Фолликулярный резерв яичников


что это такое, причина снижения, лечение

Фолликулярный запас яичников – это базовый фактор, определяющий репродуктивное здоровье женщины. Чтобы зачать ребенка, в организме должен быть определённый баланс половых гормонов и фолликулов в яичниках. Его нарушение создает препятствия для оплодотворения созревшей яйцеклетки.

Чем старше становится девушка, тем меньше у нее шансов забеременеть. Это естественная физиологическая зависимость, связанная с изменением численных фолликулярных показателей.

Описание фолликулярного аппарата

Совокупность заполненных жидкостью пузырьков, регулярно созревающих в женских половых клетках – это фолликулярный аппарат. Он меняется на протяжении месячного цикла. Под воздействием факторов внешней и внутренней среды, в нем происходят преобразования, провоцирующие дисбаланс половых гормонов.

Цикл репродуктивно здоровой женщины стабилен, то есть, начало овуляции можно точно определить. К этому периоду, в яичниках зреют фолликулы. Из них выделяется 1, доминантный. Именно из него, в маточную трубу, выйдет яйцеклетка, чтобы встретиться там со сперматозоидом. На месте лопнувшего фолликула образуется жёлтое тело, которое при зачатии снабжает организм прогестероном.

Самый высокий шанс забеременеть – в овуляцию, так как в этот период цикла в организме женщины создаются необходимые для зачатия условия.

Доминантный фолликул больше остальных. Поэтому, при разрыве его стенок в момент выхода яйцеклетки, девушка может столкнуться с незначительной кровопотерей. Симптом – выход из влагалища алых краплений.

Такое образование легко просматривается на УЗИ. Оно зреет то в левом, то в правом придатке. В каждом из них, доминантный фолликул образуется редко. Но если такое происходит, у женщины появляются высокие шансы зачать однояйцевых близнецов. Все остальные фолликулы в организме женщины — антральные. От их количественных показателей зависит успешность зачатия как при естественном способе, так и при искусственном.

Числовые пределы антральных образований в женских половых клетках:

Количество фолликуловДиагноз
Менее 4Репродуктивная дисфункция, бесплодие
5-6Низкая вероятность зачатия
7-12Средняя вероятность зачатия
13-30Высокий шанс забеременеть, является показателем нормы
Более 30Поликистоз придатков

Обеднение фолликулярного аппарата яичников провоцирует репродуктивную дисфункцию. Девушка, столкнувшаяся с такой проблемой, не может забеременеть, однако, благодаря развитию современной медицины, процесс нормального течения овуляции можно нормализовать. В этом случае, шансы на зачатие, увеличатся.

Базовые факторы, определяющие дифференциацию фолликулярного аппарата – фаза цикла и возраст. С возрастом, количество вырабатываемых за цикл пузырьков в придатках, заполненных жидкостью, уменьшается. Поэтому, чем взрослее женщина, тем меньше шансов на зачатие и успешное деторождение.

Симптоматика патологии

Если яичники истощены, десквамация, то есть процесс отделения эндометрия от матки, происходит нерегулярно. В данном случае, месячные выделения наступают с большой задержкой, к тому же, они очень болезненные.

Насторожиться нужно при такой клинической картине:

  1. Постоянный ноющий дискомфорт в нижнем отделе живота. Иногда, при скудном фолликулярном запасе, эта область спазмируется.
  2. Продолжительное отсутствие менструации. Меняется и характер секреции во время месячных. Выделений может становиться слишком много или, наоборот, мало.
  3. Значительное снижение трудоспособности, плохое самочувствие. Девушка чувствует себя подавленной. У неё могут наблюдаться проблемы со сном. Симптоматика дополняется депрессией и резкими перепадами настроения.
  4. Признаки раннего климакса, например, жар, резко сменяющийся ознобом, прилив крови к лицу, повышенное потоотделение, мигрень и т. д.
  5. Сильная головная боль и головокружение.

Следствие обеднения фолликулярного аппарата – отсутствие возможности зачать ребенка, даже при регулярной половой жизни.

Такая клиническая картина должна стать поводом для медицинского обследования. Ранее выявление истощения придатков увеличит шансы на возобновление репродуктивного функционирования.

Факторы изменения числовых пределов фолликулов

Резкое снижение фолликулярного резерва яичников не происходит самопроизвольно. Любой дисбаланс половых клеток в женском организме считается патологией. Уменьшение выработки пузырьков, содержащих яйцеклетку, может быть связано с такими причинами:

  • нарушение гипофиза, провоцирующего выработку половых гормонов;
  • воспаление органов брюшной полости инфекционной этиологии, включая аднексит. В этом случае, снижение фолликулярного запаса является следствием перехода заболевания в хроническую форму;
  • врожденные аномалии строения половых органов;
  • снижение иммунитета из-за развития аутоиммунного заболевания, например, сахарного диабета;
  • наследственность. По мнению генетиков, скудный фолликулярный аппарат в половозрелом возрасте возникает, если у женщины есть предрасположенность к раннему наступлению менопаузы;
  • нарушение эндокринной системы. Щитовидная железа, так же, как гипофиз и придатки, отвечает за выработку в организме половых гормонов. Поэтому любое нарушение её работоспособности провоцирует создание препятствий для оплодотворения яйцеклетки;
  • послеоперационное осложнение. Например, у многих женщин, которым удаляли кисту, возникала резекция придатка.

Это внутренние причины уменьшения запаса фолликулов в яичниках. Что касается факторов внешней среды, которые провоцируют появление этой патологии, то можно выделить:

  1. Плохую экологию.
  2. Токсическое отравление.
  3. Злоупотребление жирной пищей.
  4. Психоэмоциональное напряжение, стресс.
  5. Употребление наркотиков.
  6. Вирусы, инфекции.
  7. Злоупотребление спиртными напитками.

Точно сказать, почему аппарат фолликулов скудный, не сможет ни один специалист. Иногда с этой проблемой сталкиваются абсолютно здоровые девушки. Но чаще она возникает из-за негативного сочетания нескольких провоцирующих факторов.

Диагностические мероприятия

Основной метод определения этой патологии – УЗИ органов малого таза. С его помощью можно не только установить точное количество вырабатываемых фолликулов, но и определить их размер.

Если скудный фолликулярный аппарат связан с патологиями яичников, это будет установлено с помощью ультразвукового исследования. Практически все аномалии строения детородных женских органов можно вылечить хирургическим методом, но сперва их нужно четко увидеть и проанализировать.

Чтобы определить количество вырабатываемых половых гормонов, женщина должна сдать  кровь. А для анализа общего полового функционирования, проводится МРТ.

Если после сбора этих данных, у врачей нет оснований для постановки точного диагноза, пациентке назначают диагностическую лапароскопию. Она предусматривает двухразовое прокалывание нижнего отдела живота. В каждый прокол вводится специальный инструмент, один из которых оснащен микрокамерой.

Лабораторный анализ фолликулярного аппарата включает в себя определение уровня:

  1. Ингибина В. Это гликопротеины, которые вырабатываются тека-клетками женских придатков. Они необходимы для поддержания процесса гаметогенеза. Во время беременности, ингибины В синтезируются плацентой.
  2. АМГ в кровяной периферии. Это антимюллеров гормон, принимающий участие в развитии плода мужского рода. При его недостаточной выработке, у ребенка развиваются женские половые органы, включая влагалище.
  3. Эстрадиола. Один из главнейших женских половых гормонов. Анализ на него нужно делать на 2 день месячного цикла.
  4. ФСГ. Уровень фолликулостимулирующих гормонов напрямую зависит от выработки организмом эстрадиола.  Аппарат этих химических соединений – это показатель объема гранулезных активных клеток, то есть, качественных ооцитов.

Кроме этого, необходимо провести подсчет антральных фолликулов (ПАФ). Это простое диагностическое мероприятие, которое заключается в проведении ультразвукового исследования органов малого таза. На этапе репродуктивного функционирования, количество антральных сферических образований у женщин с регулярной овуляцией составляет от 10 до 20.

Из всех перечисленных методов — ПАФ считается наиболее доступным и достоверным способом вычисления.

Шансы на зачатие после лечения скудного фолликулярного запаса

Мнение, что забеременеть при таком диагнозе нельзя – ошибочно. Но для того, чтобы такой шанс был, необходимо пройти полный лечебный курс, способный восстановить репродуктивную функцию. В результате проведённой терапии, стабилизации гормонального фона и купировании патологической симптоматики, женщина, страдающая недугом,  сможет зачать и выносить ребёнка.

Если дифференцировать патологию трудно, девушке назначают гормональную терапию. А для улучшения работоспособности придатков, гинекологи рекомендуют пройти курс физиотерапии и фитотерапии.

Лечение истощения фолликулярного запаса народными средствами сводится к стимуляции иммунной защиты. Хорошо помогает приём витамина Е (синтетически выведенный или в продуктах — рыба, семечки, орехи, яичный желток). Продукты, богатые лецитином (фасоль, цветная капуста, чечевица), также помогают восстановить детородную функцию. Эффективны настои и отвары (ежевика с калиной), сок свеклы с мёдом.

С помощью таких мер, удастся восстановить цикличность, нормализовать овуляцию и увеличить шансы на оплодотворение яйцеклетки.

Если шансы забеременеть отсутствуют даже после принятия лечебных мер, гинекологи рекомендуют сделать ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение).

В увеличении шансов на зачатие, женщина со скудным фолликулярным запасом, должна довериться профессионалам. Но в домашних условиях, она может принять меры, направленные на улучшение своего самочувствия. Речь идет о правильном питании, умеренной физической активности и полноценном отдыхе.

Что такое фолликулы яичников? Количество, рост и другие характеристики

Стоматологические кабинеты

  • Отказ имплантации и повторный выкидыш
  • Отделение слабого ответа яичников
  • Отделение эндометриоза
  • Отделение бесплодия, вызванного ожирением
  • Отделение иммунологии
  • Консультационный центр по генетике и репродукции
.

Яичниковый резерв | IntechOpen

1. Введение

Каждый естественный овуляторный менструальный цикл имеет 25% вероятность спонтанного зачатия. Бесплодие исследуется при отсутствии естественного зачатия после 1 года незащищенного полового акта в случаях, когда женщина моложе 35 лет, или после 6 месяцев незащищенного полового акта у женщин старше 35 лет. В 40% случаев это может быть связано с женским фактором, еще в 20% случаев причиной является мужской фактор, а примерно в 20% случаев сочетание факторов может вызвать бесплодие.Причинные женские факторы можно разделить на трубные факторы (40%), факторы овуляции (40%), факторы матки (10%) и факторы шейки матки (10%). Самая распространенная этиология женского бесплодия - дисфункция овуляции и анатомическая и физиологическая непроходимость маточных труб. Краеугольный камень первой линии обследований и исследований для субфертильной пары должен выявить овуляцию и секрецию гормонов гипофизом и яичниками с помощью гормонального анализа (ранние фолликулярные уровни ФСГ и ЛГ, средне-лютеиновый прогестерон) для оценки эндогенной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эндометриальной оси. и оценка проходимости и функции маточных труб с помощью диагностической гистеролапароскопии.Гормон ГнРГ в портальной циркуляции гипоталамо-гипофиза не может быть обнаружен в образцах периферической крови.

2. Физиология фолликулогенеза

Яичники - это органы миндалевидной формы, расположенные в тазу по обе стороны от матки. В дополнение к образованию яйцеклеток яичники также являются отдельным эндокринным органом, вырабатывающим гормоны, в первую очередь эстроген и прогестерон, которые очень важны для нормальной репродуктивной функции. Взрослый яичник можно разделить на 3 основные области, от поверхностных до глубоких.Это а. Кора головного мозга, состоящая из белочной оболочки яичников (примордиальные, первичные, вторичные, малые средние, большие графиановые фолликулы и желтое тело, атретические фолликулы. B. medulla состоит из кровеносных сосудов и нервов в соединительной ткани. Самые внутренние ворота содержат большие спиральные артерии и клетки Лейдига.

Обычно яичник производит один доминирующий фолликул в каждом менструальном цикле, который подвергается созреванию и приводит к овуляции (рис. 1). Клетки гранулезы растущих фолликулов производят эстрадиол в течение первой половины менструального цикла или фолликулярный фаза.Фолликулогенез начинается с рекрутирования примордиального фолликула в пул растущих фолликулов, и для примордиального фолликула это длительный процесс, который занимает почти год, что в конечном итоге приводит к овуляции фолликула или смерти от атрезии. Процесс фолликулогенеза можно разделить на 2 фазы. Первая фаза - это «преантральная» или «гонадотропин-независимая» фаза, когда происходит рост и дифференцировка ооцитов. Преантральная фаза в основном контролируется местными факторами, факторами роста аутокринными и паракринными процессами.Вторая фаза - это «гонадотропин-зависимая» фаза или «антральная фаза», когда происходит быстрый рост размера самого фолликула и он находится под контролем гонадотропина. Антральная фаза регулируется ФСГ и ЛГ, а также паракринными факторами роста, которые вызывают внутриклеточную передачу сигналов и размножение клеток.

Рисунок 1.

Фолликулогенез, овуляция и формирование желтого тела.

Процесс фолликулогенеза также проходит несколько подфаз.К ним относятся: 1. рекрутирование примордиальных фолликулов; 2. преантральное развитие фолликула; 3. Выбор и рост антрального фолликула; и 4. атрезия фолликула. Первородный фолликул - репродуктивная единица яичника. Это дает начало доминантному фолликулу. У человеческого плода женского пола примордиальные фолликулы образуются на 6 и 9 месяцах беременности, и многие из них подвергаются апоптозу. Количество примордиальных фолликулов прогрессивно уменьшается из-за рекрутирования и апоптоза, и очень немногие из них остаются после менопаузы.Рекрутирование первичных фолликулов полностью зависит от паракринного механизма, который в значительной степени контролируется факторами роста, особенно суперсемейством TGF-бета.

Первичный фолликул находится в следующей последовательности, в которой присутствует одна или несколько кубовидных гранулезных клеток, расположенных в один слой вокруг ооцита. Наиболее важным событием на этой стадии является экспрессия рецептора ФСГ, рост и созревание ооцитов. Клетки гранулезы экспрессируют рецепторы ФСГ на этой стадии, и стимулом для этого является сам ФСГ.Дальнейшее развитие первичного фолликула в преантральный фолликул зависит от ФСГ. Развитие первичного фолликула также связано с поразительными изменениями в ооците. Даже существует развитие интимных связей между ооцитами и гранулозными клетками через трансзональные отростки ооцитов и щелевые соединения (комплекс кумулюса оофор). ФСГ является важным фактором поддержки роста фолликулов после образования антрального отдела, а также предотвращения апоптоза, таким образом, он является фактором выживания антральных фолликулов.Таким образом, ФСГ играет очень важную роль в отборе и развитии доминантного фолликула. Размножение гранулезных клеток - очень важный фактор для развития доминантных фолликулов. ФСГ является наиболее важным фактором пролиферации гранулезных клеток.

По мере пролиферации клеток гранулезы и развития доминантного фолликула он приобретает способность производить эстрадиол. ФСГ опосредует клетки гранулезы для обретения вышеуказанного потенциала. Постепенное увеличение продукции эстрадиола доминантным фолликулом с 7-го по 12-й день менструального цикла возможно только из-за повышенных уровней экспрессии гена P450AROM с помощью ФСГ в клетках гранулезы.

Физиологический механизм, с помощью которого доминантный фолликул продуцирует эстрадиол, - это концепция двух клеток и двух гонадотропинов. Когда ФСГ привлекает фолликулы к преовуляторному развитию, их гранулезные клетки вырабатывают рецепторы ЛГ, начинают ароматизацию, а также производство ингибина. Ингибин обладает способностью увеличивать продукцию андрогенов, стимулированную ЛГ. Рецепторы ЛГ присутствуют на клетках теки на протяжении всего менструального цикла. ЛГ действует на клетки теки, вырабатывая в первую очередь андростендион и, в меньшей степени, тестостерон.Андростендион, синтезированный клетками тека, переносится паракринной циркуляцией в клетки гранулезы. В клетках гранулезы андростендион и тестостерон ароматизируются до эстрона и, наконец, до эстрадиола с помощью 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I. Это известно как двухклеточная, т. Е. Тека-клетка и фолликулярная клетка, двухгонадотропин, то есть ФСГ и ЛГ. и два гормона, т. е. эстрадиол и прогестерон, теория регуляции синтеза эстрогена в яичниках человека, как показано на фиг. 2. Ингибин, полученный из клеток гранулезы, принимает участие в паракринном механизме, взаимодействуя с клетками теки и таким образом усиливая синтез андрогенов.Этот андроген, полученный из клеток теки, превращается в эстрадиол в гранулезных клетках преовуляторных фолликулов. Ингибин B имеет ранний подъем фолликулярной фазы и более низкие значения после овуляции. Таким образом, это предполагает, что ингибин B является продуктом гранулезных клеток и может быть маркером фолликулярной функции, числа ооцитов и, таким образом, играет роль в развитии фолликулов на ранней стадии цикла.

Рисунок 2.

Клетки Тека и гранулезы (две клетки) реагируют на лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон (два гонадотропина), вырабатывая 17-ОН прогестерон и эстрадиол (два гормона).

2.1 Фолликулярная фаза

Фолликулярная фаза начинается с первого дня менструального цикла D1 до овуляции. График базальной температуры тела обычно показывает более низкие значения на этом этапе. Траектории развития фолликулов яичников характеризуют эту первую фазу цикла. Фолликулогенез начинается в последние несколько дней предыдущего менструального цикла и продолжается до высвобождения зрелого фолликула во время овуляции. Первичное развитие фолликула до преантрального фолликула не зависит от гонадотропинов, и дальнейший рост фолликула за пределами этой точки требует действия гонадотропинов.

Секреция гонадотропинов передней долей гипофиза регулируется гонадотропин-рилизинг-гормоном (GnRH), стероидными гормонами и различными пептидами, выделяемыми доминантным фолликулом. Увеличение размера фолликулов и количества клеток гранулезы в каждом фолликуле приводит к увеличению концентрации эстрадиола в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе. Рецепторы ФСГ существуют только на мембране гранулезной клетки. Количество рецепторов ФСГ увеличивается с постепенным повышением уровня ФСГ в сыворотке во время поздней фолликулярной фазы.Повышение уровня ФСГ в сыворотке вместе с увеличением рецепторов ФСГ приводит к увеличению секреции эстрадиола клетками гранулезы. Здесь следует четко отметить, что увеличение числа рецепторов ФСГ происходит из-за увеличения популяции клеток гранулезы, а не из-за увеличения концентрации рецепторов ФСГ на клетку гранулезы. ФСГ оказывает положительный стимулирующий эффект на образование рецепторов ЛГ на клетках гранулезы, что позволяет производить небольшие количества прогестерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), которые оказывают положительную обратную связь на гипофиз, примированный эстрогеном, для увеличения лютеинизирующего гормона (ЛГ ) релиз.Без ЛГ повышенный синтез прогестерона из клеток гранулезы под влиянием ФСГ продвигает эндометрий, и возникающее в результате асинхронное развитие снижает шансы имплантации эмбриона (рис. 2). Это явление также называется ЭНЛОП или повышенное не лютеинизированное происхождение прогестерона, приводящее к смещению окна имплантации. Добавление ЛГ в фолликулярную фазу снижает преждевременное повышение прогестерона и повышает вероятность имплантации и клинической беременности.

ФСГ повышается на ранней фолликулярной фазе, снижается по мере увеличения секреции эстрадиола клетками гранулезы, имеет второй подъем перед овуляцией и затем начинает снижаться до овуляции. ФСГ также стимулирует несколько стероидогенных ферментов, включая ароматазу и 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD). Вторичное повышение уровня ФСГ важно для индукции рецепторов ЛГ на клетках теки и гранулезных клеток и, таким образом, для подготовки к действию выброса ЛГ.

2.2 Лютеиновая фаза

Положительная обратная связь от повышения уровня эстрогена во время фолликулярной фазы приводит к постепенному увеличению уровня ЛГ к середине фолликулярной фазы, который является низким для начала во время ранней фолликулярной фазы.Уровни эстрадиола должны быть выше 200 пг / мл в течение приблизительно 50 часов, чтобы возник положительный эффект обратной связи от высвобождения ЛГ. Во время ранней фолликулярной фазы секреция ЛГ происходит с частотой пульса от 60 до 90 минут с относительно постоянной амплитудой пульса. Во время поздней фолликулярной фазы перед овуляцией частота пульса и, возможно, амплитуда секреции ЛГ возрастают. Увеличение амплитуды импульса ЛГ приводит к овуляции [1, 2]. После овуляции желтое тело образуется, и клетки теки продолжают секретировать прогестерон.

Снижение выработки стероидов желтым телом и внезапное падение ингибина А позволяют фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) увеличиваться в течение последних нескольких дней менструального цикла. В поздней лютеиновой фазе, когда желтое тело дегенерирует, секреция эстрогена и прогестерона из яичников не происходит, что приводит к повышению уровня ФСГ из-за повышенной пульсирующей секреции гонадолиберина. Это повышение уровня ФСГ очень важно для набора когорты яичниковых фолликулов в каждый яичник из того, что одному фолликулу будет суждена овуляция во время следующего менструального цикла.Когда начинается менструация, уровень ФСГ начинает снижаться из-за отрицательной обратной связи эстрогена и отрицательных эффектов ингибина B, продуцируемого развивающимся фолликулом [1, 2]. Циклические гормональные изменения изображены на рисунке 3.

Рисунок 3.

Циклический гармоничный баланс секреции гонадотропина гипофизом и секреции эстрогена и прогестерона яичниками приводит к выбросу ЛГ, что приводит к окончательному созреванию ооцита и овуляции.

3. Яичниковый резерв

Яичниковый резерв играет важную роль в достижении беременности после любого лечения у бесплодных и субфертильных женщин.Основная функция яичника у женщины - производство зрелых и жизнеспособных ооцитов, способных к оплодотворению, что впоследствии приводит к развитию и имплантации эмбриона. При рождении каждый яичник имеет фиксированное количество ооцитов, доступных для фолликулогенеза в более позднем возрасте. Это фиксированное количество доступных ооцитов называется «яичниковым резервом» женщины. Задержка деторождения, добровольная или недобровольная, является обычным явлением среди пар, посещающих клиники по лечению бесплодия, поскольку они ориентированы на карьеру и в основном работают.Оценка овариального резерва обычно выполняется перед вмешательством с помощью различных тестов яичникового резерва (ORT), чтобы предсказать реакцию и результат в парах, применяющих методы экстракорпорального оплодотворения, и даже проконсультировать их. Оценка овариального резерва должна проводиться в обычном порядке до любых вмешательств по поводу бесплодия с помощью различных тестов яичникового резерва (ОРТ), чтобы предсказать реакцию и результат у пар, обращающихся за помощью в лечении бесплодия. Широко используются тесты на базальный фолликулостимулирующий гормон, антимюллеров гормон (АМГ) и подсчет антральных фолликулов (AFC).Снижение резерва яичников - это физиологическое явление, характеризующееся снижением пула фолликулов и качества ооцитов. Сокращение овариального резерва начинается примерно в 30 лет у населения Южной Азии и в 35 лет у европейцев [3]. Эта скорость возрастного сокращения количества фолликулов в яичниках человека увеличивается более чем вдвое, когда их количество падает ниже критического значения в 25 000 в возрасте ~ 37,5 лет [4].

3.1 Тестирование яичникового резерва

Тестирование яичникового резерва (ORT) служит косвенным показателем оставшегося фолликулярного пула женщины, когда она обращается за лечением бесплодия.ОРТ должно быть простым в выполнении, должно быть чувствительным, специфичным, достоверным и помогать индивидуализировать начальную дозу гонадотропинов для мультифолликулярного развития. Тестирование овариального резерва помогает дифференцировать нормальных, гиперответчиков и гиперответчиков. О яичниковом резерве можно судить по ряду маркеров. Эти маркеры также помогают предсказать плохое реагирование. Яичниковый резерв прогнозируется клинически с помощью комбинации клинических, биохимических и биофизических тестов.

Тесты используются во всем мире, но чувствительность и специфичность этих тестов для определения количества, качества и плодовитости ооцитов еще предстоит выяснить в ходе дальнейших исследований [5].В последнее время также исследуется их значение в прогнозировании гипер- и гипореклика и, следовательно, в использовании безопасных режимов стимуляции для предотвращения СГЯ [2]. Интерпретация результатов теста яичникового резерва осложняется отсутствием единых определений для гипо- или гиперреагентов и единых пороговых значений для выявления аномальных результатов. Некоторые статические и динамические функциональные маркеры яичников, такие как биологические (возраст), биохимические, биофизические и гистологические тесты, были использованы для определения резерва яичников [1, 2].

В большинстве случаев пониженного резерва яичников причина остается невыявленной. В особых случаях, таких как воздействие химиотерапии, облучение органов малого таза и генетические аномалии, наблюдается преждевременное уменьшение пула яйцеклеток в яичниках. Курение сигарет связано со снижением резерва яичников. У женщин репродуктивного возраста с уменьшенным овариальным резервами наблюдаются регулярные периоды с нормальной или укороченной продолжительностью менструального цикла, но наблюдается снижение реакции на стимуляцию яичников и плодовитость.Таким образом, женщины одного возраста могут по-разному реагировать на стимуляцию яичников, и, таким образом, плодовитость может быть разной.

3.1.1 Возраст

Давно установлено, что яичниковый резерв с возрастом постепенно уменьшается. Это происходит из-за комбинации двух факторов: организм «расходует» яйца во время обычной овуляции, старения яичников и подготовки к менопаузе. Индивидуальные вариации овариального резерва могут быть объяснены двумя примерами, приведенными в качестве примера: молодая женщина с определенными проблемами репродуктивного здоровья может начинать с меньшим, чем обычно, запасом здоровых яйцеклеток, и у некоторых женщин резервы сокращаются с возрастом быстрее, чем у других.Плодовитость как в естественном, так и в стимулированном циклах яичников снижается с возрастом матери, начиная с конца 20-х годов и становясь более резкой в ​​конце 30-х годов. Снижение овариального резерва с возрастом - универсальное явление для всех этнических групп. Начало и скорость этого снижения значительно зависит от этичности. Календарный возраст как таковой не может определить ответы яичников. Также косвенно можно проследить овариальный резерв по другим биохимическим и биофизическим маркерам функции яичников [6, 7, 8, 9, 10, 11].

3.1.2 Базальный фолликулостимулирующий гормон

Одним из наиболее часто используемых биохимических уровней для измерения резерва яичников является уровень базального фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), измеряемый на 3-й день менструального цикла. Повышение уровня ФСГ происходит из-за истощения фолликулов с возрастом женщины [9, 10]. Измерение ФСГ является простым, недорогим, воспроизводимым и специфичным. Известно, что уровни ФСГ имеют суточные, внутрицикловые и межцикловые колебания, о которых следует помнить.Существует определенное точное значение параметра для выявления женщины с недостаточным овариальным резервом. В некоторых исследованиях для выявления высокого базального уровня ФСГ произвольно использовались нечеткие разграничивающие значения более 25 МЕ / л. В нескольких последующих обзорах не были определены значения, удовлетворяющие специфичности и чувствительности базального ФСГ в качестве теста на плохую реакцию яичников на стимуляцию или прогнозирование отсутствия беременности. У женщин с регулярным менструальным циклом ФСГ может адекватно прогнозировать плохую реакцию только на очень высоких уровнях и, следовательно, будет полезен только для небольшого числа женщин в качестве скринингового теста для тестирования резерва яичников и дальнейшего консультирования.Таким образом, очевидно, что старение яичников начинается за несколько лет до того, как будет отмечено какое-либо повышение уровня ФСГ, и, таким образом, нормальный тест не может исключить плохой ответ яичников у некоторых женщин. Когда уровень ФСГ сочетается с другими маркерами, его можно использовать для консультирования пар и планирования варианта лечения в отношении плохого ответа, но его не следует использовать для исключения женщин, регулярно курсирующих на велосипеде, из АРТ. Таким образом, специфичность определения базального уровня ФСГ в общей субфертильной популяции или его повышенных уровней у молодых женщин, регулярно курсирующих на велосипеде, неясна и требует дальнейших исследований [11, 12, 13].Кроме того, надежность ФСГ вызывает сомнения из-за его пульсирующего и циркадного высвобождения и его изоформ. Нет доступных значений отсечения для прогнозирования плохих респондентов.

3.1.3 Антимюллеров гормон

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин, вырабатываемый исключительно гранулезными клетками преантральных (первичных и вторичных), а также очень маленьких и малых антральных фолликулов (2–6 мм) в яичнике. . Уровни АМГ в сыворотке отражают количество фолликулов, которые перешли из первичного пула в растущий, но все еще не находятся под контролем гонадотропинов.Секреция АМГ начинается после перехода фолликулов от первичной к первичной стадии и продолжается до тех пор, пока фолликулы не достигнут антральной стадии диаметром 2-6 мм. Количество малых антральных фолликулов косвенно отражает размер пула примордиальных фолликулов. С уменьшением количества антральных фолликулов с возрастом производство АМГ, по-видимому, снижается и становится неопределяемым во время и после менопаузы. Физиологическая функция AMH заключается в модуляции рекрутирования примордиальных фолликулов.Он подавляет действие ФСГ на рост и отбор фолликулов. Считается, что АМГ отражает рост фолликулов, не зависящий от ФСГ, поэтому он является прямой мерой резерва яичников. АМГ отражает качественную и количественную оценку овариального резерва. Уровни АМГ также сильно коррелируют с количеством базальных антральных фолликулов (AFC), измеренным с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Уровни АМГ в сыворотке обратно пропорциональны возрасту от 25 лет и достигают неопределяемого уровня после менопаузы, таким образом, уровни АМГ являются важным маркером резерва яичников.Уровни АМГ в сыворотке можно измерить в любой день цикла, и в отличие от других биохимических маркеров, он не демонстрирует межцикловой изменчивости. Пороговые значения 0,2–1,26 нг / мл использовались для выявления лиц с плохим ответом с чувствительностью 80–87% и специфичностью 64–93%. Таким образом, понимая его клинические последствия, АМГ также может прогнозировать гиперответ во время лечения. Номограммы значений AMH могут предсказать и идентифицировать связанное с возрастом физиологическое снижение уровней AMH и, следовательно, овариального резерва, а аномальные отклонения уровней AMH могут быть использованы для консультирования пар, желающих отложить роды.Тем не менее имеющихся данных недостаточно, чтобы предположить, что сывороточный АМГ может использоваться как единственный маркер для прогнозирования беременности. Кроме того, исследования уровней AMH в фолликулярной жидкости показали, что ооциты, полученные из фолликулов с более высокими уровнями AMH, имеют лучший потенциал фертильности по сравнению с яйцами с более низким уровнем AMH [14, 15, 16]. Оценки АМГ в сыворотке также были полезны для диагностики «переходной недостаточности яичников» и «незаметной недостаточности яичников».

Исследования, проведенные с участием фертильных женщин, четко показали снижение сывороточного уровня АМГ с возрастом.АМГ является одним из первых маркеров, демонстрирующих прогрессивное снижение у молодых женщин с возрастом, что дает женщинам возможность пройти скрининговый тест для предупреждения задержки родов. Уровень АМГ 0,5–1,26 нг / мл свидетельствует о приближающейся менопаузе в ближайшие 3–5 лет [17, 18]. АМГ также является наиболее многообещающим маркером для прогнозирования возраста естественной менопаузы. Уровни АМГ в сыворотке не контролируются осью гипофиза гипоталамуса, что делает его важным маркером при диагностике таких состояний, как СПКЯ и преждевременная недостаточность яичников.

3.1.4 Ингибин B

Ингибин B представляет собой гликопротеиновый гормон, продуцируемый мелкими фолликулярными гранулезными клетками яичников, и, таким образом, он является косвенным индикатором фолликулярного пула. Ингибин B не является надежным параметром для измерения резерва яичников, хотя уровни в сыворотке <45 пг / мл были связаны с плохой реакцией на контролируемую стимуляцию яичников, поскольку он не является надежным предиктором беременности. Уровни ингибина B ниже у пациентов с плохим ответом, чем у женщин с нормальным овариальным резервом.Уровни ингибина B, если они преувеличены в стимулированном цикле, являются показателем гиперответа, поэтому его можно использовать для мониторинга ответа на экзогенный ФСГ. Не рекомендуется использовать ингибин B в качестве единственного предиктора ответа яичников [19].

3.1.5 Базальный эстрадиол

Эстрадиол - это стероидный гормон, секретируемый клетками гранулезы растущих фолликулов яичников. Базальный эстрадиол на 2-й или 3-й день обычно оценивается для наблюдения за ранним развитием ооцитов. Эстрадиол также оказывает отрицательную обратную связь на секрецию ФСГ из гипофиза, поэтому высокий базальный эстрадиол может снизить уровень ФСГ.Таким образом, это полезный параметр в сочетании с ФСГ для определения базового овариального резерва. Повышенный базальный эстрадиол был связан с плохой реакцией на стимуляцию яичников. Раннее повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови является характерным признаком репродуктивного старения и может снизить повышенный базальный уровень ФСГ до нормального уровня, что приведет к неверной интерпретации теста.

4. Проба с провокацией цитрата кломифена

Это динамический тест функции яичников. Это в основном включает в себя тестирование базального уровня ФСГ и эстрадиола в сыворотке на третий день.После этого следует введение 100 мг таблеток цитрата кломифена в день в течение 5 дней с 5 по 9 день цикла. Уровень ФСГ измеряется на 10 день цикла. В случаях низкого резерва ФСГ повышается на 10 день. ФСГ является основным стимулом для окончательного созревания фолликулов. Он находится под отрицательной обратной связью со стороны эстрадиола и ингибина B. Базальный уровень ФСГ повышен, это указывает на уменьшение пула фолликулов. Проба с провокацией кломифена цитрата является хорошим предиктором резерва яичников, но не абсолютным показателем гипофункции яичников.Таким образом, клиническая ценность CCCT не намного лучше, чем комбинация базального ФСГ и AFC. Уровни ФСГ на 3-й или 10-й день, превышающие 10 мМЕ / мл, в большинстве исследований считаются ненормальными. Хотя существуют разные мнения, CCCT остается золотым стандартом в тестировании резерва яичников. Обоснование этого теста состоит в том, что по мере развития фолликула яичника у пациентов с нормальной функцией яичников он будет производить уровни ингибина и эстрадиола, достаточные для подавления выработки ФСГ к 10 дню соответствующего цикла [20].Другие используемые динамические тесты - это GAST (тест на стимуляцию аналога GnRH) и EFFORT (тест на экзогенный ФСГ яичникового резерва).

5. Параметры УЗИ

5.1 Количество антральных фолликулов

После менархе постепенно устанавливается регулярная овуляция каждые две недели. Незрелый ооцит, покрытый гранулезой и клетками теки, находится в небольшой заполненной жидкостью полости, называемой антральным фолликулом. Эти небольшие полости, заполненные жидкостью, визуализируются сонологически в ранней фолликулярной фазе. Они отражают фолликулы, которые были отобраны из примордиального фолликула в этой волне (волновая теория фолликулогенеза), и поэтому количество антральных фолликулов может варьироваться в различных менструальных циклах.Нет четкого консенсуса по критериям выявления антральных фолликулов. В различных литературных обзорах предполагается, что фолликулы диаметром от 2 до 10 мм можно рассматривать как AFa [5, 21]. Таким образом, количество антральных фолликулов (AFC) - это количество фолликулов с полостью менее 10 мм в диаметре при трансвагинальном ультразвуковом изображении (TVUS) в ранней фолликулярной фазе цикла (Рисунок 4a – c). Количество антральных фолликулов - это количественный аспект старения яичников. Считается, что как прямой маркер когорты растущих фолликулов в начале менструального цикла, AFC сильно коррелирует с количеством примордиальных фолликулов, присутствующих в яичнике, и, следовательно, с резервом яичников.Антральные фолликулы обычно измеряются с помощью 2-мерного трансвагинального ультразвукового исследования в ранней фолликулярной фазе путем усреднения двух перпендикулярных измерений. Сделанная инверсия полезна для подсчета нескольких фолликулов. Количество фолликулов в обоих яичниках добавляется к общему количеству антральных фолликулов. (AFC). AFC преимущественно использовалась в качестве маркера овариального резерва в течение определенного периода времени. Подсчет 8–10 считается нормальной реакцией яичников. Различные диаметры используются для определения антральных фолликулов разного размера, например, размером 2–6 и 7–10 мм.Нет единого мнения относительно размера антральных фолликулов, которые действительно представляют резерв яичников. Количество маленьких антральных фолликулов (2–6 мм) в значительной степени зависит от возраста, а также от всех протестированных эндокринных ОРТ, что позволяет предположить, что количество малых антральных фолликулов представляет собой функциональный резерв яичников. Видно, что количество антральных фолликулов размером 2–6 мм уменьшается с возрастом и коррелирует с другими маркерами, такими как базальный ФСГ в сыворотке и CCCT, тогда как фолликулы размером 7–10 мм остаются постоянными, и, таким образом, первые, по-видимому, являются более надежный маркер овариального резерва.Повторные измерения антральных фолликулов показали, что существует лишь ограниченная межцикловая изменчивость. 3D-ультразвуковая визуализация также не имеет большего преимущества по сравнению с 2D-ультразвуком для определения функционального резерва яичников [22, 23, 24, 25]. Мета-анализ показал, что женщины с AFC менее четырех в 8,7 раз чаще не забеременели после ЭКО (два исследования; 95% ДИ), чем женщины с AFC четыре или более. Чувствительность и специфичность AFC для прогнозирования отмены цикла составила 66.7 и 94,7% соответственно [21].

Рис. 4.

(a) Количество антральных фолликулов яичников у лиц с гипореактивностью; (b) количество антральных фолликулов яичников у нормальных респондентов; и (c) количество антральных фолликулов яичников у гиперреагентов.

5.2 Объем яичников

Объем яичников рассчитывается путем визуализации и калибровки яичника в трех перпендикулярных плоскостях с использованием формулы объема эллипсоида как (L1 × L2 × L3 × π / 6). Альтернативный автоматический метод - это вычисление объема яичников с помощью «компьютерного анализа виртуального органа» или ВОКАЛА.Прогнозирующая способность объема яичников к плохому ответу явно ниже, чем у AFC. Следовательно, AFC можно считать тестом первого выбора при оценке количественного резерва яичников перед ЭКО. Общий базальный объем яичников (BOV) получается путем сложения объемов обоих. Объем яичников остается постоянным до перименопаузального периода, и измерение не увеличивает положительную прогностическую ценность AFC. Более того, уменьшение базального объема яичников - очень позднее явление у женщин старше 40 лет [25, 26].Измерение объема яичников при пороговом значении 3 см 3 показало специфичность для прогнозирования отмены цикла и прерывания беременности в 92% (три исследования, 95% ДИ, 89–94) и 93% (три исследования, 95%). % CI) соответственно [21].

5.3 Васкуляризация стромы яичника

Наблюдение допплеровского кровотока в строме яичника во время стимуляции яичников было изучено в циклах ЭКО. Плохая васкуляризация стромы яичника ухудшает доступ гонадотропинов к фолликулам яичника.Power Doppler US в сочетании с 3D VOCAL - подходящий подход для корреляции сосудистой сети яичников с ответом яичников на АРТ. Постепенное увеличение доплеровского потока, отмеченное во время стимуляции, может предоставить дополнительную информацию для AFC (Рисунок 5) [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].

Рис. 5.

Допплеровские измерения васкуляризации стромы яичника с двумерным допплеровским расчетом индекса пульсации и индекса удельного сопротивления.

6. Заключение

Патофизиология яичников сложна.Фолликулогенез яичников, разрыв фолликулов и лютеиновый переход должны быть тщательно изучены. Оценка эндометрия также должна проводиться в нестимулированном цикле. Уровни гормонов сыворотки следует измерять в нормальном неиндуцированном менструальном цикле, чтобы изучить резерв яичников и обнаружить любые недиагностированные синхронизирующие дефекты в интервале инвазии эмбриона и имплантации эндометрия. Соноэндокринология - это новая наука о визуализации, которая расшифровывает гормональное действие на органы-мишени. Подсчет антральных фолликулов при пороговом значении менее четырех имело высокую специфичность для прогнозирования отмены цикла при вспомогательной репродукции.Объем яичников при пороговом значении 3 мл 3 имел высокую специфичность для прогнозирования отсутствия беременности и отмены цикла при вспомогательной репродукции. Допплеровские исследования стромального кровотока яичников являются многообещающими, но необходимы дополнительные исследования. AFC и объем яичников обеспечивают прямые измерения ответа яичников, в то время как AMH, ингибин B и эстрадиол высвобождаются из растущих фолликулов и, таким образом, отражают фолликулярную когорту, выбранную из фолликулярного пула.

.

Роль адипонектина в развитии фолликулов яичников и резерве яичников

Введение

По последним данным, ~ 40% территории США население старше 20 лет и 18% детей в возрасте 2-19 лет лет, страдают ожирением (1). В дополнении к нарушения обмена веществ, ожирение также связано с репродуктивной осложнения, такие как нарушения менструального цикла, недостаточная фертильность, гиперплазия эндометрия и гинекологический рак (2-4). В жировая ткань - эндокринный орган, вырабатывающий активный белок гормоны, называемые адипокинами, которые участвуют в регулирование энергетического обмена, аппетита, чувствительности к инсулину, воспаление, диабет и метаболический синдром (5-9).Один из наиболее изученных биологически значимых адипокины - это адипонектин, который вырабатывается в большом количестве и секретируется жировой тканью. Кроме того, он имеет низкое выражение в тучные люди. Противодиабетические, противовоспалительные, антиатерогенные и кардиозащитные свойства адипонектина широко известны (5-11).

Адипонектин - гликопротеиновый гормон с массой 30 кДа. продуцируется зрелыми адипоцитами (12). Механизм его действия происходит в основном на периферии через связывание с двумя рецепторами, AdipoR1 и AdipoR2 (12).Эти рецепторы находятся в репродуктивные ткани, такие как яичники, яйцеводы, эндометрий и семенник (12). Более того, адипонектин модулирует высвобождение гонадотропина, нормальную беременность и влияет на результаты вспомогательной репродукции (13). Более высокие уровни адипонектина связаны с улучшением менструального цикла и улучшением исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (13). В яичниках адипонектин играет ключевую роль роль в созревании ооцитов, пролиферации гранулезных клеток и стероидных секреция (11,14-16). В исследованиях на животных у мышей с нокаутом адипонектина (KO) было меньше ооциты, большее количество атретичных фолликулов и длительные циклы диэструса, что указывает на то, что адипонектин играет важную роль в фолликулогенез (17).В ретроспективное исследование случай-контроль, уровни адипонектина обнаружены быть выше среди женщин, забеременевших после ЭКО, и положительно коррелирует с количеством полученных ооцитов, независимо от индекса массы тела (ИМТ) женщины (18). Аналогично, в то время как экспрессия адипонектина мало в клетках гранулезы человека и мыши, его присутствие связаны с лучшими темпами оплодотворения и улучшением эмбрионального развитие (19,20).

Адипонектин связан с двумя важными генами участвуют в фолликулогенезе: антимюллеров гормон (АМГ) и кисспептин.Интересно, что адипонектин является регулятором АМГ. производство, возможно, через его влияние на чувствительность к инсулину (21). Помимо низкого уровни адипонектина в сыворотке и фолликулярной жидкости, женщины с ожирением также имеют низкий уровень АМГ, что является одним из самых надежных маркеров яичниковый резерв (22). В предыдущем исследования, было обнаружено, что женщины с ожирением в позднем репродуктивном возрасте уровень АМГ в сыворотке примерно на 65% ниже по сравнению с женщинами нормального веса ровесники (23,24). Благодаря его влиянию на последующие мишени, такие как AMP-активированная протеинкиназа (AMPK), адипонектин может опосредовать фосфорилирование фактора транскрипции белок специфичности-1 (SP1), который является регулятором кисспептина ген (25).В дополнение к его регуляция женского размножения на уровне гипоталамуса (26,27) нейропептид кисспептин представляет собой экспрессируется в яичнике крысы, что предполагает роль кисспептина в функция яичников (28,29). Было обнаружено, что у тучных людей более низкие уровни кисспептина в сыворотке по сравнению с людьми с нормальным весом (30). Кроме того, кисспептин в сыворотке уровни оказались отрицательно коррелированными с индексом массы тела (ИМТ) (30), но положительно коррелировал с сывороточным адипонектином (30).

Учитывая связь адипонектина с АМГ и кисспептин в тканях, не являющихся яичниками, целью настоящего исследования было чтобы оценить, есть ли такая ассоциация в яичниках.

Материалы и методы
Подопытные животные

Все протоколы проведены в соответствии с Рекомендации Национальных институтов здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных и были одобрены Институтом животных Комитет по уходу и использованию Колледжа Университета Вермонта Лекарство. Адипонектин-КО мышей, B6.129-Adipoqtm1Chan / J, были получены из лаборатории Джексона (Бар-Харбор, штат Мэн, США). А вектор нацеливания был разработан для замены экзона 2 целевого ген с кассетой PGKneo.Эта конструкция была электропорирована в (129X1 / SvJ x 129S1 / Sv) происходящие из F1 эмбриональные стволовые (ES) клетки R1. Правильно нацеленные ES-клетки вводили в бластоцисты и химерных мышей скрещивали с C57BL / 6J для получения мутантных мышей. Мутантные мыши были скрещены с C57BL / 6J не менее восьми поколения. Мышей скрещивали с инбредными мышами C57BL / 6J в течение по крайней мере одно поколение, чтобы основать колонию. А 32 панельный анализ однонуклеотидного полиморфизма (SNP) с 27 маркеры, охватывающие все 19 хромосом, а также X-хромосому как 5 маркеров, которые различают C57BL / 6J и C57BL / 6N субштаммов, проводилась на повторно выведенной живой колонии.это анализ выявил два маркера на хромосоме 15 и один маркер на хромосома 19, которые расщепляются на 129, что предполагает неполное обратное скрещивание. Гомозиготные мыши жизнеспособны и плодовиты, с отсутствие целевой экспрессии аллеля подтверждено в жировой ткани (мРНК) и плазма (белок адипонектин). В то время как гомозиготные мыши имеют нормальная толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, бета-окисление значительно повышается активность мышц и печени. Гомозиготы также демонстрируют эндотелиальную дисфункцию (повышенная прокатка лейкоцитов и адгезия лейкоцитов) и более восприимчивы на ишемию / реперфузию миокарда.По словам Джексона Лабораторно эти мыши могут быть полезны для изучения ожирения, диабет, инсулинорезистентность, метаболизм, воспаление, лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия и колит.

мышей Adiponectin-KO (возраст 5 месяцев; n = 6) и C57BL / 6J самок мышей дикого типа (возраст 5 месяцев; n = 6) также были полученные из лаборатории Джексона, были помещены по пять человек в клетку. и выращены в домашних условиях в определенных условиях, свободных от патогенов, и нормальные циклы свет / темнота (14 ч светлый и 10 ч темный цикл), с неограниченный доступ к стандартному кормлению мышей (ProLab®

.

Оценка яичникового резерва для исследования бесплодия

Текущие тенденции откладывания материнства и увеличение спроса на помощь в репродуктивной медицине подчеркивают необходимость поиска руководящих принципов для создания индивидуальных протоколов лечения. Доступные в настоящее время тесты яичникового резерва не дают достаточных доказательств, чтобы считаться идеальным вариантом, но они могут занимать важное место в первичном консультировании, предсказывая неудовлетворительные результаты, которые можно улучшить с помощью индивидуализированных схем индукции, и снижая чрезмерное психологическое и финансовое бремя, а также побочные эффекты.В этой статье мы пересматриваем роль гормональных базальных и динамических тестов, а также ультразвуковых маркеров как маркеров резерва яичников, чтобы обеспечить поддержку пропедевтических стратегий и их интерпретации для достижения репродуктивного успеха.

1. Введение

Принимая во внимание современные тенденции отсрочки родов [1] и растущий спрос на технологии вспомогательной репродукции (ВРТ), оценка функционального резерва яичников возникла в попытке лучше консультировать заинтересованные пары, помогая врачам в заключении оценки фолликулярной реакции и показателей успешности, а также руководство разработкой индивидуальных протоколов стимуляции с уменьшением эмоционального и финансового бремени тяжелых и стрессовых терапевтических процессов.В этом контексте выявление женщин с более низким репродуктивным потенциалом представляет собой серьезную проблему для специалистов по репродуктивной медицине.

Шарара и Скотт подчеркнули, что идеальный параметр резерва яичников должен быть легко измеряемым, минимально инвазивным и недорогим и должен иметь хорошие прогностические значения [2]. Сывороточные и ультразвуковые маркеры были протестированы для определения резерва гонад у бесплодных женщин, но ни один из них не доказал достоверно, что он отражает сложную фолликулярную динамику или сильно коррелирует с размером и / или качеством примордиальных фолликулов, оставшихся в гонадах после каждая волна фолликулярного роста.Другими словами, эти тесты не идеально отражают пул неиспользованных фолликулов, которые могут быть ответственны за непрерывность овуляторных циклов и, следовательно, за долгосрочную репродуктивную способность [3–7].

В этой статье мы представляем обзор литературы, дающий обоснование применимости возраста и менструального цикла в качестве клинических маркеров и наиболее часто используемых тестов для оценки овариального резерва у бесплодных женщин. Тесты были разделены на статические (эндокринные и ультразвуковые тесты, проводимые в ранней фолликулярной фазе) и динамические (эндокринные тесты, оценивающие реакцию яичников на экзогенный гонадотропный стимул).

2. Клинические маркеры
2.1. Возраст

Возраст считается самым важным фактором при определении качества и количества яичникового резерва. Хорошо известно, что как количество, так и качество фолликулов яичников значительно уменьшаются по мере того, как женщина становится старше, и что многие женщины, откладывающие роды, могут оказаться бесплодными в то время, когда они хотят забеременеть. Воспроизводимость значительно снижается с начала 30-х годов [8], а распространенность бесплодия значительно возрастает после 35 лет; Ожидается, что около 99% пациентов будут бесплодными в возрасте 45 лет [9].

Снижение фертильности может быть связано с многочисленными событиями, связанными с возрастом, включая изменения качества ооцитов, частоты и эффективности овуляции, сексуальной функции, заболеваний матки и риска осложнений беременности, таких как гестационный диабет и гипертоническая болезнь. Кроме того, генетические факторы, курение, инфекции и операции на придатках должны быть детерминантами снижения резерва яичников у пожилых женщин [10].

В исторических когортах уровни бесплодия среди женщин, вышедших замуж в возрастных группах 20–24, 25–29, 30–34, 35–39 и 40–44 лет, составляли 6%, 9%, 15%. , 30% и 64% соответственно [9].Аналогичным образом, вероятность клинической беременности после полового акта в фертильные дни в возрастных группах женщин 19–26, 27–34 и 35–39 лет составляла примерно 50%, 40% и 30%, соответственно, с партнерами того же возраста. группы [11].

Женщины, подвергшиеся искусственному оплодотворению донорской спермой из-за мужского фактора бесплодия (азооспермия), имели более низкие показатели зачатия или нуждались в большем количестве циклов для достижения этого после 35 лет [12]. Аналогичные результаты были получены в циклах оплодотворения in vitro и оплодотворения (ЭКО) с использованием недонированных или свежих яиц; Коэффициенты рождаемости для возрастных групп <35, 35–37, 38–40, 41–42 и> 42 лет составляли 36%, 28%, 18%, 10% и 4% за цикл соответственно [13].Данные Red Latinoamericana de Reproducción Asistida продемонстрировали значительное снижение частоты наступления беременности за цикл ЭКО с аспирацией фолликулов: 38% у женщин 30–34 лет, 31% у женщин 35–39 лет и 16% у пожилых пациентов [14] . Более того, исследования показали, что женщины преклонного возраста, не способные забеременеть с помощью ЭКО, могут зачать ребенка с использованием донорских ооцитов более молодых женщин [15].

Мы недавно подтвердили выводы предыдущих исследований о том, что реакция яичников на экзогенный стимул для АРТ в значительной степени связана с возрастом, а также с ее способностью прогнозировать возникновение плохого ответа и беременность в циклах интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ).В нашем исследовании количество преовуляторных доминантных фолликулов и общее количество полученных ооцитов и зрелых ооцитов были значительно выше у женщин в возрасте ≤35 лет [16].

2.2. Менструальный цикл

Предполагается, что продолжительность менструального цикла (MCL) в первую очередь определяется скоростью и качеством фолликулярного роста и, таким образом, продолжительностью фолликулярной фазы; как правило, менструальный цикл составляет от 23 до 32 дней [17], а средний интервал составляет 28 дней. Обычно ожидается, что этот паттерн будет довольно устойчивым до конца 40-х годов, но постепенное сокращение продолжительности цикла может начаться в конце 30-х годов, параллельно с более высокими уровнями в сыворотке фолликулярного стимулирующего гормона (ФСГ) и более низкими уровнями ингибинов в сыворотке [18] .

Предполагается, что зависящее от возраста укорочение MCL связано с укорочением фолликулярных фаз; есть доказательства того, что механизм, лежащий в основе этого, должен частично включать снижение продукции ингибина-B небольшим количеством антральных фолликулов и последующее преждевременное увеличение секреции ФСГ [19, 20]. Такая гипотеза усиливается благодаря продемонстрированной корреляции между MCL и количеством антральных фолликулов (AFC) во время ультразвуковой оценки [21].

Согласно исследованию Brodin et al., уровень зачатия был значительно снижен среди женщин с MCL менее 30 дней, и поправка на другие потенциальные предикторы фертильности, такие как возраст, существенно не изменила такой эффект. Кроме того, MCL имела значительную связь с реакцией яичников на стимул гонадотропином и качеством эмбриона в циклах ЭКО / ИКСИ, и, даже если исключить влияние возраста, частота наступления беременности почти в два раза выше среди женщин с циклами> 34 дней по сравнению с таковыми. с циклами <26 дней [21].

3. Эндокринные статические маркеры
3.1. Фолликулостимулирующий гормон

Ранняя фолликулярная фаза (базальная) ФСГ является наиболее изученным и используемым эндокринным тестом для определения овариального резерва [6, 22]. Исторически было обнаружено, что сочетание базального уровня ФСГ и возраста лучше, чем только возраст, для прогнозирования исхода ЭКО. Таким образом, многие центры ЭКО продолжают полагаться на базальные измерения сывороточного уровня ФСГ, несмотря на такие ограничения, как большая вариабельность уровней ФСГ в сыворотке крови внутри и между менструальными циклами, влияние внешних факторов, таких как курение [23], и различия между анализами [24].

van der Steeg et al. изучили прогностическую ценность базального ФСГ для возникновения спонтанной беременности у женщин с овуляторной субфертильностью моложе 40 лет и наблюдали снижение шансов, когда уровни превышали 8 МЕ / л, тогда как для более низких уровней связь не могла быть определена [25]. В недавнем проспективном исследовании Haadsma et al. указали, что базальный ФСГ и АФК являются значимыми предикторами спонтанной беременности [26].

Считается, что точность определения ФСГ плохого ответа на стимуляцию АРТ зависит от определения очень высоких пороговых значений сыворотки [6].Включая 212 пациентов, перенесших циклы ЭКО, Ashrafi et al. наблюдали, что у женщин с уровнем ФСГ ≥15 МЕ / мл было меньше аспирированных ооцитов и большее количество отмененных циклов, чем у женщин с более низким уровнем, без существенной разницы в вводимых дозах гонадотропина [27]. Creus et al. также продемонстрировали, что средние концентрации ФСГ в сыворотке крови были значительно выше у пациентов с отмененными циклами АРТ, которые не зависели от других переменных, таких как возраст и ингибин-B [28]. В исследовании Al-Azemi et al., ФСГ был хорошим предиктором низкого выхода ооцитов, и только АМГ продемонстрировал лучшую эффективность для этой цели [24].

Что касается наступления беременности, Klinkert et al. предположили, что это было менее часто среди женщин с уровнем ФСГ ≥15 МЕ / л по сравнению с женщинами с более низким уровнем, но без статистической значимости [29]. Кроме того, недавно было продемонстрировано, что частота наступления беременности у женщин в возрасте <35 лет с повышенным базальным уровнем ФСГ была выше, чем у женщин старшего возраста с нормальным уровнем гормона [30], что подчеркивает возраст как главный маркер резерва яичников.В предыдущем исследовании van Montfrans et al. уже предположили, что определение базального уровня ФСГ не должно иметь решающего значения для начального ведения бесплодных женщин с клинически нормальным циклом, если беременность наступила примерно у половины женщин с повышенным уровнем сыворотки [31].

ФСГ продолжает оставаться интересным тестом для исследования резерва яичников, поскольку это легко доступный и недорогой маркер, который может быть полезен при оценке перед лечением определенных групп бесплодных женщин, например, имеющих ановуляторные циклы [31] , эндометриоз [32] или у пациентов старше 35 лет [33].В соответствии с рекомендациями Luna et al. [30], мы полагаем, что более тщательное консультирование должно быть предоставлено пациентам в возрасте ≥35 лет, которые более восприимчивы к более низкому ответу яичников на стимуляцию и более высокому уровню отмены АРТ. Тем не менее, высокие уровни ФСГ не должны использоваться для исключения женщин из продолжения АРТ после получения соответствующей консультации.

3.2. Ингибин-B

Ингибины представляют собой гликопротеиновые гормоны суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGF- β ), секретируемых клетками гранулезы и теки [34].Ингибин-B подавляет секрецию гипофизарного ФСГ [

.

Смотрите также