Как увеличить фолликулярный запас яичников


Как определить, как повысить, норма и анализы.

На чтение 6 мин. Просмотров 5.1k. Опубликовано

Согласно статистике, фертильность женщины с возрастом снижается. Желание отложить заведение потомства на неопределенный срок может закончиться бесплодием. Это обусловлено ограниченным овариальным резервом. Именно он является главным фактором определения способности к оплодотворению.

Овариальный резерв

Овариальным резервом яичников (ОР) называют запас способных к оплодотворению яйцеклеток. Он закладывается в организме женщины в период внутриутробного развития. После каждой овуляции количество жизнеспособных яйцеклеток скуднеет. На этой почве снижается фертильный потенциал.

О том, что такое овариальный резерв у женщин, необходимо знать тем, кто планирует беременность. Анализ, выявляющий этот показатель, помогает определить шансы на успешное оплодотворение. Чем ниже результат исследования, тем меньше яйцеклеток в запасе репродуктивной системы. Оценку овариального резерва проводят и перед лечебными манипуляциями. Некоторые терапевтические методы и хирургические операции могут снижать овариальный резерв. Анализ в этом случае сдают в целях предотвращения бесплодия.

Как определить?

О том, как определить овариальный резерв яичников, задумывается каждая женщина, решившая стать матерью. Чаще всего необходимость в исследовании возникает в зрелом возрасте. В женском организме показателем фертильности является несколько гормонов: антимюллеров, ФСГ и ингибин. Их определяют путем изучения образца крови. При постановке диагноза учитывают не только соответствие норме, но и коэффициент соотношения гормонов друг к другу.

ФСГ — описание

Подробнейшая статья о фолликулостимулирующем гормоне.

О том, как узнать овариальный резерв с помощью УЗИ, расскажет репродуктолог. Такой метод дополняет результат лабораторных исследований. Ультразвуковое исследование показательно в рамках подготовки к ЭКО, после приема лекарственных препаратов. Показания к диагностическим процедурам следующие:

  • Необходимость в гормональном лечении при менопаузе;
  • Бесплодия;
  • Подготовка к проведению ЭКО;
  • Перенесение химического или радиационного излучения. 
Менопауза — описание

Овариальный резерв — норма

О способности женского организма к оплодотворению свидетельствует три главных гормона. Фолликулостимулирующий гормон отвечает за рост фолликулов, в которых созревают ооциты. Продуцирование ингибина происходит в придатках. Он необходимо для контроля над количеством ФСГ. Антимюллеров гормон производится фолликулами размером до 8 мм. Именно он занимает главенствующее значение в диагностике. Гормон отражает количество яйцеклеток. Параметры нормы ключевых показателей следующие:

  • Ингибин – от 45 пг/мл;
  • АМГ – от 1 до 3 пг/мл;
  • ФСГ – от 3 до 8 МЕ/л.
Степень фертильности женщины в таблице(ФСГ)Ингибин — описание

Анализ на овариальный резерв

Как называется анализ на ОР, невозможно ответить односложно. Ведь фертильность определяет сразу несколько гормонов. Но в гинекологической практике принято ориентироваться на антимюллеров гормон. Оценку ОР яичников с его помощью можно осуществлять со 2 по 5 дни менструального цикла. Наиболее предпочтительным является 3 день. Если у женщины нарушен цикл, допускается сдача анализа в любой день. Перед посещением процедурного кабинета следует учесть следующие правила:

  • Ограничение физических нагрузок;
  • Отказ от курения за 3 часа до сдачи крови;
  • Пропуск утреннего приема пищи;
  • Защита от переутомления и стресса.

ВНИМАНИЕ! Курение вредит вашему здоровью!

На какой день делать УЗИ овариального резерва

Составить полноценную картину о фертильности женщины помогает УЗИ овариального резерва. Его проводят с 1 по 4 дни цикла. Во время процедуры оба яичника просматривают на предмет наличия фолликулов. В норме их количество может варьироваться от 13 до 30 штук. Небольшое количество ооцитов свидетельствует о низкой фертильности. Чрезмерное число фолликулов указывает на наличие синдрома поликистозных яичников, который может выступать препятствием к зачатию. Оценка ОР яичников УЗИ производится совместно с анализом гормонального статуса. Оценка овариального резерва по УЗИ приведена в этой таблице:

Количество вторичных (антральных)фолликуловВозможный ответПрогнозы
<5«Скудный» ответВероятен высокий риск отмены стимуляции в цикле ЭКО
5–7Вероятен «бедный» ответНеобходимы высокие дозы ФСГ
8–12Предполагается умеренный ответОжидается умеренная частота беременности
13–30Ожидается хороший ответ на минимальную стимуляциюУмеренный риск синдрома гиперс-тимуляции
>30Чрезмерный ответВысокая вероятность синдрома гиперс-тимуляции

Снижение овариального резерва

Некоторые женщины в результатах исследованиях могут обнаружить снижение овариального резерва. Что это значит, в подробностях расскажет гинеколог. Если погрешность в исследовании исключена, речь может идти о развивающемся бесплодии. К видимым признакам снижения ОР относят нарушения цикла и отсутствие беременности при наличии регулярных незащищенных половых актов. Иногда истощение овариального резерва происходит в результате ведения неправильного образа жизни. Чрезмерное употребление спиртных напитков и курение оказывают угнетающее воздействие на работу придатков. К причинам низкого ОР также относят:

  • Хирургическое вмешательство;
  • Воспалительные процессы в придатках;
  • Токсическое отравление организма;
  • Климакс;
  • Наследственная предрасположенность.
Воспаление придатковКлимакс — описание

При снижении ОР беременность возможна, но мало вероятна. Чаще всего она развивается после приема медикаментов или хирургического вмешательства. Истощение овариального резерва яичников наиболее характерно для женщин старше 40 лет. В этом возрасте шансы на оплодотворение естественным путем значительно сокращаются.

ЭКО при низком овариальном резерве

ЭКО при сниженном овариальном резерве сопровождается риском. Процедура истощает придатки, используя последние шансы на зачатие. При низком АМГ ЭКО желательно проводить в естественном цикле, без дополнительной стимуляции яичников. Если показатель антимюллерова гормона не превышает 1 нг/мл, а ФСГ превышает 15 МЕ/л, потребуется дополнительный прием лекарственных средств. При незначительном уровне АМГ необходимо воспользоваться донорской клеткой. Другие способы в такой ситуации недостаточно эффективны.

Шалфей при снижении овариального резерва

Шалфей считается эффективным народным средством, стимулирующим работу яичников. Его отвар принимают для повышения фертильности женщины. Вероятность забеременеть на фоне его приема увеличивается. На запас ооцитов он оказывает негативное воздействие. Шалфей ускоряет скорость их расходования.

Увеличить овариальный резерв

Главный вопрос, возникающих у женщин, страдающих бесплодием, касается того, как повысить ОР яичников. Согласно медицинским данным, восполнить его невозможно. Но существуют способы остановки их расходования. Речь идет о приеме гормональных препаратов с контрацептивным эффектом. Они блокируют деятельность придатков, исключая возможность появления овуляции. Беременность в этом случае невозможна. После отмены препаратов яичники начинают работать более интенсивно, что стимулирует множественную овуляцию.

Чтобы не задумываться о том, как повысить ОР, желательно планировать беременность до 30 лет. После пересечения этой возрастной границы количество здоровых ооцитов заметно сокращается. Период менопаузы в среднем начинается в 50 лет. Но репродуктивная функция организма угнетается гораздо раньше.

Адекватные параметры овариального резерва АМГ

Овариальный резерв по АМГ оценивают в совокупности со всеми критериями оценки фертильности. Учитывают возраст женщины, вес, гормональный статус и состояние яичников по ультразвуковому исследованию. К причинам превышения результатов анализа относят:

  • Опухолевые процессы;
  • Синдром поликистозных яичников;
  • Ановуляция.

Статья о норме антимюллерова гормона, о том когда его сдавать и как повысить.

Ановуляция — Описание

А так же отличная статья о том: Как бороться с ановуляцией.

Снижение овариального резерва по АМГ свидетельствует о скудном потенциале придатков. В этом случае возникает необходимость в донорской яйцеклетке. Если результат анализа находится близко к нижней границы нормы, паниковать не нужно. В этом случае яичники могут дать неплохой ответ на стимуляцию медикаментами. Поэтому возможность забеременеть сохраняется.

Киста яичника: симптомы, лечение и причины

Киста яичника возникает, когда жидкость накапливается в тонкой мембране внутри яичника. Размер может быть от горошины до апельсина.

Киста - это замкнутая мешковидная структура. Он отделен от окружающей ткани перепонкой. Это ненормальный карман с жидкостью, похожий на волдырь. Он содержит жидкий, газообразный или полутвердый материал. Наружная или капсульная часть кисты называется стенкой кисты.

Он отличается от абсцесса тем, что не заполнен гноем. Мешок, заполненный гноем, - это абсцесс.

Большинство кист яичников маленькие и безвредные. Чаще всего они возникают в репродуктивном возрасте, но могут появиться в любом возрасте.

Часто признаки или симптомы отсутствуют, но кисты яичников иногда могут вызывать боль и кровотечение. Если киста превышает 5 сантиметров в диаметре, возможно, ее необходимо удалить хирургическим путем.

Краткие сведения о кистах яичников:

  • Киста яичника - это скопление жидкости в яичнике, окруженное тонкой оболочкой или мембраной.
  • Кисты яичников обычно безвредны, но может потребоваться удаление больших кист.
  • Существует два основных типа кист яичников: функциональные кисты яичников и патологические кисты.
  • В большинстве случаев кисты яичников не вызывают никаких признаков или симптомов.

Есть два основных типа кист яичников:

Поделиться на Pinterest Кисты могут развиваться в любом месте тела, некоторые могут быть микроскопически маленькими, а другие очень большими.
  • Функциональные кисты яичников - самый распространенный вид.Эти безвредные кисты являются частью нормального менструального цикла женщины и непродолжительны.
  • Патологические кисты - это кисты, разрастающиеся в яичниках; они могут быть безвредными или злокачественными (злокачественными).

Причины различны для каждого типа. Мы рассмотрим каждый тип по очереди.

Функциональные кисты яичников

Существуют два типа функциональных кист яичников:

1) Фолликулярные кисты

Фолликулярные кисты являются наиболее распространенным типом.У женщины два яичника. Яйцеклетка перемещается из яичника в матку, где она может оплодотворяться спермой. Яйцо образуется в фолликуле, который содержит жидкость для защиты растущего яйца. Когда яйцеклетка выпущена, фолликул лопается.

В некоторых случаях фолликул либо не выделяет жидкость и не сжимается после выхода яйцеклетки, либо не выделяет яйцеклетку. Фолликул набухает от жидкости, превращаясь в фолликулярную кисту яичника.

Одна киста обычно появляется в любой момент и проходит в течение нескольких недель.

2) Лютеиновые кисты яичников

Они встречаются реже. После того, как яйцо было выпущено, оно оставляет ткань, известную как желтое тело. Лютеиновые кисты могут развиваться, когда желтое тело наполняется кровью. Этот тип кисты обычно проходит в течение нескольких месяцев. Однако иногда он может расколоться или разорваться, вызывая внезапную боль и внутреннее кровотечение.

Патологические кисты

Есть два типа патологических кист:

1) Дермоидные кисты (кистозные тератомы)

Дермоидная киста обычно доброкачественная.Они образуются из клеток, производящих яйца. Эти кисты необходимо удалить хирургическим путем. Дермоидные кисты - наиболее распространенный тип патологической кисты у женщин до 30 лет.

2) Цистаденомы

Цистаденомы - это кисты яичников, которые развиваются из клеток, покрывающих внешнюю часть яичника. Некоторые из них наполнены густым, похожим на слизь веществом, а другие содержат водянистую жидкость.

Вместо того, чтобы расти внутри яичника, цистаденомы обычно прикрепляются к яичнику ножкой.Существуя вне завязи, они могут вырасти довольно большими. Они редко бывают злокачественными, но их необходимо удалить хирургическим путем.

Цистаденомы чаще встречаются у женщин старше 40 лет.

Большинство кист бессимптомны. Если симптомы присутствуют, они не всегда полезны для диагностики кисты яичника, потому что другие состояния, такие как эндометриоз, имеют похожие симптомы.

Симптомы кисты яичника могут включать:

  • Нерегулярные и, возможно, болезненные менструации: они могут быть тяжелее или легче, чем раньше.
  • Боль в тазу: это может быть постоянная боль или периодическая тупая боль, которая распространяется на нижнюю часть спины и бедра. Это может появиться непосредственно перед началом или концом менструации.
  • Диспареуния: это боль в области таза, возникающая во время полового акта. Некоторые женщины могут испытывать боль и дискомфорт в животе после секса.
  • Проблемы с кишечником: к ним относятся боль при дефекации, давление на кишечник или частые позывы на дефекацию.
  • Проблемы с животом: в животе может наблюдаться вздутие живота, опухоль или тяжесть.
  • Проблемы с мочеиспусканием: у женщины могут быть проблемы с полным опорожнением мочевого пузыря или у нее могут возникать или ощущать частые позывы к мочеиспусканию.
  • Гормональные нарушения: в редких случаях организм вырабатывает ненормальное количество гормонов, что приводит к изменениям в способах роста груди и волос на теле.

Некоторые симптомы могут напоминать симптомы беременности, например болезненность груди и тошнота.

Осложнения

Киста яичника часто не вызывает проблем, но иногда может привести к осложнениям.

  • Перекрутка : Ствол яичника может искривиться, если на нем разрастается киста. Он может блокировать кровоснабжение кисты и вызывать сильную боль внизу живота.
  • Разрыв кисты : Если киста разрывается, пациент испытывает сильную боль внизу живота. Если киста инфицирована, боль усилится. Также может быть кровотечение. Симптомы могут напоминать аппендицит или дивертикулит.
  • Рак : В редких случаях киста может быть ранней формой рака яичников.

Лечение будет зависеть от:

  • возраста человека
  • от того, была ли у него менопауза или нет
  • размера и внешнего вида кисты
  • от наличия каких-либо симптомов

Бдительное ожидание (наблюдение)

Иногда рекомендуется осторожное ожидание, особенно если киста представляет собой небольшую функциональную кисту (от 2 до 5 сантиметров) и у женщины еще не наступила менопауза

Ультразвуковое сканирование проверит кисту примерно через месяц или около того, чтобы увидеть, исчезла ли она

Противозачаточные таблетки

Чтобы снизить риск развития новых кист во время будущих менструальных циклов, врач может порекомендовать противозачаточные таблетки.Оральные контрацептивы также могут снизить риск развития рака яичников.

Операция может быть рекомендована, если:

  • есть симптомы
  • киста большая или кажется растущей
  • киста не похожа на функциональную кисту
  • киста сохраняется в течение 2–3 менструальных циклов.

Два типа хирургии:

  • Лапароскопия или операция «замочная скважина» : Хирург использует очень маленькие инструменты, чтобы удалить кисту через небольшой разрез.В большинстве случаев пациент может отправиться домой в тот же день. Этот тип хирургии обычно не влияет на фертильность, и восстановление происходит быстро.
  • Лапаротомия : Это может быть рекомендовано, если киста злокачественная. Более длинная стрижка делается в верхней части лобковой линии роста волос. Киста удаляется и отправляется в лабораторию для тестирования. Пациент обычно находится в больнице не менее 2 дней.

Лечение рака

Если киста может быть злокачественной, можно взять биопсию для исследования.

Если результат показывает, что рак присутствует, возможно, потребуется удалить больше органов и тканей, например яичники и матку.

Большинство кист яичников не имеют признаков или симптомов, поэтому они часто остаются невыявленными.

Иногда киста, которая не вызывает симптомов, может быть диагностирована во время несвязанного тазового обследования или ультразвукового исследования.

Диагностика направлена ​​на оценку формы, размера и состава кисты, независимо от того, заполнена ли она твердым телом или жидкостью.

Диагностические тесты могут включать:

  • УЗИ
  • анализ крови
  • тест на беременность
  • лапароскопию

Невозможно предотвратить рост кисты яичника.

Однако регулярные осмотры органов малого таза позволят при необходимости начать лечение на ранней стадии. Это часто может предотвратить осложнения.

.

Эндокринные характеристики и регуляторный механизм развития фолликулов и нарушения овуляции в яичниках млекопитающих

2. Гормональная регуляция нормального развития фолликулов

В физиологических условиях рост и развитие фолликулов регулируется различными гормонами, включая гонадотропины гипофиза ( фолликулостимулирующий гормон, ФСГ и лютеинизирующий гормон, ЛГ) и гонадные гормоны (эстроген и андроген). Андроген способствует росту и развитию ранних фолликулов [2] и играет важную роль в привлечении фолликулов [3]; ФСГ рекрутирует фолликулы [4], а ЛГ связывается со своими рецепторами, чтобы способствовать синтезу андрогенов в клетках фолликулярной мембраны; ФСГ связывается со своими рецепторами, чтобы активировать активность ароматазы в клетках гранулезы, а затем способствовать превращению андрогена в эстрадиол; эстроген способствует росту и дифференцировке фолликулярных клеток и взаимодействует с ФСГ, способствуя развитию фолликулов; Пик ЛГ секретируется во время позднего развития фолликулов для овуляции созревших фолликулов.

2.1 Гормональная регуляция раннего развития фолликулов

Обычно считается, что преантральные фолликулы не нуждаются в действии ФСГ, но исследования показали, что в гранулезных клетках преантральных фолликулов есть рецепторы ФСГ, что указывает на то, что эти фолликулы имеют способность очень рано реагировать на ФСГ. Пороговая теория, предложенная Брауном в 1978 г., показывает, что концентрация ФСГ очень важна на ранней стадии фолликула [5]. Как только ФСГ достигает порогового значения, фолликул быстро переходит в стадию роста.Продолжительность достижения порогового значения ФСГ и степень превышения порогового значения ФСГ в конечном итоге определяют количество созревших фолликулов [5]. Во время преантральной фолликулярной фазы мышам и крупному рогатому скоту вводили ингибинсодержащую фолликулярную жидкость, что снижало концентрацию ФСГ, вызывало остановку роста фолликулов и задерживало появление новых фолликулярных волн; а искусственное увеличение концентрации ФСГ приведет к увеличению объема фолликулов и увеличению количества фолликулов [6]. Следовательно, ФСГ играет важную роль в инициации и развитии примордиальных фолликулов во время развития фолликулов [7].

Рецептор LH (LHR) широко распространен в негонадных тканях, помимо фолликулярных клеток эндометрия и клеток Лейдига. Экспрессия LHR была позже, чем экспрессия рецептора FSH (FSHR) [6, 8]. Экспрессия мРНК LHR могла быть обнаружена только через 5 дней после рождения потомства мышей и через 7 дней после рождения кроликов, когда в яичниках появились вторичные фолликулы [8]. В эстральных яичниках крупного рогатого скота и кролика LHR начал транскрипцию в фолликулярных эндометриальных клетках только после того, как фолликулы превратились в антральные фолликулы и сформировался фолликулярный эндометрий, а затем и в гранулезные клетки, что указывает на то, что ЛГ не оказывает прямого влияния на развитие преантральных фолликулов.

2.2 Гормональная регуляция антральных фолликулов

После того, как ФСГ инициирует развитие примордиальных фолликулов, он дополнительно способствует формированию некоторых фолликулов в полости и способствует росту антральных фолликулов. Непрерывный рост антральных фолликулов зависит от поддержки ФСГ, в то время как ФСГ стимулирует рост и развитие антральных фолликулов и в то же время стимулирует клетки гранулезы к выработке ФСГР. С увеличением количества FSHR ответ гранулезных клеток фолликула на FSHR увеличивается, что способствует непрерывному развитию гранулезных клеток [9].

Фолликулярная интима начала синтезировать LHR, фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), 17альфа-гидроксилазу P450 (P450 17alpha) и 3бета-гидроксистероид дегидрогеназу (3beta-HSD) после образования антральных фолликулов. Развитие антральных фолликулов связано с синтезом ферментов P450scc и P450arom клетками гранулезы. ЛГ действует на фолликулярные клетки эндометрия, P450scc и 3beta-HSD катализируют превращение холестерина в прогестерон и прогестерона в андроген под действием P450 17альфа и лиазы углеродной цепи P450 C17,20 [10].

2.3 Гормональная регуляция доминантных фолликулов

Некоторые из первых растущих фолликулов были выбраны для дальнейшего развития в доминантные фолликулы. Остальные фолликулы в той же группе трансформировались во вторичные фолликулы и постепенно дегенерировали в атрезию [11]. С появлением доминантных фолликулов концентрация ФСГ постепенно снижается до базовой и сохраняется до следующего пика. В течение более позднего периода отбора способность доминантных фолликулов реагировать на ФСГ снижалась, и снижение пикового значения ФСГ, очевидно, было необходимым фактором для выбора доминантных фолликулов, но не единственным фактором.LH также сыграл важную роль в этом процессе.

В процессе отбора доминантных фолликулов количество рецепторов ФСГ в клетках гранулезы оставалось неизменным, тогда как экспрессия мРНК LHR была начальной, а количество LHR постепенно увеличивалось [12]. В то же время количество сайтов связывания ЛГ в клетках эндометрия увеличивалось, когда был установлен доминантный фолликул, поэтому выбор доминантных фолликулов начал меняться с ФСГ-зависимого на ЛГ-зависимый, а количество рецепторов ЛГ быстро увеличивалось.

Андроген проникает в клетки гранулезы, ФСГ действует на клетки гранулезы, индуцирует пролиферацию и дифференцировку клеток гранулезы и увеличивает активность P450arom, который превращает андроген в эстроген [11]. С увеличением эстрадиола, продуцируемого фолликулами, эстрадиол оказывает обратное действие на гонадотропин гипофиза, что приводит к незначительному снижению концентрации гонадотропина, ингибирует развитие других фолликулов и способствует атрезии других фолликулов. Кроме того, ФСГ имеет длительную сенсибилизацию к ароматазе [13].

Ингибин (INH) - гликопротеиновый гормон, вырабатываемый в основном клетками гранулезы яичников. Это гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, альфа и бета [14]. INH стимулирует синтез андростендиона в фолликулярной мембране, опосредованный LH, и усиливает активность ароматазы, тем самым увеличивая синтез эстрадиола в клетках гранулезы. Это имеет большое значение для набора фолликулов и выбора верхних фолликулов. После образования доминантных фолликулов INH и 17-бета-эстрадиол, синтезируемые клетками гранулезы, увеличиваются и ингибируют синтез и высвобождение FSH кровообращением.С одной стороны, снижение синтеза ФСГ ограничивает дальнейшее развитие недоминантных фолликулов и превращает их в атрезийные фолликулы; с другой стороны, INH увеличивает чувствительность доминантных фолликулов к гонадотропину гипофиза и позволяет избежать застоя фолликулов, вызванного снижением синтеза ФСГ [15].

2.4 Гормональная регуляция овуляции

Овуляция у животных - сложный процесс, включающий в себя ряд изменений, таких как разрыв созревших фолликулов и выделение созревших ооцитов.Гормон, который существенно влияет на овуляцию, - это ЛГ. После выбора доминантных фолликулов гонадотропин-зависимая трансформация завершилась, и уровень эстрогена в фолликулах быстро увеличился с пиковым значением эстрадиола [16]. С появлением пика эстрадиола реакция гипофиза на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) постепенно увеличивалась, и уровень ЛГ, хранящийся в гипофизе, увеличивался, чтобы в дальнейшем обеспечивать гормонами пул высвобождения ЛГ, который достиг пика перед овуляцией.Пик ЛГ вызывает ишемию стенки фолликула с образованием состояния некроза «физиологической атрофии», что приводит к овуляции [9].

Как и в случае ЛГ, концентрация ФСГ в крови ненадолго увеличилась перед овуляцией и снова достигла пика перед овуляцией. Стоит отметить, что ЛГ должен взаимодействовать с определенной долей ФСГ, чтобы способствовать нормальной овуляции. ЛГ разрывает все фолликулы яичника, но когда они используются вместе, выделяются только созревшие фолликулы, что указывает на то, что ФСГ имеет механизм, препятствующий разрыву незрелых фолликулов.

Появление пика ЛГ активирует аденилатциклазу в фолликулярной мембране, увеличивает цАМФ, вызывает лютеинизацию клеток гранулезы, увеличивает содержание прогестерона в фолликулах, таким образом подавляет положительную обратную связь эстрогена, способствующую секреции ЛГ [9], снижает частоту пульса ЛГ [9], увеличивает продолжительность подъема ЛГ перед овуляцией и обеспечивает достаточное время, чтобы ЛГ и другие гонадотропины инициировали созревание фолликулов и овуляцию. В то же время прогестерон активирует протеолитические ферменты, амилазу, коллагеназу и гиалуронидазу в фолликулах.Эти ферменты действуют на коллагеновую структуру стенки фолликула, уменьшая напряжение, увеличивая растяжимость и, наконец, вызывая овуляцию.

INH действует как химический сигнал гипофиза, индуцируя количество развивающихся фолликулов в яичниках и уменьшая высвобождение ФСГ для поддержания уровня овуляции, специфичной для вида [17]. Эстрадиол передает химические сигналы в гипоталамус во время созревания фолликулов, поэтому INH является важным индуктором развития фолликулов, который контролирует количество фолликулов, подавляя высвобождение ФСГ [18].

3. Эндокринная регуляция развития фолликулов при СПКЯ

Пациенты с СПКЯ состоят преимущественно из андрогенов, а избыточные андрогены - в основном из андростендиона и тестостерона [19]. Недавние исследования показали, что в возникновении СПКЯ также участвуют другие эндокринные факторы, такие как лептин, гормон роста и так далее.

3.1 Андрогены

Повышение уровня андрогенов в фолликулярной жидкости блокирует развитие доминантных фолликулов [20], в то время как основной механизм избытка андрогенов при СПКЯ следующий.ЛГ непосредственно действует на клетки фолликулярной мембраны, увеличивает активность фермента P450 C17 в клетках и вызывает чрезмерное производство андрогенов в клетках фолликулярной мембраны; высокий уровень ИНС увеличивает уровень ЛГ у пациентов с СПКЯ, способствуя секреции андрогенов яичниками и надпочечниками; инсулиноподобный фактор роста (IGF) -I способствует выработке андрогенов в клетках фолликулярной мембраны и клетках коры надпочечников; гиперфункция надпочечников также производит большое количество дегидроэпиандростерона (DHEA) и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) [21].

3.2 Гонадотропин

Сывороточный уровень ФСГ пациентов с СПКЯ был ниже, чем у нормальных людей, но низкий уровень ФСГ привел к накоплению большого количества фолликулов и не мог развиться в доминирующие фолликулы, что привело к ановуляции и изменениям поликистоза яичников. [22, 23]. Хотя постоянный высокий уровень андрогенов в яичниках у пациентов с СПКЯ не может образовывать доминирующие фолликулы, небольшие фолликулы в яичнике все еще могут секретировать эстрадиол. В то же время увеличение количества эстрона, превращенного из андростендиона, в периферической крови заставляет стойкую секрецию большого количества эстрогена и определенный уровень эстрадиола воздействовать на гипоталамус и гипофиз, что оказывает положительное влияние на ЛГ, и увеличивает амплитуда и частота его секреции.Уровень ЛГ постоянно высок, а затем стимулирует гиперплазию фолликулярной мембраны, продуцирует избыточное количество андрогенов, значительно подавляет роль ЛГ в стимулировании секреции эстрадиола, что может быть причиной нарушения созревания ооцитов у пациентов с СПКЯ [24].

3.3 Инсулин

Рецепторы инсулина (INS) экспрессируются в стромальных клетках яичников, клетках гранулезы и клетках фолликулярной мембраны. INS способствует привлечению фолликулов и стимулирует синтез стероидных гормонов клетками фолликулярной мембраны и клетками гранулезы [25].INS способствует производству андрогенов клетками фолликулярной мембраны следующими путями [26] и играет важную роль в возникновении гиперандрогении [27]. ИНС увеличивает выработку андрогенов за счет усиления активности 17альфа-гидроксилазы, увеличивает выработку андрогенов за счет увеличения количества рецепторов ЛГ или сродства ЛГ к рецепторам, увеличивает уровень свободного андрогена за счет снижения секреции глобулина, связывающего гонадные гормоны, в печени и увеличивает уровень андрогенов за счет ингибирования секреции связывающего IGF белка и повышения активности сывороточного IGF-I.Устойчивость к ИНС существует у пациентов с СПКЯ, что приводит к гиперинсулинемии и увеличивает выработку андрогенов и преждевременную лютеинизацию клеток гранулезы, что вызывает застой пролиферации клеток гранулезы и развития фолликулов [26, 27].

3.4 Лептин

Лептин - это полипептидный гормон, секретируемый жировой тканью [28], который играет важную роль в контроле репродуктивной способности [29]. Нарушение лептиновой системы связано с патогенезом поликистозных яичников [29, 30, 31, 32].Относительно высокие концентрации лептина в сыворотке и фолликулярной жидкости пациентов с СПКЯ приводили к более низким показателям оплодотворения, переноса и беременности в условиях экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО-ЭТ) [33]. Высокая концентрация лептина у пациентов с СПКЯ подавляет активность ароматазы клеток гранулезы, предотвращает превращение андрогена в эстроген, вызывает гиперандрогенизм и тормозит развитие фолликулов [34]. Кроме того, лептин может блокировать отбор и развитие доминантных фолликулов, что приводит к ановуляции [35].

3.5 Гормон роста

Гормон роста (GH) - это гормон, секретируемый гипофизом, который оказывает физиологическое влияние на рост, развитие и обмен веществ, стимулирует развитие фолликулов, подавляет атрезию фолликулов и увеличивает количество овуляций [36] . GH напрямую регулирует экспрессию генов IGF-I или IGF-II и влияет на синтез гормонов яичников. Нарушение секреции GH и снижение уровня GH приводят к ановуляции при СПКЯ. Кроме того, INS подавляет секрецию гипофизарного GH, стимулируемую базальным и гонадотропин-рилизинг-гормоном, а также стимулирует выработку IGF-II, таким образом, обратная связь ингибирует секрецию GH [36].

4. Молекулярный механизм, регулирующий развитие фолликулов

Развитие фолликулов регулируется многими молекулами и соответствующими сигнальными путями у млекопитающих. Например, преждевременная лютеинизация клеток гранулезы в фолликулах мыши связана с более высокими уровнями ЛГ в фолликулах, что приводит к раннему мейозу ооцитов и изменениям в передаче сигналов, что приводит к атрезии фолликулов [37]. Кроме того, сигнальные пути активин / ингибин, BMP / Smad и NPPC / NPR2 также играют активную роль в развитии фолликулов яичников, что будет обсуждаться в настоящем разделе.

4.1 Путь передачи сигналов активин / ингибин

Активин представляет собой межклеточную сигнальную молекулу, секретируемую в основном клетками гранулезы, а также стимулирующий агонист гипофиз, секретирующий ФСГ. Активин участвует во многих биологических функциях яичников млекопитающих, включая выживание зародышевых клеток и рекрутирование примордиальных фолликулов, способствует пролиферации клеток гранулезы и экспрессии FSHR, задерживает лютеинизацию и атрезию фолликулов и участвует в лютеолизе [ 38, 39, 40].Активин связывается с рецептором типа II, запускает процесс фосфорилирования, затем активирует рецептор типа I, фосфорилирует нижележащую сигнальную молекулу R-Smads, связывание рецептора Smad с фосфорилированным R-Smads вызывает перенос местоположения и входит в ядро ​​для связывания со специфическими рецепторами. , играя регулирующую роль. Активин также способствует пролиферации и активности клеток гранулезы через сигнальный путь smad2 / ERK5, увеличивает секрецию фактора стволовых клеток (SCF, также известного как лиганд Kit, KL), а затем специфически связывается с поверхностным рецептором c-Kit ооцитов.Уровень экспрессии SCF / c-Kit в яичнике крысы после связывания повышается, что способствует развитию ооцитов [38].

Ингибин - это разновидность макромолекулярного гликопротеинового гормона, секретируемого гонадой, и его структура похожа на активин. Ингибин регулирует синтез и секрецию гипофизарного ФСГ вместе с активином [41, 42]. На стадии развития доминантных фолликулов концентрация ингибина А увеличивалась, что увеличивало чувствительность доминантных фолликулов к ФСГ и предотвращало атрезию доминантных фолликулов.На стадии образования лютеина ингибин A в основном способствует лютеинизации фолликулов, ингибин B в основном экспрессируется в малых и средних фолликулах и усиливает ФСГ для предотвращения перехода недоминантных фолликулов в стадию преовуляции, что способствовало скринингу доминантных фолликулов [43]. ]. Было обнаружено, что уровень ингибина B в фолликулярной жидкости пациентов с СПКЯ значительно снижался [44].

4.2 Путь передачи сигналов BMP / Smad

Передачу сигнала семейством костных морфогенетических белков (Bmps) можно разделить на два основных пути: Smads-зависимый путь и не-Smads-зависимый путь, такой как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K).Каждый член семейства Smads выполняет различные функции в путях передачи сигнала, которые можно разделить на три типа: Smads, регулируемые рецепторами, Smads, опосредованные CO, и ингибирующие Smads [45]. Сигнальный путь Bmps / Smads играет важную роль в регуляции роста фолликулов, роста и дифференцировки гранулезных клеток, созревания ооцитов и овуляции у млекопитающих. Bmps связываются с рецептором BMPR-II на клеточной мембране, а затем фосфорилируют его. Фосфорилированный рецептор BMPR-II связывается с рецептором BMP-I с образованием комплекса.Рецептор BMP-I активируется соответствующей протеинкиназой и фосфорилируется. Затем активируется сигнальная молекула Smads. Активированный R-Smads, связывающий общий CoSmad 4, образует белковый комплекс Smad и проникает в ядро ​​и специфично. Связывание последовательности ДНК запускает промотор нижележащего гена-мишени, заставляет нижележащий ген начать транскрибировать [46, 47, 48], нижележащая сигнальная молекула R-Smads также играет важную роль в сигнальном пути BMP / Smad. После нокаута Smad4 регуляция стероидных гормонов блокировалась, уровень прогестерона в плазме повышался, и в клетках гранулезы развивалась преждевременная лютеинизация, которая в конечном итоге приводила к преждевременной недостаточности яичников [49].

4.3 Путь передачи сигналов NPPC / NPR2

Семейство натрийуретических пептидов широко распространено в головном мозге, сердце и других тканях и органах животных и имеет функции поддержания артериального давления и стабильности объема крови, способствуя метаболизму жиров и росту хрящей. Семейство состоит из трех лигандов и трех специфических рецепторов у млекопитающих. Лиганды существуют в виде пептидов-предшественников, а именно предсердного натрийуретического пептида (ANP, также известного как NPPA), натрийуретического пептида мозга (BNP, также известного как NPPB), натрийуретического пептида C-типа (CNP, также известного как NPPC) и специфического рецепторы существуют в форме димеров, а именно рецептора натрийуретического пептида A (NPRA, также известного как NPR1), рецептора натрийуретического пептида B (NPRB, также известного как NPR2) и рецептора натрийуретического пептида C (NPRC, также известного как NPR3) [50 ].Путь передачи сигналов NPPC / NPR играет важную роль в ингибировании преждевременного созревания ооцитов млекопитающих. Комбинация NPPC и NPR2, продуцируемых клетками гранулезы париетального слоя фолликула, стимулирует выработку цГМФ, который проникает в ооцит через интерстициальные связи между ооцитом и клетками гранулезы [51], подавляет активность фосфодиэстеразы (PDE3A) и снижает степень гидролиза цАМФ, благодаря чему стабилизируется на более высоком уровне. Протеинкиназа PKA, зависящая от цАМФ, регулирует активность фактора, способствующего созреванию (MPF), посредством цикла 25 клеточного деления фосфатазы (CDC25), киназы Wee1 и фактора транскрипции миелина Myt1.CDC25 дефосфорилировал циклин-зависимую киназу 1 (CDK1), Wee1 и Myt1 фосфорилировал CDK1, фосфорилированный CDK1 и родственные комплексы инактивировались и, в конечном итоге, ингибировали созревание ооцитов.

5. Заключение

В настоящее время огромные успехи были достигнуты в молекулярном механизме развития фолликулов у млекопитающих. В настоящее время доказано, что многие сигнальные пути играют очень важную роль во время роста и развития фолликулов, и некоторые из них были тщательно изучены.Однако все еще существуют некоторые проблемы, связанные с сигнальными путями, например, как млекопитающие инициируют развитие примордиальных фолликулов и какие гены-мишени ниже по течению участвуют в сигнальных путях. Фолликулярная дисплазия у пациентов с СПКЯ тесно связана с апоптозом гранулезных клеток, атрезией фолликулов и дегенерацией ооцитов. Его механизм связан с эндокринной дисфункцией, а также с факторами регуляции и их рецепторами в яичниках. Хотя пациенты с СПКЯ могут получить большое количество ооцитов, низкий процент созревших ооцитов, низкий уровень высококачественных эмбрионов, низкий уровень беременностей и высокий уровень абортов ясно указывают на связанные факторы дегенерации ооцитов и регуляции атрезии, которые имеет большое значение для применения вспомогательных репродуктивных технологий у пациентов с СПКЯ.Следовательно, дальнейшее понимание молекулярного механизма, регулирующего развитие фолликулов у млекопитающих, по-прежнему требует дальнейшего изучения биологии и экспрессии генов, связанных с развитием фолликулов, что имеет большое значение для лечения репродуктивного бесплодия млекопитающих и других заболеваний.

.

Роль андрогенов в развитии фолликулов яичников: от фертильности к раку яичников

1. Введение

Фолликул яичника млекопитающих обеспечивает две важные функции яичника. Он синтезирует многие вещества, включая стероиды, и таким образом создает микросреду для правильного развития и созревания жизнеспособных ооцитов. Несмотря на то, что гонадотропины считаются основными гормонами, регулирующими развитие фолликулов, известно, что половые стероиды также играют важную роль в этом процессе.В настоящее время наименее установленная функция фолликулов связана с андрогенами. Изначально андрогены считались гормонами, влияющими в первую очередь на мужскую физиологию. Это восприятие изменилось, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали влияние андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), на женскую физиологию [1]. Оказалось, что андрогены являются одним из важнейших агентов, влияющих на фолликулогенез [2–6]. Андрогены, как известно, обладают проапоптотическими эффектами [7, 8], но также необходимы в нормальном фолликулогенезе как для опосредованных рецепторами андрогенов ответов, так и в качестве субстратов для синтеза эстрогенов [9].Андрогенные действия играют роль в основном в раннем росте фолликулов, тогда как эстрогенные роли более важны на более поздних стадиях развития фолликулов [1, 9]. Большое количество андрогенных рецепторов (AR), которые характеризуют клетки гранулезы (GC) в преантральных фолликулах, снижается во время антральной дифференцировки одновременно с увеличением экспрессии мРНК ароматазы P450 (P450arom) и повышением синтеза эстрогенов [10–13].

В последнее время растет беспокойство по поводу способности химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC) в окружающей среде, изменять половую дифференциацию.EDC являются одним из факторов, которые могут вызвать неблагоприятные изменения, происходящие в яичнике [14, 15]. Они возникают в результате промышленной деятельности человека, попадают в естественную среду и затем нарушают гормональную регуляцию (например, блокируя рецепторы стероидных гормонов) [16]. Такой механизм действия отрицательно влияет на многие процессы, происходящие в репродуктивном тракте самки [17, 18]. В крайних случаях это может привести к исчезновению многих популяций из их естественной среды обитания путем преждевременного прекращения функции яичников, среди других предполагаемых механизмов.Образ мускулистых тел как модели идеала, который часто приводится в средствах массовой информации, привел к увеличению числа энтузиастов использования андрогенных анаболических стероидов (ААС). ААС - это группа синтетических соединений, которые происходят из тестостерона и его этерифицированных или подщелачиваемых производных, принадлежащих к EDC. Связь между использованием ААС и раком, которая была описана в литературе и может быть связана с генотоксическим потенциалом, уже была показана в нескольких исследованиях [19, 20]. Токсикологические модели in vitro широко используются для оценки эффектов эндогенных андрогенов и EDC на функцию яичников, чтобы понять их роль в инициировании / прогрессировании рака яичников.

В этой главе мы намерены указать на возможное влияние избытка или дефицита андрогенов на регуляцию функции яичников, а также на последующее действие EDC с антиандрогенными (например, винклозолин, линурон) или андрогенными (например, анаболическими стероидами: пропионатом тестостерона) действием. , boldione) активность в связи с тем, что постоянное воздействие даже небольших концентраций таких соединений может инициировать онкогенез в яичнике.Следуя нашим предыдущим результатам, полученным с использованием модели животных in vitro, созданной для изучения андрогенной недостаточности, мы обнаружили, что воздействие на свиные фолликулы антиандрогена из окружающей среды - винклозолина - вызывало пагубные эффекты на стадии формирования антрального отдела желудка, которые могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию у млекопитающих.

2. Структура рецептора андрогенов и механизм действия

Как и все стероидные гормоны, андрогены воздействуют на клетки-мишени, связываясь со специализированными рецепторами и активируя их.Типы рецепторов, которые участвуют в передаче сигнала, определяют механизм его действия. Геномный ответ обычно вызывается рецепторами, расположенными в цитоплазме / ядре. Кроме того, андрогены также могут оказывать свое действие, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, для выполнения быстрых негеномных действий. Хорошо известно, что перекрестная связь между негеномными и геномными сигнальными путями имеет решающее значение для правильной функции яичников [21].

AR, кодируемые геном, состоящим из восьми экзонов, расположенных на Х-хромосоме, представляют собой белки, содержащие примерно 919 аминокислот.Точная длина AR варьируется из-за существования двух различных участков полиглутамина и полиглицина в N-концевой области белка [22]. Эта область AR модулирует ее трансактивацию [23, 24] и, следовательно, ее функциональность. AR, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, характеризуются модульной структурой, состоящей из четырех функциональных доменов: C-концевого домена, ответственного за связывание лиганда (LBD), высококонсервативного ДНК-связывающего домена (DBD) с центрально расположенными цинковыми пальцами. , шарнирная область и N-концевой домен (NTD) (Рисунок 1) [25, 26].С-концевой домен AR кодируется экзонами 4-8. Внутри себя, помимо LBD, С-концевой домен также содержит интерфейс связывания ко-регулятора функции активации транскрипции 2 (AF2) [27, 28]. В наиболее консервативной области АР - ДНК-связывающем домене - расположены два цинковых пальца, кодируемые экзоном 2 и экзоном 3 соответственно. Первый цинковый палец определяет специфичность распознавания ДНК, которая вступает в контакт с остатками большой бороздки на половине сайта андроген-ответного элемента (ARE). Второй цинковый палец представляет собой интерфейс димеризации, который обеспечивает связывание с соседней молекулой AR, взаимодействующей с соседним полусайтом ARE [29].Короткая гибкая шарнирная область, кодируемая экзоном 4, регулирует связывание ДНК, ядерную транслокацию и трансактивацию AR [30]. N-концевой домен, кодируемый экзоном 1 AR, относительно длинный и плохо консервативен. Он демонстрирует наибольшую вариабельность последовательностей, как упоминалось выше, благодаря наличию полиморфных (CAG) n и (GGN) n повторяющихся единиц, кодирующих полиглутаминовые и полиглициновые участки, соответственно [31–33]. Этот домен также содержит AF1, который содержит две области трансактивации, блок активации транскрипции-1 (TAU-1) и блок активации транскрипции-5 (TAU-5).N-концевой домен важен для активации AR [34] и, поскольку он содержит много сайтов для фосфорилирования Ser / Thr, может участвовать в посредничестве перекрестного взаимодействия с другими сигнальными путями, что приводит к модуляции активности AF1 и взаимодействию с ко-регуляторами. [35].

Рисунок 1.

Схематическое изображение структурных и функциональных доменов белка AR (A) и кодирования экзонов 1–8 по отношению к каждому функциональному домену гена AR человека (B). AF - функция активации транскрипции; NLS - сигнал ядерной локализации; HSP, белок теплового шока.

В отсутствие андрогенов нелигандированные АР остаются в цитоплазме. Чтобы поддерживать неограниченный белок AR в стабильной и неактивной конфигурации, необходим комплекс молекулярных шаперонов, включающий Hsp90 и высокомолекулярные иммунофилины. Андрогены, как и другие стероиды, могут свободно диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с областью LBD, которая вызывает конформационные изменения, включая диссоциацию Hsp90 от AR. Вслед за этой трансформацией ARs подвергаются димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, что опосредуется сигналом ядерной локализации (NLS) в шарнирной области.Димер связывается с элементами ответа андрогена (ARE), расположенными в промоторе гена-мишени, и приводит к привлечению ко-регуляторов, либо коактиваторов, либо корепрессоров, таких как коактиватор 1 стероидного рецептора (SRC1) и промежуточный фактор транскрипции 2 (TIF2). , что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во многих клеточных действиях, от пролиферации до запрограммированной гибели клеток [36]. В некоторых случаях, например, при низкой концентрации андрогенов, может иметь место лиганд-независимый сигнальный путь.Этот процесс включает путь MAPK / ERK и зависит от рецепторов фактора роста. В результате наблюдается усиление транскрипционной активности за счет прямого фосфорилирования стероидных рецепторов [37]. Пути передачи сигналов андрогенов, описанные выше, в совокупности известны как «геномный путь» (Рисунок 2) [38].

Рисунок 2.

Молекулярный механизм действия АР. Попадая в клетку, АР связываются со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме; затем комплексы лиганд-рецептор перемещаются в ядро.После этого они связываются с ДНК как диммеры, модулирующие экспрессию генов (1). Альтернативно, комплексы лиганд-рецептор в ядре взаимодействуют с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, связываются со своими чувствительными элементами на ДНК, чтобы регулировать экспрессию генов (2). Гормон-независимый механизм включает фосфорилирование и активацию AR, которая запускается каскадом протеинкиназ в ответ на связывание факторов роста с их рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Фосфорилированные АР проникают в ядро ​​и связываются с ДНК, регулируя экспрессию генов (3).Андрогены также могут напрямую связываться рецепторами клеточных мембран, запуская активацию каскадов протеинкиназ. После этого фосфорилированные факторы транскрипции связываются со своими собственными ответными элементами в геноме, тем самым контролируя экспрессию генов (4). Действие андрогенов может быть опосредовано внутриклеточными вторичными мессенджерами, продуцируемыми в ответ на активацию рецепторов, связанных с G-белком (5). ТФ, фактор транскрипции; цАМФ, циклический АМФ; ПКА, протеинкиназа А; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ, диацилглицерин; PKC, протеинкиназа C.

Помимо прямых или непрямых геномных эффектов, андрогены могут также действовать в клетках «негеномным путем», стимулируя быстрые эффекты в передаче сигнала за счет продукции вторичных мессенджеров, транспорта ионных каналов и каскадов протеинкиназ. Этот вид активности задействует рецепторы, локализованные в плазматической мембране или в «липидных рафтах» [39]. Быстрое негеномное действие андрогенов может быть опосредовано связыванием с трансмембранными рецепторами, не связанными с рецепторами ядерных гормонов (обычно рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR)), что было хорошо задокументировано в различных тканях [40, 41].Среди GPCR есть GPRC6A и ZIP9, которые фармакологически хорошо охарактеризованы [42, 43]. Кроме того, андрогены могут индуцировать активацию пути Src / Ras / Raf / MAPK / ERK1 / ERK2 в цитоплазме, независимо от взаимодействий рецептор-ДНК (рис. 2) [44, 45]. Было показано, что в лютеинизированных ГК человека андрогены вызывают быстрое, негеномно-зависимое повышение цитозольного кальция, вовлекая потенциал-зависимые кальциевые каналы в плазматической мембране и фосфолипазу С [46, 47].

Действие андрогенов может быть нарушено альтернативным сплайсингом [48].Это обычное явление, описанное в структурной молекулярной биологии генов AR. Альтернативный сплайсинг - это процесс, с помощью которого несколько различных мРНК и нижестоящих белков могут быть сгенерированы из одного гена посредством включения или исключения определенных экзонов [49]. Этот процесс может происходить в 95% всех мультиэкзонных генов и обеспечивает значительное преимущество в эволюции за счет увеличения протеомного разнообразия [50]. Хотя нарушение регуляции этого процесса может привести к несоответствующему сплайсингу мРНК, нарушению белков и, в конечном итоге, к таким заболеваниям, как рак [51, 52] или дисфункция эндокринной системы [53].Совсем недавно были идентифицированы два варианта сплайсинга AR, экспрессируемых в GCs от пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является одной из наиболее частых причин женского бесплодия [54]. Измененные паттерны сплайсинга AR тесно связаны с гиперандрогенизмом и аномальным фолликулогенезом при СПКЯ [55]. Представляется возможным, что альтернативный сплайсинг AR может быть важным патогенетическим механизмом бесплодия человека.

3. Андрогены и развитие фолликулов

В яичнике зрелой самки млекопитающего все время идет процесс фолликулогенеза, который проявляется в пролиферации и дифференцировке клеток.Такой процесс, включающий рост и развитие фолликулов яичников от стадии зачатков до преовуляторных, представляет собой существенно сложное явление, требующее разнонаправленной регуляции. Из первоначального пула фолликулов яичников, которые начинают расти, преовуляторной стадии достигают лишь немногие. Более 99% фолликулов подвергаются атрезии на разных стадиях развития. Наиболее подвержен этому процессу переход от преантральной к ранней антральной стадии. Все примордиальные фолликулы, присутствующие во время жизни плода, представляют собой резерв, который не может увеличиваться позже, в послеродовой период.Следовательно, самые первые стадии фолликулогенеза, такие как формирование примордиальных фолликулов, их рекрутирование из пула покоя, а затем трансформация в первичные, являются критическими для репродуктивного цикла самки позвоночного животного [56]. Неправильная координация образования примордиальных фолликулов и активация их роста может нарушить фолликулогенез у зрелых людей, вызывая бесплодие.

3.1. Происхождение примордиальных фолликулов

В развивающемся яичнике примордиальные фолликулы состоят из ооцита, окруженного одним слоем плоских клеток прегранулезы.После сборки некоторые из примордиальных фолликулов немедленно стимулируются к росту, но большинство остаются неподвижными до тех пор, пока выбранные фолликулы не будут постепенно рекрутироваться в растущий пул фолликулов на протяжении всей репродуктивной жизни [57]. Вовлечение примордиальных фолликулов в рост (переход из первичного фолликула в первичный) включает изменение формы гранулезных клеток с плоской на кубовидную и начало роста ооцитов. Переход от первичного фолликула к первичному - необратимый процесс.Считается, что ранние стадии фолликулогенеза не зависят от гонадотропинов. Все события, связанные с ранним развитием фолликулов, в основном регулируются паракринными факторами роста, происходящими из самого растущего ооцита и окружающих его соматических клеток [58, 59], а также стероидными гормонами яичников (например, прогестероном, андрогенами и эстрогенами) [ 6]. Интересно, что во время инициации роста примордиальных фолликулов была показана фундаментальная роль андрогенов. У мышей, быков и приматов яичники Т и ДГТ [3, 60, 61] ответственны за стимуляцию этого процесса, тогда как у овец главную роль играет ДГЭА [62].Инициирование роста примордиальных фолликулов может быть опосредовано паракринной стимуляцией, активацией IGF-1 и / или его рецептора [63]. С другой стороны, кажется возможным, что андрогены, действуя через АР, регулируют ранние стадии развития фолликулов. Fowler et al. [61] сообщили, что в плодных яичниках человека клетки прегранулезы экспрессируют АР, а ооциты примордиальных фолликулов способны синтезировать андрогены. Взятые вместе, андрогены могут стимулировать переход от первичного фолликула к первичному, но остается открытым вопрос, как именно они влияют на рекрутирование примордиальных фолликулов, и является ли это первичной или вторичной реакцией [64].

3.2. Образование антрального фолликула

Исследования, указывающие на экспрессию AR в различных отделах фолликулов на большинстве стадий фолликулогенеза, позволили нам предположить, что андрогены регулируют развитие фолликулов [9]. Хотя паттерн экспрессии AR различается между типами фолликулярных клеток, было замечено, что количество AR снижается вместе с созреванием фолликула до преовуляторной стадии [65]. AR-опосредованные действия могут быть важны в формировании антрального отдела во время развития фолликулов.Преантральные фолликулы мыши, культивируемые in vitro в присутствии антагониста AR, бикалутамида, показали значительное подавление роста и образования антральной полости. В то же время добавление в питательную среду DHT восстановило рост фолликулов и развитие антрального отдела фолликулов, культивированных без добавления ФСГ [66]. Аналогичная ситуация наблюдалась после применения различных андрогенов (включая T, DHT или DHEA) в дополнение к системе культивирования in vitro преантральных фолликулов мыши. Они подверглись быстрой пролиферации гранулезных клеток и усилили реакцию на ФСГ [67].Более того, добавление питательных сред с эстрогенами, с фадрозолом (ингибитором ароматазы) или без него, не влияло на развитие фолликулов, тогда как добавление антагониста AR, флутамида, подавляло рост фолликулов. Эти исследования позволяют утверждать, что эти стимулирующие андрогены эффекты на формирование антрального отдела и рост фолликулов опосредуются непосредственно через АР и не индуцируются ароматизацией Т в эстрогены [3]. Наше недавнее исследование было проведено, чтобы определить, влияет ли экспериментально индуцированный дефицит андрогенов во время in vitro культивирования кортикальных срезов яичников свиней на преантральное развитие фолликулов.К культивированным преантральным фолликулам добавляли тестостерон, нестероидные антиандрогены, 2-гидроксифлутамид и дикарбоксимидный фунгицид по отдельности или в сочетании с андрогеном. 2-Гидоксифлутамид - это фармацевтическое соединение, которое в экспериментальных исследованиях рассматривается как модельный антиандроген. Он способствует транслокации AR в ядро ​​и связыванию ДНК, но, тем не менее, не может инициировать транскрипцию, ингибируя путь передачи сигналов AR [68]. Мы продемонстрировали вредные эффекты дефицита андрогенов на стадии формирования антрального отдела, что подтверждает участие андрогенов в раннем развитии фолликулов свиней [69].Таким образом, было ясно показано, что андрогены усиливают рост фолликулов яичников от преантральной до антральной стадии. Основные результаты, касающиеся прямого действия андрогенов на контроль развития фолликулов in vivo и in vitro у млекопитающих, основаны на транскрипционном действии AR в фолликулярных клетках.

3.3. Преовуляторное фолликулярное развитие

Во время образования антрального отдела GCs разделяются на кучевые GC и настенные GC, которые выстилают стенку фолликула. Эти две субпопуляции ГК приобретают разные морфологические и функциональные свойства в процессе дальнейшего развития фолликулов [70].Клетки настенной гранулезы характеризуются высоким уровнем активности стероидогенных ферментов, которые превращают андрогены в эстрогены, в то время как кумулюсные клетки (КК) участвуют в поддержке роста и созревания ооцитов. Непосредственно перед овуляцией КК приобретают стероидогенные свойства и начинают вырабатывать в основном прогестерон [71]. Роль ARs у самок была выяснена в исследованиях различных моделей мышей с глобальным и тканеспецифическим нокаутом AR (ARKO) [72]. Модели мышей ARKO (GCARKO), специфичных для клеток гранулезы, продемонстрировали, что клетки гранулезы являются важным местом действия андрогенов, и убедительно предположили, что AR в этих клетках является важным регулятором андроген-опосредованного роста и развития фолликулов.С другой стороны, инактивация AR в ооците, как показано на модели мышей-самок OoARKO, по-видимому, не имеет большого общего эффекта на фертильность самок [73]. Используя самок мышей, лишенных функциональных AR (AR- / α), Hu et al. [74] продемонстрировали нарушение экспрессии овуляторных генов, дефектную морфологию преовуляторных клеток кумулюса оофор и заметное снижение фертильности. Однако существуют противоречивые сообщения о влиянии андрогенов на созревание ооцитов и эмбриональное развитие. В то время как некоторые авторы обнаружили, что андрогены оказывают ингибирующее действие на эти процессы у разных видов [75, 76], другие показали, что Т увеличивает скорость расщепления оплодотворенных ооцитов крыс и что дигидротестостерон улучшает оплодотворяемость ооцитов мышей [77, 78].Оптимальные уровни андрогенов, по-видимому, имеют реальное значение для поддержания правильного преовуляторного развития фолликулов, обеспечивая нормальную овуляторную функцию. Введение Т или ДГТ не увеличивало количество преовуляторных фолликулов в яичниках приматов [12]. Тем не менее, у свиней лечение Т или ДГТ во время поздней фолликулярной фазы увеличивало количество преовуляторных фолликулов и желтых тел [79]. У мышей DHT в низких дозах [80] улучшал овуляторный ответ на суперовуляцию. Точно так же лечение крыс in vivo стероидным блокатором AR (ципротерона ацетатом) приводит к уменьшению количества новых желтых тел, что указывает на подавление овуляции [81].Подводя итог, эти данные показывают, что андрогены действительно играют роль на преовуляторной стадии жизненного цикла фолликула. Более того, координация созревания ооцитов и овуляции зависит от андрогенной среды. Следовательно, для оптимального функционирования яичников необходим баланс положительного и отрицательного действия андрогенов. Некоторые противоречивые данные о роли андрогенов в этот период развития фолликулов подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на выяснение предыстории этих процессов.

4. Антиандрогенное и андрогенное действие EDC в яичниках

В свете резкого увеличения количества доказательств, демонстрирующих вредное воздействие EDC, присутствующих в окружающей среде, для дальнейших исследований репродуктивной способности женщин очень важно понять механизмы их действие в яичниках. Среди EDC существует большая группа химических веществ, оказывающих антиандрогенное действие и блокирующих эндогенное действие андрогенов. Мы можем найти там фармацевтические препараты (например, 2-гидроксифлутамид, кетоконазол), а также загрязнители окружающей среды: пестициды (напр.грамм. винклозолин, линурон) или синтетические андрогены, такие как пропионат тестостерона или болдион, которые широко используются в качестве анаболических стероидов [82]. Во время наших предыдущих экспериментов, касающихся участия андрогенов в развитии фолликулов яичников и атрезии, мы создали токсикологическую модель in vitro для изучения дефицита андрогенов. Используя 2-гидроксифлутамид, который является нестероидным антиандрогеном, действующим на уровне AR, мы вызвали искажения действия андрогенов в яичниках, что, как следствие, снизило жизнеспособность и пролиферацию свиного GC [83].

Винклозолин, широко используемый фунгицид дикарбоксимида, зарегистрирован в США и Европе для предотвращения гниения фруктов и овощей. Было показано, что винклозолин обладает антиандрогенной активностью у млекопитающих и рыб [84–86]. Два основных метаболита винклозолина с раскрытым кольцом (бутеновая кислота M1 и энанилид M2) были обнаружены в жидкостях и экстрактах тканей грызунов после воздействия in vivo, что может иметь негативные последствия для здоровья человека [87–89]. Воздействие винклозолина во время периода определения пола гонад у мышей способствует трансгенерационному увеличению аномалий беременности и пороков развития репродуктивных органов у взрослых самок [90, 91].Наши предыдущие исследования показали, что винклозолин в экологически значимой концентрации может способствовать усилению и распространению апоптотической гибели клеток в слое гранулезы, что приводит к быстрому удалению атретических фолликулов в яичнике свиньи [92, 93]. Кроме того, кажется возможным, что винклозолин активирует негеномные сигнальные пути, напрямую модифицируя действие AR. Другой широко используемый пестицид с антиандрогенной активностью - линурон. Исследования in vitro на млекопитающих показали, что линурон конкурентно ингибирует связывание андрогенов с AR [94] и действует как слабый антагонист AR в анализах активации транскрипции [95].Кроме того, пренатальное воздействие in vivo высоких доз линурона вызывает снижение выработки тестостерона, изменение паттернов экспрессии в гене, участвующем в морфогенезе ткани, и морфологические нарушения в тканях, организованных андрогенами [96–98]. В настоящее время предполагается, что антиандрогенные пестициды, такие как винклозолин или линурон, действуют по смешанному типу действия, включая как антагонизм AR, так и снижение выработки тестостерона.

Европейское сообщество запретило использование анаболиков в Европе в соответствии с законами 96/22 / EC и 96/23 / EC.Несмотря на эти правила, во многих странах экзогенные половые гормоны широко и незаконно используются в животноводстве для анаболических целей в течение последних 2 месяцев периода откорма. Такие целенаправленные действия повышали заболеваемость раком яичников как у взрослых, так и у молодых животных [99]. Литературный поиск показывает положительную корреляцию между злоупотреблением стероидными гормонами и заболеваемостью раком [100]. Половые гормоны и гонадотропины ответственны за регуляцию пролиферации гранулезных клеток и их физиологические изменения по мере созревания [101].Они стимулируют рост клеток даже в мутировавших клетках, и поэтому считаются коканцерогенными веществами. Благодаря своей способности стимулировать митоз, тем самым увеличивая число клеточных делений, стероиды также увеличивают риск мутаций [102]. Как правило, некоторые мутации можно исправить с помощью механизмов репарации клеточной ДНК, но, поскольку эти процессы требуют длительного времени, считается, что более быстрое деление клеток увеличивает риск мутаций, которые могут передаваться дочерним клеткам. Следовательно, эти гормоны могут действовать не только как коканцерогены, но и как истинные канцерогены, вызывая повышенный риск мутации в своих клетках-мишенях.Они также стимулируют деление мутировавших клеток [103]. Повышенная скорость пролиферации, наблюдаемая во многих клеточных линиях, указывает на то, что половые стероидные гормоны действуют как факторы роста и активируют соответствующие сигнальные пути [104]. Хотя это не единое мнение, похоже, что половые стероиды вмешиваются в механизмы, контролирующие апоптотическую гибель клеток. Что касается андрогенов, то в некоторых экспериментах было показано, что они способствуют апоптозу гранулезных клеток [105], в то время как другие авторы утверждали, что они защищают гранулезные клетки и фолликулы от запрограммированной гибели клеток [106].На сегодняшний день разработано более 100 разновидностей ААС, и лишь некоторые из них одобрены для использования людьми или ветеринарами. Их используют не только спортсмены и спортсмены, но и люди, желающие изменить свой внешний вид, как правило, исходя из широко распространенного убеждения, что сильное мускулистое тело является образцом для идеала. Некоторые анаболические вещества, например, пропионат тестостерона, болдион или нандролон, открыто доступны в Интернете для использования бодибилдерами. Международное агентство по изучению рака классифицирует их как вероятные канцерогены для человека с индексом канцерогенности выше, чем у других андрогенов, таких как станозолол, клостебол и тестостерон [107].Недавно было разработано несколько моделей первичных культур клеток гранулезы, происходящих от разных видов животных, которые используются для тестирования эффектов EDC (включая анаболические стероиды) на пролиферацию клеток, стероидогенез и неопластическую трансформацию [108]. Более того, после воздействия тестостерона пропионата на животное in vivo наблюдалось увеличение количества первичных фолликулов вместе с уменьшением количества фолликулов с антральным отделом, что приводило к более высокой доле атретических фолликулов и отсутствию желтых тел в яичниках [109]. .Следуя этим соображениям, будет полезно оценить возможное участие анаболиков в трансформации фолликулярных клеток, поскольку это первый шаг канцерогенеза. С учетом того, как стероиды и их производные действуют в яичниках млекопитающих, возможно также проверить, вызывают ли анаболики апоптоз фолликулярных клеток, тем самым вызывая СПКЯ.

5. Выводы

В последние десятилетия было доказано, что химические соединения окружающей среды обладают токсическим и генотоксическим действием и, таким образом, представляют серьезную угрозу для репродукции млекопитающих.Однако влияние анаболиков на функцию яичников менее изучено и изучено. Признание и оценка риска, связанного с использованием ААС, имеют первостепенное значение для здоровья человека. Было показано, что вредные эффекты соединений с антиандрогенной активностью, действующих во время фолликулогенеза, влияют на выживаемость ооцитов и рост фолликулов, а также на стероидогенез. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе последствий воздействия EDC, необходимо для реализации мер по снижению риска для здоровья живых организмов и, в более общем плане, для более эффективной деятельности по защите окружающей среды от химических загрязнителей.

Благодарности

Работа поддержана грантом № DEC-2013/09 / B / NZ9 / 00226 из Национального научного центра Польши.

.

Использование рЛГ, ГМГ и ХГЧ в контролируемой стимуляции яичников для вспомогательных репродуктивных технологий

1. Введение

Физиологическая роль как фолликулостимулирующего гормона, так и лютеинизирующего гормона хорошо известна в естественном менструальном цикле. Исследования Райана и его коллег в 1960-х годах установили концепцию двух разных клеток в фолликуле яичника, текальных и гранулезных клеток, которые по-разному функционируют, производя продукты стероидного пути, - «гипотеза двух клеток» (1, 2).Дальнейшая работа в течение следующих двух десятилетий установила теорию «двухклеточного двух гонадотропина», продемонстрировав действие ФСГ на клетки гранулезы и ЛГ на клетки тека (3). Было показано, что только клетки тека экспрессируют CYP17, ген, кодирующий критический фермент в превращении прогестерона и прегненалона в андрогены (3). Напротив, было показано, что клетки гранулезы являются клетками, экспрессирующими ароматазу, что позволяет превращать андрогены, полученные из клеток тека, в эстрогены.Взаимодействие обеих клеток под влиянием обоих гонадотропинов важно для нормального фолликулогенеза и стероидогенеза в яичнике.

LH выполняет несколько физиологических ролей в яичниках в дополнение к его ролику в производстве андрогенов (рис. 1). Активация рецептора ЛГ приводит к увеличению аденилатциклазы и цАМФ, что приводит к усилению митохондриального транспорта холестерина, необходимого для стероидогенеза, за счет активации StAR (4, 5). Активность ЛГ также индуцирует экспрессию EGF-подобных факторов роста амфирегулина и эпирегулина из лютеинизированных клеток гранулезы (6).Эти факторы защищают эти клетки от апоптоза, индуцируют сигнальные каскады, способствующие выживанию, и имеют решающее значение в периовуляторных событиях (6, 7). Всплеск ЛГ в середине цикла вызывает каскад событий, ведущих к овуляции ооцита из фолликула яичника и выводу ооцита из мейотической остановки (8). Наконец, рецепторы ЛГ были продемонстрированы в эндометрии во время окна имплантации, что увеличивает возможное количество ЛГ в периимплантационных событиях эндометрия (9, 10). Особое значение активности ЛГ можно продемонстрировать у пациентов с мутациями гена рецептора ЛГ или ЛГ.В клинических случаях этих пациентов мужского и женского пола были продемонстрированы гипогонадизм, бесплодие, псевдогермафродитизм и аменорея (11-13).

Рисунок 1.

Ключевые действия ЛГ в яичнике на текальные клетки, ооциты и клетки гранулезы. Действия, опосредованные ЛГ, показаны красным.

В технологиях вспомогательной репродукции (ВРТ) важность ЛГ четко продемонстрирована у пациентов с гипогонадотропичипогонадизмом. Пациенты с полным отсутствием эндогенного ЛГ не могут пройти полное созревание фолликулов в отсутствие экзогенного ЛГ (14, 15).Таким пациентам требуется экзогенное введение как ЛГ, так и ФСГ для оптимизации репродуктивных результатов (4, 16, 17). Менопаузальные гонадотропины в моче человека изначально использовались в вспомогательных репродуктивных технологиях. Эти препараты были выделены и очищены из больших пулов человеческой мочи. Одним из первых продуктов чМГ в моче был Пергонал 75. Одна ампула Пергонала 75 содержала 75 международных единиц (МЕ) ФСГ и 75 МЕ ЛГ, что стало отраслевым стандартом для ампул (18). Эти препараты чМГ в моче содержали как ФСГ, так и ЛГ, а также некоторое количество ХГЧ, поэтому пациентов стимулировали обоими гонадотропинами.Более поздние достижения в технологии моноклональных антител позволили получить в моче очищенный ФСГ и более очищенный чМГ, который используется до сих пор (19, 20). Технология рекомбинантной ДНК с использованием системы культивирования клеток млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) была использована для получения рекомбинантного человеческого ФСГ, который был впервые лицензирован в 1995 году и быстро заменил продукты ФСГ в моче. Позднее был получен рекомбинантный человеческий ЛГ (18).

Несмотря на очевидную биологическую важность ЛГ, описанную в предыдущих параграфах, многочисленные исследования продемонстрировали успешные результаты АРТ с использованием только экзогенного ФСГ (21, 22).Вероятное объяснение состоит в том, что ЛГ является очень мощным гормоном, активирующим рецептор ЛГ для адекватного стероидогенеза яичников, когда только 1% рецепторов ЛГ связан (23). Даже после подавления агонистов или антагонистов ГнРГ у большинства пациентов будет ЛГ. уровни> 1 МЕ / л, уровень, предположительно способный управлять адекватным стероидогенезом (21). В то время как большинство пациентов имеют адекватные уровни эндогенного ЛГ для успешных циклов АРТ без экзогенного ЛГ, ценность дополнительного введения экзогенного ЛГ была вопросом дебаты.В этой главе будут рассмотрены научные данные о применении экзогенного ЛГ в различных формах (рЛГ, чМГ, ХГЧ) и его влиянии на результаты АРТ.

2. Возможные механизмы положительного воздействия экзогенного ЛГ в АРТ

Теоретические преимущества использования экзогенного ЛГ для ооцитов и эндометрия. Предполагаемая цель контролируемой стимуляции яичников при ВРТ - максимизировать количество извлекаемых ооцитов. Однако очевидны доказательства того, что добавление ЛГ не связано с увеличением количества ооцитов или количества извлеченных зрелых ооцитов в метафазе II (MII).Действительно, было показано, что использование чМГ снижает количество фолликулов, ооцитов и ооцитов в метафазе II (MII) по сравнению с одним рФСГ (21, 22, 24-28), предположительно из-за действия ЛГ, содержащегося в чМГ. . Это подтверждается аналогичными данными сравнения рЛГ плюс рФСГ с одним рФСГ, которые показали снижение количества развивающихся фолликулов и ооцитов, полученных с помощью рЛГ (29, 30). В большинстве этих испытаний уменьшение происходило в ооцитах от мелких фолликулов к промежуточным, и количество ооцитов, извлеченных из крупных фолликулов, и количество извлеченных MII не различались.Это предполагает возможность того, что использование экзогенной активности ЛГ связано со снижением развития мелких фолликулов, которые вряд ли могут дать оплодотворенный 2PN. Похоже, что отрицательного воздействия на развитие более крупных фолликулов нет.

В серии исследований in vivo , оценивающих влияние активности ЛГ на рост фолликулов, Filicori и коллеги подтвердили выводы о том, что активность ЛГ может снижать рост мелких фолликулов, не влияя на продолжающийся рост и созревание более крупных фолликулов.Во-первых, они продемонстрировали, что количество фолликулов размером менее 10 мм во время стимуляции АРТ положительно коррелировало с дозой ФСГ (r = 0,193, p <0,05), но отрицательно коррелировало с дозой ЛГ (r = 0,648, p <0,0001) (31). В другом исследовании было продемонстрировано, что постепенное снижение дозы ФСГ с 7-го дня стимуляции и увеличение дозы ЛГ приводило к уменьшению количества фолликулов размером <10 мм без воздействия на фолликулы размером более 14 мм (32). Чтобы оценить, был ли этот эффект вызван уменьшением дозы ФСГ или увеличением дозы ЛГ, они провели аналогичный эксперимент, в котором ФСГ поддерживался стабильным на уровне 150 МЕ в день, а пациенты были разделены на группы постепенно увеличивающихся доз ЛГ.В этом эксперименте увеличение доз ЛГ (в присутствии постоянной дозы ФСГ) снова было связано с уменьшением количества мелких фолликулов, не затрагивая при этом более крупные фолликулы (33). Когда эксперименты были повторены с использованием hMG, hMG также был связан с уменьшением малых фолликулов (34). Эти эксперименты и результаты многих рандомизированных контролируемых испытаний демонстрируют, что любое положительное влияние активности ЛГ не является результатом увеличения выхода ооцитов.

Хотя общее количество ооцитов, особенно из небольших фолликулов, по-видимому, уменьшается в циклах ВРТ с использованием ЛГ, качество этих ооцитов может повышаться.Хотя прямые измерения качества ооцитов трудно оценить клинически, в некоторых исследованиях отмечена повышенная скорость оплодотворения ооцитов, полученных в результате циклов, стимулированных ЛГ (24, 30). Многочисленные испытания также продемонстрировали, что добавление активности ЛГ приводит к увеличению эстрадиола в сыворотке крови в день ХГЧ (рис. 2), что может представлять когорту развивающихся фолликулов более высокого качества (22, 26, 30, 35-43). Было показано, что добавление ЛГ приводит к более низким уровням апоптоза в кумулятивных клетках по сравнению с только стимуляцией ФСГ (44).Кумулятивный апоптоз клеток использовался как маркер качества ооцитов, и снижение апоптоза с добавлением ЛГ согласуется с его пострецепторными эффектами за счет увеличения эпирегулина и амфирегулина.

Рисунок 2.

Рандомизированные контролируемые испытания, демонстрирующие повышенный уровень эстрадиола в день приема ХГЧ с рЛГ (вверху) или чМГ (внизу) по сравнению с одним рФСГ (адаптировано из Hill et al., 2012 (21)).

Другой возможный эффект ЛГ - имплантация эндометрия и эмбриона.Рецепторы ЛГ присутствуют в эндометрии во время периода имплантации (9, 10), но вопрос о том, играют ли эти рецепторы прямую роль в имплантации эмбриона, требует дальнейшего изучения. Было предложено косвенное влияние на эндометрий через снижение преждевременной секреции прогестерона (24, 45). Появляется все больше доказательств того, что преждевременно повышенный уровень прогестерона в день ХГЧ оказывает негативное влияние на имплантацию эмбриона, не влияя на качество эмбриона (46-51). Доказательства того, что это эффект эндометрия, подтверждается исследованиями в донорских циклах ооцитов, когда повышение уровня прогестерона у донора не связано со снижением имплантации реципиенту (52).Прогестерон необходим для развития эндометрия и имплантации эмбриона. Однако преждевременное повышение прогестерона может ускорить развитие эндометрия и привести к асинхронности с развитием эмбриона (46, 51, 53). ФСГ способствует превращению холестерина в прогестерон, но ему не хватает CYP17 для дальнейшего превращения прогестерона в андрогены (54, 55). ЛГ стимулирует CYP17 в текальных клетках для дальнейшего превращения прогестерона в андрогены, которые впоследствии ароматизируются в клетках гранулезы (3).В двухклеточной модели двух гонадотропинов ЛГ защищает от преждевременного повышения прогестерона до лютеинизации (24, 45) (Рисунок 3). Необходимо дальнейшее исследование, чтобы определить, защищает ли эндометрий введение экзогенного ЛГ.

Рисунок 3.

Модель, демонстрирующая возможный механизм, с помощью которого введение экзогенного ЛГ снижает преждевременное повышение уровня прогестерона в сыворотке. ФСГ стимулирует клетки гранулезы превращать холестерин в прогестерон. В отсутствие CYP17 клетки гранулезы не могут преобразовывать прогестерон в андрогены, и, таким образом, прогестерон секретируется из клеток.При отсутствии адекватного уровня ЛГ этот прогестерон секретируется в кровоток, где он может преждевременно продвигать эндометрий. При адекватном уровне ЛГ прогестерон превращается в андрогены с помощью CYP17 в текальных клетках. Затем андрогены поглощаются клетками гранулезы и превращаются в эстрогены. В этой модели экзогенный ЛГ защищает эндометрий от преждевременного повышения прогестерона. Зеленые стрелки обозначают усиленное действие. Красные стрелки обозначают снижение активности.

Имеются данные, позволяющие предположить, что снижение уровня ЛГ у женщин во время стимуляции АРТ может иметь отрицательные эффекты (рис. 4). В зависимости от исследования были продемонстрированы неблагоприятные исходы при уровне ЛГ ниже 0,5–1,2 МЕ / л. Сообщалось, что уровни ЛГ <1,2 МЕ / л связаны со снижением эстрадиола в сыворотке крови, плохим развитием фолликулов, снижением выхода ооцитов, снижением качества эмбрионов и более низкой частотой наступления беременности (14, 15). При уровне ЛГ ниже 1 МЕ / л другие исследователи продемонстрировали более медленный рост фолликулов и снижение эстрадиола (56).Наконец, уровни ЛГ <0,5 МЕ / л были связаны с увеличением количества выкидышей, более низкой частотой имплантации и более низкой частотой живорождений (57, 58).

Рисунок 4.

Демонстрирует концепцию окна LH. Низкие уровни ЛГ были связаны с уменьшением неблагоприятных исходов беременности с уровнями ниже 0,5-1,2 МЕ / л, что свидетельствует о пороге, ниже которого низкий уровень ЛГ вызывает плохие исходы. Высокий уровень ЛГ также был связан с плохим исходом беременности - более 6,8-10 МЕ / л. Это дает начало концепции терапевтического окна ЛГ (выделено зеленым цветом) для максимизации результатов АРТ.

Также было продемонстрировано, что повышенные уровни ЛГ связаны с отрицательными исходами цикла АРТ. Сообщалось о снижении частоты беременностей и учащении самопроизвольных абортов при уровне ЛГ выше 10 МЕ / л (59). Об увеличении ареста фолликулов, снижении оплодотворения, более частом невынашивании беременности и более низких показателях имплантации сообщалось у пациентов с более высокими уровнями ЛГ, которые контролируются, хотя предельные значения не были установлены в этих исследованиях (56, 60-63). Это свидетельство того, что слишком высокая или слишком низкая активность ЛГ может иметь отрицательные результаты, привело к концепции окна ЛГ (4, 61, 64).В действительности, с аналогами ГнРГ большинству пациентов не грозит повышенный уровень эндогенного ЛГ. Действительно, к 6-му дню введения антагонистов ГнРГ уровни эндогенного ЛГ снижены до среднего уровня 1,6 МЕ / л, что намного ближе к пороговому значению ЛГ, чем к потолку (65). Точно так же протоколы с длинными агонистами также подавляют уровни эндогенного ЛГ до среднего значения около 1 МЕ / л (66). Данные свидетельствуют о том, что клиницист должен быть более озабочен восстановлением адекватного уровня ЛГ у пациентов с пониженной регуляцией гипофиза, а угроза высоких уровней ЛГ менее распространена.

2.1. Сводные баллы

  1. Активность ЛГ вызывает атрезию малых фолликулов во время стимуляции АРТ

  2. Косвенные данные свидетельствуют о том, что повышение качества ооцитов с ЛГ

  3. Активность ЛГ снижает выход ооцитов из-за потери этих малых фолликулов

  4. ЛГ активность увеличивает выработку эстрадиола из фолликулов

  5. Активность ЛГ может защитить пациента от преждевременного повышения прогестерона

3.Человеческий менопаузальный гонадотропин

чМГ представляет собой препарат гонадотропина из мочи, который имеет одинаковую активность как ЛГ, так и ФСГ и некоторого количества ХГЧ. Он доступен в высокоочищенных формах, что сводит к минимуму недостатки предыдущего приготовления, связанные с белком, ведущим к риску аллергических реакций. Оценка исследований с чМГ имеет преимущество однородности. Из-за природы чМГ, содержащих равную активность ФСГ и ЛГ, все пациенты в группе чМГ получают равные количества активности ЛГ и ФСГ и начинают активность ЛГ в тот же день, когда начинается активность ФСГ.Поскольку чМГ был доступен дольше, чем рФСГ, для анализа доступно больше исследований и общих данных.

При рассмотрении промежуточных результатов и суррогатных маркеров для АРТ, чМГ не отличался от рФСГ для стимуляции яичников. Результаты аналогичны по доле ооцитов MII, количеству эмбрионов высокого качества, морфологии зонапеллюцида и оценке полярных тельцов (42, 67-69). Исследования также не показали улучшения количества ооцитов, извлекаемых с помощью hMG, и действительно, многочисленные исследования показали небольшое уменьшение количества извлеченных ооцитов (обычно примерно на 1 ооцит меньше за извлечение) (22, 25-28, 41, 67).В большинстве исследований уменьшение количества ооцитов не приводило к уменьшению количества MII, извлекаемых за цикл, что указывает на то, что потеря произошла в более мелких незрелых ооцитах. Введение чМГ было связано с повышением уровня андрогенов и эстрогенов в сыворотке и фолликулярной жидкости, а также с более низкими уровнями прогестерона в сыворотке крови в день приема ХГЧ (22, 25, 41-43, 56, 70-72). Было высказано предположение, что эта более благоприятная эндокринная среда отражает более здоровую когорту развивающихся фолликулов в циклах чМГ. Одно исследование также продемонстрировало увеличение частоты имплантации с увеличением доз добавок ЛГ (73).Это дозозависимое преимущество ЛГ может быть связано с повышением качества извлеченных ооцитов или с влиянием эндометрия на имплантацию. Однако это исследование было небольшим, и мы не знаем, подтвердились ли его результаты.

Существует большое количество рандомизированных контролируемых исследований, доступных для анализа, в которых сравнивается только чМГ и рФСГ. Эти испытания являются относительно однородными, с аналогичными стратегиями дозирования и, в первую очередь, с подавлением гипофизом агонистов ГнРГ. Эти РКИ систематически оценивались в нескольких метаанализах, представленных в таблице 1 (74-78).Было подсчитано, что количество пациентов, которые должны продемонстрировать положительный эффект от чМГ, превышает 2100 (76). Это продемонстрировано в метаанализе 2005 г. Al-Inany et al. , где 8 РКИ, включая 2031 цикл АРТ, не показали статистически значимого улучшения живорождений (OR 1,18, 95% CI 0,93–1,50), хотя, возможно, наблюдалась тенденция к положительному эффекту (76). Когда те же авторы повторили метаанализ в 2008 г., было проведено 11 РКИ, в которых для анализа были доступны более 2900 пациентов (75). На этот раз значительное улучшение живорождения (ИЛИ 1.20, 95% ДИ 1,01–1,42) было продемонстрировано при использовании чМГ по сравнению с одним рФСГ (75). Эти данные были подтверждены в отдельном метаанализе Coomarasamy et al . показывает улучшение живорождений с чМГ (OR 1,18, 95% CI 1,02–1,38) (77). Два недавних метаанализа, проведенных в 2010 г., не показали значительного улучшения живорождений с использованием чМГ (74, 78). Однако значения p для этих исследований были погранично значимыми (0,051–0,06), а отношение шансов беременности было таким же, как и в других исследованиях.Действительно, последние четыре метаанализа продемонстрировали абсолютное увеличение срока беременности на 3-4% и относительное увеличение на 10-21% при использовании чМГ по сравнению с одним рФСГ. Эти цифры означают, что примерно 32 пациента с чМГ могут родить одного живого ребенка. Клиническая значимость этого числа является предметом дискуссий, но использование чМГ дает явные статистические преимущества. Большинство этих исходных РКИ для этого метаанализа были получены из циклов с использованием протоколов агонистов ГнРГ.

Автор, год RTC Количество
пациентов
Абсолютная беременность
Пособие
Относительная беременность
Пособие
Беременность OR (95% ДИ)
Al-Inany , 2005 8 2031 - - 1,18 (0,93-1,50)
Аль-Инани, 2008 11 2937 + 3% + 21% 1 .20 (1.01-1.42)
Coomarasamy, 2008 7 2159 + 4% + 18% 1,18 (1.02-1.38)
Jee, 2010 5 2299 + 3% + 12% 1,14 (0,98-1,33)
Lehert, 2010 16 3952 + 3% + 10% 1,10 (0,97-1,25)

Таблица 1.

Недавний метаанализ сравнения чМГ и рФСГ для стимуляции яичников в циклах АРТ.

Недавнее рандомизированное контролируемое исследование, опубликованное в 2012 году, предоставило аналогичные доказательства преимущества чМГ в циклах антагонистов ГнРГ. Devroey et al. рандомизировали 749 пациентов для получения чМГ или рФСГ (79). У этого испытания было множество сильных сторон: строго описанная рандомизация, распределение и сокрытие, использование 25 клиник в 7 странах, всем пациентам разрешили только один перенос бластоцисты, а последующее наблюдение включало живорожденных из свежего цикла плюс последующие замороженные циклы эмбрионов, полученных в ходе исследования.Пациенты в группе чМГ имели более высокие уровни эстрадиола, ЛГ и ФСГ, измеренные в сыворотке крови в день введения ХГЧ. Наблюдалось значительное снижение количества извлеченных ооцитов в группе чМГ (-1,6 ооцитов за извлечение). Важно отметить, что абсолютная разница в + 3% при рождении живыми при использовании чМГ в предпротокольном анализе и + 2% в анализе намерения лечить, хотя результаты не достигли статистической значимости (79). Кумулятивный коэффициент живорождения (свежие и замороженные циклы) составил 40% в группе чМГ и 38% в группе рФСГ.Это исследование согласуется с предыдущей публикацией, в которой оценивалось 280 пациентов, использующих протокол антагонистов ГнРГ с чМГ или рФСГ, что также показало незначительное 3% ​​улучшение частоты живорождений (22). Хотя недостаточно данных, чтобы окончательно сделать вывод о том, что чМГ полезен в циклах антагонистов ГнРГ, имеющиеся данные показывают улучшение, аналогичное тому, которое наблюдается в циклах агонистов ГнРГ.

3.1. Сводные пункты

  1. hMG - препарат гонадотропина, полученного из мочи, содержащий равные количества активности LH и FSH

  2. hMG может уменьшить количество ооцитов, извлекаемых 1 ооцитом за один выбор, по сравнению с FSH

  3. hMG увеличивает живорождения на 3-4% по сравнению с рФСГ в циклах агонистов ГнРГ

  4. чМГ может также увеличить количество живорождений в циклах антагонистов ГнРГ

4.Рекомбинантный лютеинизирующий гормон

Появление технологии рекомбинантной ДНК в конечном итоге привело к доступности рекомбинантного ЛГ в клинической практике (80). Выделение ЛГ с мочой - неэффективный процесс, с 60-250 МЕ / мг белкового изолята (81). И наоборот, рекомбинантный ЛГ содержит 20 000 - 30 000 МЕ / мг белка (81). Фармакодинамика рекомбинантных препаратов ЛГ и препаратов ЛГ, полученных из мочи, показывает сходные кривые клиренса, периода полувыведения и концентрации (16, 81). Профили фармакодинамики рЛГ схожи вне зависимости от того, вводится ли он подкожно или внутримышечно, и он не влияет на фармакодинамику совместно вводимого рФСГ (82-84).Было продемонстрировано, что у пациентов с гипогонадотропихипогонадизмом доза 75 МЕ рЛГ способствует адекватному фолликулогенезу при введении с ФСГ (85). РЛГ имеет потенциальные преимущества перед активностью ЛГ в чМГ в том, что существует меньший риск контаминации белком и аллергической реакции, и он позволяет специально корректировать дозу ЛГ, не влияя на дозу ФСГ.

Существует множество РКИ, в которых оценивают рЛГ плюс рФСГ по сравнению с одним рФСГ, но данные осложняются значительной разнородностью исследований (29, 30, 36-41, 86-95).Тот факт, что дозу рЛГ можно вводить в другое время начала, а дозы от дозы рФСГ, позволил исследователям и клиницистам более разнообразно подходить к введению рЛГ по сравнению с чМГ. Хотя это позволило исследовать интересные протоколы, это усложняет интерпретацию и метаанализ данных. РЛГ исследовали как праймирующий агент, начинающийся за 7 дней до введения рФСГ, как агент ранней фолликулярной фазы, начинающийся на 1-3 дни рФСГ, и как поздний фолликулярный агент, начиная с 5-8 дня.Дозировка рЛГ также варьировалась от 75 МЕ до 300 МЕ в день или как фиксированное соотношение к дозе ФСГ.

Три РКИ показали более высокую частоту имплантации или наступления беременности у женщин, получавших добавку рЛГ (24, 38, 94). Было показано, что пациенты с неадекватным ответом только на рФСГ получают пользу от добавления 150 МЕ рЛГ по сравнению с увеличением дозы ФСГ на 150 МЕ (39). Однако в подавляющем большинстве РКИ по оценке рЛГ не удалось показать улучшение клинической беременности по сравнению с одним рФСГ (29, 30, 36, 37, 40, 41, 86-89, 91, 92, 95).Большинство этих исследований не смогли выявить небольшие различия в исходах беременности между группами исследования.

Четыре метаанализа были проведены для сравнения результатов РКИ, оценивающих использование рЛГ для стимуляции яичников (96–99). Колибианакис и др. не продемонстрировал разницы в количестве живорождений при использовании рЛГ, в том числе в субанализе раннего и среднего фолликулярного введения или введения антагонистов и агонистов ГнРГ (97). Baruffi et al. продемонстрировал более высокий уровень эстрадиола в сыворотке крови в день ХГЧ (+514 пг / мл) и большее количество извлеченных ооцитов MII (+0.88) с использованием или rLH, но эти различия не привели к улучшению клинической беременности (96). В крупнейшем метаанализе Mochtar et al. продемонстрировал тенденцию к улучшению живорождений с помощью рЛГ, но результат не достиг статистической значимости (OR 1,22, 95% CI 0,95–1,56) (98). Однако объединенный анализ действительно показал улучшение живорождений у пациентов с плохим ответом, которые были стимулированы rLH (OR 1,85, 95% CI1,10–3,11) (98). В четвертом метаанализе было показано, что рЛГ имеет повышенный уровень эстрадиола, меньшее количество дней стимуляции и более низкое введение ФСГ, хотя в очередной раз не было продемонстрировано улучшения исходов беременности (99).

9016
Автор, год RTCs Количество
пациентов
Коэффициент шансов беременности (95% ДИ)
Baruffi, 2007 5 434 0,89 (0,57-1,36 )
Колибианакис, 2007 г. 7 701 0,92 (0,65-1,31)
Mochtar, 2007 г. 14 2612 1,22 (0,95-1,56)
5 1225 1.10 (0,85–1,42)

Таблица 2.

Мета-анализ, сравнивающий рЛГ плюс рФСГ и только рФСГ.

Данные РКИ и мета-анализов, оценивающих рЛГ, аналогичны данным чМГ в том, что они показывают снижение количества ФСГ, необходимого для стимуляции, и повышение уровня эстрадиола в сыворотке. Однако эти данные отличаются тем, что не показывают убедительного увеличения исходов беременности. Возможно, это связано с меньшими цифрами в метаанализе rLH. Только Mochtar et al.Бумага имела мощность, аналогичную метаанализу чМГ, по обнаружению живорождения в качестве результата. Неоднородность в дизайне и результатах самих исследований рЛГ также связана со снижением возможностей выявления исходов беременности и широким доверительным интервалом. Также возможно, что различия, наблюдаемые в мета-анализах между рЛГ и чМГ, являются не только статистическими, но также обусловлены различиями в самих фармацевтических препаратах. Различия в гликозилировании ЛГ между мочевыми и рекомбинантными препаратами, а также добавление ХГЧ к мочевым препаратам может привести к фундаментальным различиям в биологическом действии, которые влияют на клинические результаты.

4.1. Сводные баллы

  1. рЛГ увеличивает уровень эстрадиола в сыворотке

  2. рЛГ снижает количество рФСГ, необходимое для стимуляции яичников

  3. Неясно, увеличивает ли добавление рЛГ исходы беременности при АРТ

5. Хорионический гонадотропин человека :

ХГЧ и ЛГ имеют значительную степень структурной гомологии и оба действуют на рецептор ЛГ. ХГЧ имеет 6-8-кратное сродство к рецептору ЛГ по сравнению только с ЛГ.Добавки гликозилирования к ХГЧ также дают ему более длительный период полужизни, чем ЛГ. Это привело к испытаниям, изучающим способность ХГЧ заменять ЛГ для стимуляции яичников.

В двух исследованиях сообщалось об использовании ХГЧ на ранней фолликулярной фазе стимуляции яичников (100, 101). В этих испытаниях и двух описаниях случаев использовались различные стратегии дозирования для доставки ХГЧ, включая 200 МЕ в день в течение четырех или семи дней, 50 МЕ в день в течение 14 дней и 1250 МЕ в виде однократной дозы во второй день цикла (100-103 ).

В одном испытании добавление ХГЧ привело к значительно более высокому качеству эмбрионов (85% против 47%) и увеличению частоты наступления беременности (46% против 31%) (100). В целом, отсутствуют рандомизированные контролируемые данные, оценивающие использование ХГЧ с ранней фолликулярной фазы, но имеющиеся данные обнадеживают.

ХГЧ был оценен как добавка среднего и позднего цикла к циклам стимуляции рФСГ в шести исследованиях. Используемая доза ХГЧ составляла 200 МЕ в день в пяти исследованиях и 250 МЕ в другом (104-109).Все испытания были начаты с рФСГ только для стимуляции добавлением ХГЧ, когда размер фолликулов составлял 12-14 мм. В пяти исследованиях сообщалось о значительно более высоком уровне эстрадиола в день приема ХГЧ у пациентов, рандомизированных для получения стимуляции ХГЧ, с повышением уровня эстрадиола в пределах 700-1500 пг / мл (104-107, 109). Исследование Filicori et al. также продемонстрировал значительно более высокий уровень оплодотворения у пациентов, получавших ХГЧ, по сравнению с только рФСГ (74% против 48%) (104). Остальные испытания не показали каких-либо различий в исходах с ХГЧ в отношении оплодотворения, имплантации или беременности (105-107, 109).Эти РКИ насчитывают 614 пациентов и демонстрируют, что добавление ХГЧ приводит к более высоким уровням эстрадиола и, по крайней мере, сопоставимым результатам АРТ только со стимуляцией рФСГ.

В ретроспективном анализе Van Horne et al. продемонстрировал, что добавление ежедневного ХГЧ (50-100 МЕ в день) к протоколу стимуляции только рФСГ привело к уменьшению среднего введения ФСГ на 1000 МЕ на пациента и привело к экономии 600 долларов США в военном медицинском учреждении (110) . В последующей публикации эта же группа продемонстрировала, что низкие дозы ХГЧ были эффективны при значительном улучшении показателей имплантации (54% vs.19%) и уровень живорождений (64% против 25%) у пациентов с уровнем эндогенного ЛГ ≤ 0,5 МЕ / л, в то время как у пациентов с уровнем ЛГ> 0,5 МЕ / л пользы не было (58). Мета-анализ более 1000 пациентов показал, что добавление ХГЧ к стимуляции яичников приводит к снижению потребности в рФСГ, что приводит к экономии затрат при сопоставимых результатах (108).

В недавнем метаанализе обобщены данные об использовании ХГЧ при стимуляции яичников (111). Анализ включал 11 РКИ и 1068 циклов АРТ.Хотя выводы были ограничены из-за разнородности источников, были сделаны важные выводы. Было продемонстрировано, что общая доза ФСГ была снижена более чем на 800 МЕ у пациентов, которым вводили ХГЧ. Использование ХГЧ привело к небольшому уменьшению количества извлеченных ооцитов MII (WMD -0,30, 95% CI -0,44 до -,66) (111). Эти данные согласуются с влиянием ЛГ на рост фолликулов, обсуждавшимся ранее в этой главе, и уменьшение количества ооцитов на 0,3 ооцита на пациента может иметь небольшое клиническое воздействие.При анализе 3 исследований, в которых сообщалось о введении ХГЧ в раннюю фолликулярную фазу, не было обнаружено очевидных преимуществ при клинической беременности. Однако анализ пяти испытаний, в которых сообщалось о поздней фолликулярной фазе ХГЧ, продемонстрировал значительное преимущество при клинической беременности (ОР 1,32, 95% ДИ 1,06–1,64).

5.1. Сводные точки

  1. ХГЧ может быть использован для обеспечения действия ЛГ

  2. 50-200 МЕ в день - подходящая доза ХГЧ

  3. Добавление ХГЧ снижает потребность в ФСГ и стоимость цикла АРТ

  4. Добавка ХГЧ, когда свинцовый фолликул 12-14 мм улучшает клиническую беременность

6.Особые группы пациентов

Использование рЛГ было специально изучено у пациентов пожилого репродуктивного возраста, в большинстве исследований определяемых как возраст 35 лет и старше. В восьми РКИ сравнивали рЛГ со стимуляцией рФСГ и стимуляцию рФСГ только в этой популяции пациентов (24, 29, 41, 88, 91, 93, 94). Ни в одном из испытаний не сообщалось о значительных различиях в количестве ооцитов, полученных с помощью рЛГ. В одном исследовании сообщалось о значительном уменьшении количества извлеченных ооцитов MII (5,5 против 6,9) на пациента при использовании рЛГ (29).Большинство испытаний были небольшими, и при использовании рЛГ не было продемонстрировано различий в результатах. Крупнейшее исследование, опубликованное Bosch et al. включили 720 пациентов (24). У пациентов в возрасте 35 лет и моложе введение рЛГ не принесло пользы. Однако в группе продвинутого репродуктивного возраста было значительно увеличено количество оплодотворений (68% против 61%) и частота имплантации (26,7% против 18,6%) с использованием рЛГ (24). Наблюдалась тенденция к увеличению клинической беременности у пациенток пожилого репродуктивного возраста, которым вводили рЛГ (33.5 против 25,3, p = 0,09) (24).

Мета-анализ Хилла и др. . оценили семь из этих испытаний (45). В этом анализе наблюдалось значительное увеличение количества имплантаций (OR 1,36, 95% CI 1,05–1,78) и клинической беременности (OR 1,37, 95% CI 1,03–1,83) с использованием рЛГ (45). В то время как меньшие исследования были недостаточны для выявления важных клинических исходов, таких как имплантация и клиническая беременность, как крупнейшее исследование, так и метаанализ предполагают клиническую пользу включения рЛГ в стимуляцию яичников у пациентов с пожилым репродуктивным возрастом.

Также было высказано предположение, что малообеспеченные респонденты выиграют от добавления ЛГ. Обычный подход к повышению уровня ЛГ у лиц с плохим ответом включает использование протокола микродозовой вспышки. Этот протокол позволяет избежать глубокого подавления эндогенного ЛГ и ФСГ в ранней фолликулярной фазе, обычно достигаемого с помощью длительных протоколов подавления лютеина. Первоначальное исследование микродозовой вспышки, проведенное Скоттом и Новатом, показало, что он имеет более высокий пик эстрадиола, более зрелые фолликулы и более зрелые ооциты, чем традиционный протокол с агонистами (112).Хотя этот протокол представляет собой хорошо зарекомендовавший себя подход к увеличению эндогенного ЛГ и ФСГ, рандомизированные контролируемые испытания были небольшими и неубедительными в отношении того, увеличивает ли этот протокол коэффициент живорождения (113–116). Одно РКИ не показало какой-либо пользы от добавления рЛГ или низких доз рХГЧ к протоколу обострения микродоз для пациентов с плохим ответом (117). Кокрановский обзор показал, что людям с плохим ответом может быть полезно добавление рЛГ (98). В этом метаанализе было отмечено заметное увеличение живорождений с использованием рЛГ (OR 1.85, 95% ДИ 1,10-3,11) (98).

6.1. Сводные баллы

  1. rLH увеличивает имплантацию и клиническую беременность у пациентов 35 лет и старше

  2. rLH увеличивает количество живорождений у пациентов с плохим ответом

7. Заключение

Действие LH жизненно важно как для естественного, так и для человека, получающего помощь. размножение. Нормогонадотропные пациенты часто имеют адекватные уровни эндогенного ЛГ даже после подавления гипофиза аналогом ГнРГ, чтобы иметь успешную вспомогательную репродуктивную функцию только при стимуляции ФСГ.Однако было продемонстрировано, что добавление активности ЛГ к стимуляции яичников увеличивает шансы на живорождение. Мы считаем, что улучшение живорождений на 3-4% при использовании активности ЛГ является клинически значимым. Было показано, что включение ЛГ в стимуляцию пациентов с плохим ответом и женщин 35 лет и старше улучшает результаты АРТ. Поскольку в настоящее время не существует проверенных методов, позволяющих определить, для каких пациентов добавление ЛГ принесет наибольшую пользу, мы рекомендуем клиницистам учитывать некоторую форму активности ЛГ при стимуляции яичников у всех пациентов.

Выражение признательности

Взгляды, выраженные в этой рукописи, принадлежат авторам и не отражают официальную политику или позицию Министерства армии, ВВС, Министерства обороны или правительства США.

Это исследование было частично поддержано программой очных исследований Программы репродуктивной эндокринологии и взрослых, NICHD, NIH.

.

Смотрите также