциацию Hsp90 от AR. Вслед за этой трансформацией ARs подвергаются димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, что опосредуется сигналом ядерной локализации (NLS) в шарнирной области.Димер связывается с элементами ответа андрогена (ARE), расположенными в промоторе целевого гена, и приводит к привлечению ко-регуляторов, либо коактиваторов, либо корепрессоров, таких как коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC1) и промежуточный фактор транскрипции 2 (TIF2). , что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во многих клеточных действиях, от пролиферации до запрограммированной гибели клеток [36]. В некоторых случаях, например, при низкой концентрации андрогенов, может иметь место лиганд-независимый сигнальный путь.Этот процесс включает путь MAPK / ERK и зависит от рецепторов фактора роста. В результате наблюдается усиление транскрипционной активности за счет прямого фосфорилирования стероидных рецепторов [37]. Пути передачи сигналов андрогенов, описанные выше, в совокупности известны как «геномный путь» (Рисунок 2) [38].

Рисунок 2.

Молекулярный механизм действия АР. Попадая в клетку, АР связываются со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме; затем комплексы лиганд-рецептор перемещаются в ядро.После этого они связываются с ДНК как диммеры, модулирующие экспрессию генов (1). В качестве альтернативы комплексы лиганд-рецептор в ядре взаимодействуют с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, связываются со своими реагирующими элементами на ДНК для регулирования экспрессии генов (2). Гормонально-независимый механизм включает фосфорилирование и активацию AR, которые запускаются каскадом протеинкиназ в ответ на связывание факторов роста с их рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Фосфорилированные АР проникают в ядро ​​и связываются с ДНК, регулируя экспрессию генов (3).Андрогены также могут напрямую связываться рецепторами клеточных мембран, запуская активацию каскадов протеинкиназ. После этого фосфорилированные факторы транскрипции связываются со своими собственными ответными элементами в геноме, тем самым контролируя экспрессию генов (4). Действие андрогенов может быть опосредовано внутриклеточными вторичными мессенджерами, продуцируемыми в ответ на активацию рецепторов, связанных с G-белком (5). ТФ, фактор транскрипции; цАМФ, циклический АМФ; ПКА, протеинкиназа А; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ, диацилглицерин; PKC, протеинкиназа C.

Помимо прямых или косвенных геномных эффектов, андрогены могут также действовать в клетках «негеномным путем», стимулируя быстрые эффекты в передаче сигнала за счет продукции вторичных мессенджеров, транспорта ионных каналов и каскадов протеинкиназ. Этот вид активности задействует рецепторы, локализованные в плазматической мембране или в «липидных рафтах» [39]. Быстрое негеномное действие андрогенов может быть опосредовано связыванием с трансмембранными рецепторами, не связанными с рецепторами ядерных гормонов (обычно рецепторами, связанными с G-белком (GPCR)), что хорошо описано в различных тканях [40, 41].Среди GPCR есть GPRC6A и ZIP9, которые фармакологически хорошо охарактеризованы [42, 43]. Кроме того, андрогены могут индуцировать активацию пути Src / Ras / Raf / MAPK / ERK1 / ERK2 в цитоплазме, независимо от взаимодействий рецептор-ДНК (Рисунок 2) [44, 45]. Было показано, что в лютеинизированных ГК человека андрогены вызывают быстрое, негеномно-зависимое повышение цитозольного кальция, вовлекая потенциал-зависимые кальциевые каналы в плазматической мембране и фосфолипазу С [46, 47].

Действие андрогенов может быть нарушено альтернативным сплайсингом [48].Это обычное явление, описанное в структурной молекулярной биологии генов AR. Альтернативный сплайсинг - это процесс, с помощью которого несколько различных мРНК и нижестоящих белков могут быть сгенерированы из одного гена посредством включения или исключения определенных экзонов [49]. Этот процесс может происходить в 95% всех мультиэкзонных генов и обеспечивает значительное преимущество в эволюции за счет увеличения протеомного разнообразия [50]. Хотя нарушение регуляции этого процесса может привести к несоответствующему сплайсингу мРНК, нарушению белков и, в конечном итоге, к таким заболеваниям, как рак [51, 52] или дисфункция эндокринной системы [53].Совсем недавно были идентифицированы два варианта сплайсинга AR, экспрессируемых в GCs от пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является одной из наиболее частых причин женского бесплодия [54]. Измененные паттерны сплайсинга AR тесно связаны с гиперандрогенизмом и аномальным фолликулогенезом при СПКЯ [55]. Представляется возможным, что альтернативный сплайсинг AR может быть важным патогенетическим механизмом бесплодия человека.

3. Андрогены и развитие фолликулов

В яичнике зрелой самки млекопитающего все время идет процесс фолликулогенеза, который проявляется в пролиферации и дифференцировке клеток.Такой процесс, включающий рост и развитие фолликулов яичников от стадии зачатков до преовуляторных, представляет собой существенно сложное явление, требующее разнонаправленной регуляции. Из первоначального пула фолликулов яичников, которые начинают расти, преовуляторной стадии достигают лишь немногие. Более 99% фолликулов подвергаются атрезии на разных стадиях развития. Наиболее подвержен этому процессу переход от преантральной к ранней антральной стадии. Все примордиальные фолликулы, присутствующие в течение внутриутробной жизни, представляют собой резерв, который не может увеличиваться позже, в послеродовой период.Следовательно, самые первые стадии фолликулогенеза, такие как формирование примордиальных фолликулов, их рекрутирование из пула покоя, а затем трансформация в первичные, являются критическими для репродуктивного цикла самки позвоночного животного [56]. Неправильная координация образования примордиальных фолликулов и активация их роста может нарушить фолликулогенез у зрелых людей, вызывая бесплодие.

3.1. Происхождение примордиальных фолликулов

В развивающемся яичнике примордиальные фолликулы состоят из ооцита, окруженного одним слоем плоских клеток прегранулезы.После сборки некоторые из примордиальных фолликулов немедленно стимулируются к росту, но большинство остаются неподвижными до тех пор, пока выбранные фолликулы постепенно не попадают в растущий пул фолликулов на протяжении всей репродуктивной жизни [57]. Вовлечение примордиальных фолликулов в рост (переход из первичного фолликула в первичный) включает изменение формы гранулезных клеток с плоской на кубовидную и инициирование роста ооцитов. Переход от первичного фолликула к первичному - необратимый процесс.Считается, что ранние стадии фолликулогенеза не зависят от гонадотропинов. Все события, связанные с ранним развитием фолликулов, в основном регулируются паракринными факторами роста, происходящими из самого растущего ооцита и соматических клеток, которые его окружают [58, 59], а также стероидными гормонами яичников (например, прогестероном, андрогенами и эстрогенами) [ 6]. Интересно, что во время инициации роста примордиальных фолликулов была показана фундаментальная роль андрогенов. У мышей, быков и приматов яичники Т и ДГТ [3, 60, 61] ответственны за стимуляцию этого процесса, тогда как у овец главную роль играет ДГЭА [62].Инициирование роста примордиальных фолликулов может быть опосредовано паракринной стимуляцией, активацией IGF-1 и / или его рецептора [63]. С другой стороны, кажется возможным, что андрогены, действуя через АР, регулируют ранние стадии развития фолликулов. Fowler et al. [61] сообщили, что в плодных яичниках человека клетки прегранулезы экспрессируют АР, а ооциты примордиальных фолликулов способны синтезировать андрогены. Взятые вместе, андрогены могут стимулировать переход от первичного фолликула к первичному, но остается открытым вопрос, как именно они влияют на рекрутирование примордиальных фолликулов, и является ли это первичной или вторичной реакцией [64].

3.2. Образование антрального фолликула

Исследования, указывающие на экспрессию AR в различных отделах фолликулов на большинстве стадий фолликулогенеза, позволили нам предположить, что андрогены регулируют развитие фолликулов [9]. Хотя паттерн экспрессии AR различается между типами фолликулярных клеток, было замечено, что количество AR снижается вместе с созреванием фолликула до преовуляторной стадии [65]. AR-опосредованные действия могут быть важны в формировании антрального отдела во время развития фолликулов.Преантральные фолликулы мыши, культивированные in vitro в присутствии антагониста AR, бикалутамида, показали значительное подавление роста и образования антральной полости. В то же время добавление в питательную среду DHT восстановило рост фолликулов и развитие антрального отдела фолликулов, культивированных без добавления ФСГ [66]. Аналогичная ситуация наблюдалась после применения различных андрогенов (включая Т, ДГТ или ДГЭА) в дополнение к системе культивирования преантральных фолликулов мыши in vitro. Они подверглись быстрой пролиферации гранулезных клеток и усилили реакцию на ФСГ [67].Более того, добавление питательных сред с эстрогенами, с фадрозолом (ингибитором ароматазы) или без него, не влияло на развитие фолликулов, в то время как добавление антагониста AR, флутамида, подавляло рост фолликулов. Эти исследования позволяют утверждать, что эти стимулирующие андрогены эффекты на формирование антрального отдела и рост фолликулов опосредуются непосредственно через АР и не индуцируются ароматизацией Т в эстрогены [3]. Наше недавнее исследование было проведено, чтобы определить, влияет ли экспериментально индуцированный дефицит андрогенов во время in vitro культивирования кортикальных срезов яичников свиней на преантральное развитие фолликулов.К культивированным преантральным фолликулам добавляли тестостерон, нестероидные антиандрогены, 2-гидроксифлутамид и дикарбоксимидный фунгицид, отдельно или в комбинации с андрогеном. 2-Гидоксифлутамид - это фармацевтическое соединение, которое в экспериментальных исследованиях рассматривается как модельный антиандроген. Он способствует транслокации AR в ядро ​​и связыванию ДНК, но, тем не менее, не может инициировать транскрипцию, ингибируя путь передачи сигналов AR [68]. Мы продемонстрировали вредные эффекты дефицита андрогенов на стадии формирования антрального отдела, что подтверждает участие андрогенов в раннем развитии фолликулов свиней [69].Таким образом, было ясно показано, что андрогены усиливают рост фолликулов яичников от преантральной до антральной стадии. Основные результаты, касающиеся прямого действия андрогенов на контроль развития фолликулов in vivo и in vitro у млекопитающих, основаны на транскрипционном действии AR в фолликулярных клетках.

3.3. Преовуляторное фолликулярное развитие

Во время образования антрального отдела GCs разделяются на кучевые GC и настенные GC, которые выстилают стенку фолликула. Эти две субпопуляции ГК приобретают разные морфологические и функциональные свойства в процессе дальнейшего развития фолликулов [70].Клетки настенной гранулезы характеризуются высоким уровнем активности стероидогенных ферментов, которые превращают андрогены в эстрогены, в то время как кумулюсные клетки (КК) участвуют в поддержке роста и созревания ооцитов. Непосредственно перед овуляцией КК приобретают стероидогенные свойства и начинают вырабатывать в основном прогестерон [71]. Роль ARs у самок была выяснена в исследованиях различных моделей мышей с глобальным и тканеспецифическим нокаутом AR (ARKO) [72]. Модели мышей ARKO (GCARKO), специфичных для клеток гранулезы, продемонстрировали, что клетки гранулезы являются важным местом действия андрогенов, и убедительно предположили, что AR в этих клетках является важным регулятором андроген-опосредованного роста и развития фолликулов.С другой стороны, инактивация AR в ооците, как показано на модели мышей-самок OoARKO, по-видимому, не имеет большого общего эффекта на фертильность самок [73]. Используя самок мышей, лишенных функциональных AR (AR- / α), Hu et al. [74] продемонстрировали нарушение экспрессии овуляторных генов, дефектную морфологию преовуляторных клеток кумулюса оофор и заметное снижение фертильности. Однако существуют противоречивые сообщения о влиянии андрогенов на созревание ооцитов и эмбриональное развитие. В то время как одни авторы обнаружили, что андрогены оказывают ингибирующее действие на эти процессы у разных видов [75, 76], другие показали, что Т увеличивает скорость расщепления оплодотворенных ооцитов крыс и что дигидротестостерон улучшает оплодотворяемость ооцитов мышей [77, 78].Оптимальные уровни андрогенов, по-видимому, имеют реальное значение для поддержания правильного преовуляторного развития фолликулов, обеспечивая нормальную овуляторную функцию. Введение Т или ДГТ не увеличивало количество преовуляторных фолликулов в яичниках приматов [12]. Тем не менее, у свиней лечение Т или ДГТ во время поздней фолликулярной фазы увеличивало количество преовуляторных фолликулов и желтых тел [79]. У мышей DHT в низких дозах [80] улучшал овуляторный ответ на суперовуляцию. Точно так же лечение крыс in vivo стероидным блокатором AR (ципротерона ацетатом) приводит к уменьшению количества новых желтых тел, что указывает на подавление овуляции [81].Подводя итог, эти данные показывают, что андрогены действительно играют роль на преовуляторной стадии жизненного цикла фолликула. Более того, координация созревания ооцитов и овуляции зависит от андрогенной среды. Следовательно, для оптимального функционирования яичников необходим баланс положительного и отрицательного действия андрогенов. Некоторые противоречивые данные о роли андрогенов в этот период развития фолликулов подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на выяснение предыстории этих процессов.

4. Антиандрогенное и андрогенное действие EDC в яичниках

В свете резкого увеличения количества доказательств, демонстрирующих вредное воздействие EDC, присутствующих в окружающей среде, для дальнейших исследований репродуктивной способности женщин важно понять механизмы их действие в яичниках. Среди EDC существует большая группа химических веществ, оказывающих антиандрогенное действие и блокирующих эндогенное действие андрогенов. Мы можем найти там фармацевтические препараты (например, 2-гидроксифлутамид, кетоконазол), а также загрязнители окружающей среды: пестициды (напр.грамм. винклозолин, линурон) или синтетические андрогены, такие как пропионат тестостерона или болдион, которые широко используются в качестве анаболических стероидов [82]. Во время наших предыдущих экспериментов, касающихся участия андрогенов в развитии фолликулов яичников и атрезии, мы создали токсикологическую модель in vitro для изучения дефицита андрогенов. Используя 2-гидроксифлутамид, который представляет собой нестероидный антиандроген, действующий на уровне AR, мы вызывали искажения действия андрогенов в яичниках, что, как следствие, снижало жизнеспособность и пролиферацию свиного GC [83].

Винклозолин, широко используемый фунгицид дикарбоксимида, зарегистрирован в США и Европе для предотвращения гниения фруктов и овощей. Было показано, что винклозолин обладает антиандрогенной активностью у млекопитающих и рыб [84–86]. Два основных метаболита винклозолина с раскрытым кольцом (бутеновая кислота M1 и энанилид M2) были обнаружены в жидкостях и экстрактах тканей грызунов после воздействия in vivo, что может иметь негативные последствия для здоровья человека [87–89]. Воздействие винклозолина во время периода определения пола гонад у мышей способствует трансгенерационному увеличению аномалий беременности и пороков развития репродуктивных органов у взрослых самок [90, 91].Наши предыдущие исследования показали, что винклозолин в экологически значимой концентрации может способствовать усилению и распространению апоптотической гибели клеток в слое гранулезы, что приводит к быстрому удалению атретических фолликулов в яичнике свиньи [92, 93]. Кроме того, кажется возможным, что винклозолин активирует негеномные сигнальные пути, напрямую модифицируя действие AR. Другой широко используемый пестицид с антиандрогенной активностью - линурон. Исследования in vitro на млекопитающих показали, что линурон конкурентно ингибирует связывание андрогенов с АР [94] и действует как слабый антагонист АР в анализах активации транскрипции [95].Кроме того, пренатальное воздействие in vivo высоких доз линурона вызывает снижение выработки тестостерона, изменение паттернов экспрессии гена, участвующего в морфогенезе ткани, и морфологические нарушения в тканях, организованных андрогенами [96–98]. В настоящее время предполагается, что антиандрогенные пестициды, такие как винклозолин или линурон, действуют смешанным образом, включая как антагонизм AR, так и снижение выработки тестостерона.

Европейское сообщество запретило использование анаболиков в Европе в соответствии с законами 96/22 / EC и 96/23 / EC.Несмотря на эти правила, во многих странах экзогенные половые гормоны широко и незаконно используются в животноводстве для анаболических целей в течение последних 2 месяцев периода откорма. Такие целенаправленные действия повышали заболеваемость раком яичников как у взрослых, так и у молодых животных [99]. Литературный поиск показывает положительную корреляцию между злоупотреблением стероидными гормонами и заболеваемостью раком [100]. Половые гормоны и гонадотропины ответственны за регуляцию пролиферации гранулезных клеток и их физиологические изменения по мере созревания [101].Они стимулируют рост клеток даже в мутировавших клетках, и поэтому считаются коканцерогенными веществами. Благодаря своей способности стимулировать митоз, тем самым увеличивая количество клеточных делений, стероиды также увеличивают риск мутаций [102]. Как правило, некоторые мутации можно исправить с помощью механизмов репарации клеточной ДНК, но, поскольку эти процессы требуют длительного времени, считается, что более быстрое деление клеток увеличивает риск мутаций, которые могут передаваться дочерним клеткам. Следовательно, эти гормоны могут действовать не только как коканцерогены, но и как истинные канцерогены, вызывая повышенный риск мутации в своих клетках-мишенях.Они также стимулируют деление мутировавших клеток [103]. Повышенная скорость пролиферации, наблюдаемая во многих клеточных линиях, указывает на то, что половые стероидные гормоны действуют как факторы роста и активируют соответствующие сигнальные пути [104]. Хотя это не единое мнение, похоже, что половые стероиды вмешиваются в механизмы, контролирующие апоптотическую гибель клеток. Что касается андрогенов, то в некоторых экспериментах было показано, что они способствуют апоптозу гранулезных клеток [105], в то время как другие авторы утверждали, что они предохраняют гранулезные клетки и фолликулы от запрограммированной гибели клеток [106].На сегодняшний день разработано более 100 разновидностей ААС, и лишь некоторые из них одобрены для использования людьми или ветеринарами. Их используют не только спортсмены и спортсмены, но и люди, желающие изменить свой внешний вид, как правило, исходя из широко распространенного убеждения, что сильное мускулистое тело является образцом для идеала. Некоторые анаболические вещества, например, пропионат тестостерона, болдион или нандролон, открыто доступны в Интернете для использования бодибилдерами. Международное агентство по изучению рака классифицирует их как вероятные канцерогены для человека с индексом канцерогенности выше, чем у других андрогенов, таких как станозолол, клостебол и тестостерон [107].Недавно было разработано несколько моделей первичных культур клеток гранулезы, происходящих от разных видов животных, которые используются для тестирования эффектов EDC (включая анаболические стероиды) на пролиферацию клеток, стероидогенез и неопластическую трансформацию [108]. Более того, после воздействия тестостерона пропионата на животное in vivo наблюдалось увеличение количества первичных фолликулов вместе с уменьшением количества фолликулов с антральным отделом, что приводило к увеличению доли атретических фолликулов и отсутствию желтых тел в яичниках [109]. .Следуя этим соображениям, будет полезно оценить возможное участие анаболиков в трансформации фолликулярных клеток, поскольку это первый шаг канцерогенеза. С учетом того, как стероиды и их производные действуют в яичниках млекопитающих, возможно также проверить, вызывают ли анаболики апоптоз фолликулярных клеток, тем самым вызывая СПКЯ.

5. Выводы

В последние десятилетия было доказано, что химические соединения окружающей среды обладают токсическим и генотоксическим действием и, таким образом, представляют серьезную угрозу для репродукции млекопитающих.Однако влияние анаболиков на функцию яичников менее изучено и изучено. Признание и оценка риска, связанного с использованием ААС, имеют первостепенное значение для здоровья человека. Было показано, что вредные эффекты соединений с антиандрогенной активностью, действующих во время фолликулогенеза, влияют на выживаемость ооцитов и рост фолликулов, а также на стероидогенез. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе последствий воздействия EDC, необходимо для реализации мер по снижению риска для здоровья живых организмов и, в более общем плане, для более эффективной деятельности по защите окружающей среды от химических загрязнителей.

Благодарности

Работа поддержана грантом № DEC-2013/09 / B / NZ9 / 00226 из Национального научного центра Польши.

.

Смотрите также