Метастатический рак яичника


Метастатический рак яичников - причины, симптомы, диагностика и лечение, прогноз

Метастатический рак яичников – злокачественное новообразование яичника, возникшее в результате распространения клеток первичной опухоли, расположенной в другом органе. На начальных стадиях протекает бессимптомно. При крупных метастазах появляются боли, ощущение давления, затруднение мочеиспускания, запоры и увеличение размеров живота. При пальпации выявляется объемное образование. Возможны нарушения менструального цикла. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинических проявлений и результатов дополнительных исследований. Лечение – хирургическое вмешательство, химиотерапия, гормонотерапия, радиотерапия.

Общие сведения

Метастатический рак яичников – вторичная опухоль яичника, возникшая в результате гематогенного, лимфогенного либо имплантационного распространения злокачественных клеток из другого органа. Составляет 5-6% от общего количества злокачественных новообразований яичника. Ранее считался достаточно редким заболеванием, в настоящее время отмечается увеличение количества случаев данной патологии. Пик заболеваемости приходится на возраст 45-60 лет.

Чаще всего метастатический рак яичников выявляется при онкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта и половых органов, раке молочной железы и злокачественной лимфоме. Характерно более быстрое прогрессирование по сравнению с первичным раком яичника. Вторичные новообразования достигают значительных размеров и рано осложняются диссеминацией по брюшине, что утяжеляет прогноз и делает невозможным использование радикальных методов лечения. Диагностику и лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гинекологии.

Метастатический рак яичников

Причины

От 30 до 40% от общего количества вторичных поражений яичников составляют опухоли Крукенберга. Чаще всего такие новообразования возникают при раке желудка, реже наблюдается метастазирование злокачественных опухолей толстой кишки и желчных протоков. При колоректальном раке, наряду с опухолями Крукенберга, могут обнаруживаться метастазы других типов (неслизеобразующие). Некрукенберговские вторичные новообразования могут выявляться при раке мочевого пузыря и раке шейки матки.

Одной из самых частых причин метастазов в яичники является рак молочной железы. При аутопсии метастатический рак яичников выявляется у 24% пациентов, умерших от злокачественных опухолей молочной железы, причем, в 80% случаев наблюдается двухстороннее поражение. При исследовании образцов тканей внутренних половых органов, удаленных в процессе комплексного лечения рака молочной железы, вторичные очаги в яичниках обнаруживаются у 23-30% пациентов, двухстороннее поражение определяется в 60% случаев.

Злокачественные опухоли фаллопиевых труб осложняются метастатическим раком яичников у 13% больных. Причиной поражения обычно становится местный агрессивный рост первичного новообразования, хотя возможны и другие способы распространения. При раке тела матки метастатическое поражение яичников выявляется у 5% больных, при раке шейки матки – у 1% больных. Возможно прорастание или распространение в результате диссеминации. Вероятно также поражение яичников в результате метастазирования при гемобластозах. В частности, диагноз «метастатический рак яичников» выставляется 5% пациентов с лимфогранулематозом.

Патанатомия

Метастатические новообразования яичников представляют собой овальные узлы желтоватого, серо-белого или белесого цвета размером от 2 до 20 см. Некрукенберговские опухоли неслизеобразующие, обычно плотные, солидного строения, соединяются с яичником хорошо определяемой ножкой. Опухоли Крукенберга состоят из перстневидных клеток, обладающих выраженной способностью к образованию слизи. Двусторонние поражения яичников преобладают над односторонними. Иногда метастатический рак яичников ошибочно принимают за первичное новообразование из-за отсутствия клинических проявлений первичной опухоли.

Симптомы метастатического рака яичников

На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно. У некоторых пациенток выявляются общие признаки онкологического заболевания: потеря аппетита, снижение массы тела, немотивированная слабость, раздражительность, быстрая утомляемость и повышение температуры тела. Иногда наблюдаются нарушения менструального цикла. При увеличении размера метастаза в яичнике появляются боли, ощущение давления или распирания в нижней части живота. При сдавлении мочевого пузыря отмечаются расстройства мочеиспускания, при сдавлении прямой кишки – запоры.

Возникает асцит. При разрыве или перекруте ножки опухоли внезапно появляются симптомы «острого живота»: тошнота, рвота, резкие интенсивные боли, тахикардия, коллапс. При разрыве слизеобразующего метастатического рака яичников слизь изливается в брюшную полость. Излитие слизи из инфицированного новообразования влечет за собой развитие перитонита. На поздних стадиях наблюдается выраженная общая слабость, снижение веса вплоть до кахексии и признаки кишечной непроходимости.

Диагностика

Диагноз выставляют на основании анамнеза (наличие первичного онкологического процесса в другом органе), жалоб, результатов общего и гинекологического осмотра и данных дополнительных исследований. Признаками, позволяющими заподозрить метастатический рак яичников, являются наличие плотного опухолевидного образования с бугристой поверхностью в области яичника, быстрое увеличение размеров опухоли, двустороннее поражение, асцит, обнаружение множественных узлов в области брюшины малого таза при проведении гинекологического осмотра и ректального исследования.

Пациенток с подозрением на метастатический рак яичников направляют на УЗИ органов малого таза с ЦДК. Назначают лапароскопию с биопсией и последующим гистологическим исследованием. Для дифференцировки первичного и метастатического рака яичников (при отсутствии уже установленного диагноза онкологического заболевания) либо для выявления метастазов в других органах проводят маммографию, выполняют КТ, МРТ и УЗИ брюшной полости, УЗИ молочной железы и щитовидной железы, назначают рентгенографию грудной клетки, гастроскопию, колоноскопию, рентгенографию или сцинтиграфию костей скелета и другие исследования. План обследования может различаться в зависимости от имеющейся симптоматики.

Лечение метастатического рака яичников

Тактика лечения определяется с учетом локализации и типа первичной опухоли, наличия очагов в других органах, общего состояния пациентки с метастатическим раком яичников и некоторых других факторов. Обычно используется комбинированная терапия, которая может включать в себя химиотерапию, радиотерапию, хирургическое вмешательство, иммунохимиотерапию и гормонотерапию. Сочетания различных консервативных и оперативных методик подбираются индивидуально.

При наличии показаний для радикального хирургического вмешательства осуществляют пангистерэктомию (удаление матки с аднексэктомией) лапаротомным доступом. В ходе операции внутренние половые органы удаляют вместе с большим сальником, поскольку метастатический рак яичников часто сопровождается диссеминацией по брюшной полости. Даже если метастазы в области брюшины не определяются визуально из-за своего малого размера, они могут обнаруживаться в процессе последующего гистологического исследования. При необходимости одновременно выполняют аденэктомию пораженных лимфатических узлов. Если объемное хирургическое вмешательство противопоказано из-за ожирения или сопутствующих тяжелых заболеваний, выполняют влагалищную пангистерэктомию.

При невозможности провести радикальное удаление метастатического рака яичников осуществляют иссечение основного конгломерата. При генерализации онкологического процесса (наличии метастазов в различных органах) операцию производят только по жизненным показаниям. Обязательным этапом оперативного вмешательства является ревизия органов брюшной полости. Химиотерапию при метастатическом раке яичников применяют как в пред-, так и в послеоперационном периоде. Радиотерапию назначают реже, обычно – в сочетании с химиотерапией. Гормональные средства подбирают индивидуально.

Прогноз

Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. На ранних стадиях метастатический рак яичников протекает бессимптомно, поэтому опухоль часто диагностируют только на этапе поражения органов брюшной полости, образования неоперабельных конгломератов, множественного метастазирования в различные органы и т. д. Причиной гибели больной может стать раковая кахексия, кишечная непроходимость, асцит либо нарушения функций различных органов, обусловленные ростом первичной опухоли или отдаленных метастазов. Всем пациенткам, получавшим лечение по поводу метастатического рака яичников, показаны регулярные осмотры и исследования крови на онкомаркеры в течение 5 лет после окончания терапии.

Метастазы рака яичников: уникальный механизм распространения

1. Введение

Рак яичников является наиболее смертельным из всех гинекологических злокачественных новообразований. На его долю приходится пятая часть всех смертей от рака среди женщин в Соединенных Штатах Америки. По оценкам, в США в 2016 году у 22 280 женщин будет диагностирован рак яичников, и 14 240 женщин умрут от этого заболевания [1]. Это делает его относительно менее распространенной, но очень смертельной формой рака. Около 90% всех случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, которые подразделяются на серозные подтипы высокой степени, серозные формы низкой степени, эндометриоидные, светлоклеточные и муцинозные [2].Из них серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) является наиболее распространенным подтипом и характеризуется мутациями в p53 и геномной нестабильностью [3]. Подробная характеристика опухолей HGSOC была проведена Сетью атласа ракового генома, которая картировала задействованные нерегулируемые пути. В прошлом считалось, что эти опухоли происходят из поверхностного эпителия яичников. Однако в последнее время исследователи начали полагать, что они действительно могут происходить из фимбрий маточных труб, основываясь на анализе образцов профилактической сальпингоофорэктомии [4].

Одной из причин плохого прогноза рака яичников является тот факт, что у большинства пациентов диагноз ставится поздно [5]. Это высокометастатический рак, и более чем у 70% пациентов с раком яичников диагностируются метастазы [6]. По мере роста опухоли в брюшной полости появляются симптомы боли в животе или вздутие живота, которые можно спутать с другими заболеваниями кишечника, такими как синдром раздраженного кишечника [7, 8]. Рак яичников часто называют «тихим раком» или «болезнью, которая шепчет» из-за этих диффузных симптомов.Наличие высоких уровней ракового антигена 125 (CA-125) используется в качестве диагностического маркера прогрессирования заболевания. УЗИ органов малого таза, МРТ и компьютерная томография также используются для определения степени заболевания. Пациенты проходят операцию по удалению опухоли, обычно проводимую гинекологом-онкологом с целью удалить как можно больше опухолевых масс из брюшной полости [9]. Кроме того, опухоли также классифицируются гистопатологически в соответствии с рекомендациями Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (Таблица 1) [10].Минимальная остаточная болезнь после операции считается одним из самых сильных прогностических факторов и очень желательна [11]. За операцией следует адъювантная цитотоксическая химиотерапия, состоящая из комбинации карбоплатина и паклитаксела. Ответ на терапию определяется путем измерения уровней CA-125 в сыворотке и методами визуализации [2]. Если заболевание рецидивирует в течение 6 месяцев, оно считается химиорезистентным, а если рецидив происходит через 12 месяцев, оно считается химиочувствительным. Хотя большинство пациентов вначале хорошо реагируют на химиотерапию, у большинства в конечном итоге развивается химиорезистентность [12].Непроходимость кишечника метастатическими опухолями является преобладающей причиной смертности, связанной с раком яичников [13]. Поскольку поражаются многие части кишечника, хирургическое лечение этого состояния становится чрезвычайно трудным. Кроме того, обширный асцит является причиной сильного дискомфорта. Обычно прибегают к паллиативным мерам, таким как контроль тошноты, боли в животе, дренированию асцита и модифицированная диета [2]. Поскольку у большинства пациентов с раком яичников диагностируется запущенная стадия заболевания, в действительности лечат метастазы [6].Следовательно, необходимо более глубокое понимание процесса и регуляции метастазирования рака яичников.

Рак яичников метастазирует преимущественно в брюшную полость и через тазовые лимфатические узлы (рис. 1) [14, 15]. Однако недавние данные свидетельствуют о возможности гематогенного метастазирования рака яичников (рис. 1) [16]. В этой главе будут обсуждаться этапы уникального метастатического распространения рака яичников и выделено то, что известно о регуляции этих этапов.

Стадия I: заболевание ограничивается только яичниками
• Ia: опухоль только в одном яичнике или фаллопиевой трубе с интактной капсулой
• Ib: опухоль в обоих яичниках
• Ic : Опухоль на поверхности одного или обоих яичников / маточных труб с разорванной капсулой и раковыми клетками, присутствующими в смывах брюшины
Стадия II: Опухоли распространяются на таз, но ограничиваются областью ниже краев таза
• IIa: Опухоли Распространение на маточные трубы или матку или и то, и другое.
• IIb: Опухоли распространяются на другие ткани таза в пределах брюшины
Стадия III: Опухоли распространились на брюшную полость за пределы таза или метастазировали в лимфатические узлы или оба
• IIIa: Микроскопическое поражение внетазовых перитонеальных областей
• IIIb: Опухоли диаметром до 2 см
• IIIc: Заболевание размером более 2 см с поражением лимфатических узлов или без него
Стадия IV: Отдаленные метастазы: плевральный выпот содержит раковые клетки и метастазы в паренхиму печени и селезенки

Таблица 1.

Международная федерация гинекологии и акушерства стадирование рака яичников [10].

Рисунок 1.

Механизмы метастазирования рака яичников: транскеломическое распространение. (1) Раковые клетки теряют межклеточный контакт и расслаиваются в брюшную полость. (2) Они плавают в перитонеальной жидкости и разносятся по всей брюшной полости. (3) Прикрепление к органам брюшины, например к сальнику. (4) Образование метастатической опухоли. Гематогенный метастаз.(A) Вторжение и интравазация. (B) Транспорт циркулирующих раковых клеток по кровеносным сосудам. (C) Экстравазация из сальниковых капилляров. (D) Образование метастатической опухоли в сальнике.

2. Обзор метастазов рака яичников

Отсутствие анатомического барьера позволяет клеткам рака яичников очень удобно распространяться в брюшную полость. Раковые клетки на поверхности первичных опухолей начинают терять межклеточный контакт и слабо прикрепляются друг к другу.В результате они становятся склонными к расслоению в брюшную полость (рис. 1). Отшелушиванию способствуют механические силы, такие как трение соседних органов брюшины во время дыхательных движений и отток перитонеальных жидкостей. Раковые клетки могут отделяться как отдельные клетки, так и скопления. Это пассивный способ распространения, в отличие от типичной инвазии с последующей интравазацией, наблюдаемой в опухолях, подвергающихся гематогенным метастазам [13, 17, 18]. Жидкость брюшины естественным образом течет в брюшной полости вверх, к голове, а затем обратно вниз, к ступням, в результате движения диафрагмы во время дыхания и гравитационного притяжения соответственно [19].Отслоившиеся от первичной опухоли раковые клетки яичников распространяются по брюшной полости за счет естественного потока перитонеальной жидкости (рис. 1). Поскольку в норме присутствует только небольшой объем перитонеальной жидкости, диссеминация преимущественно ограничивается органами, расположенными поблизости от первичной опухоли [17]. По мере прогрессирования болезни возникает все больше и больше асцита, что способствует распространению раковых клеток на более отдаленные участки брюшной полости. Одним из основных мест метастазирования рака яичников является сальник, который представляет собой двойную жировую складку перитонеальной мембраны размером около 8 на 8 дюймов, покрывающую кишечник [13].Важно отметить, что этот способ распространения, типичный для рака яичников, очень отличается с точки зрения гидродинамических сил, испытываемых раковыми клетками, когда они быстро переносятся в кровеносных сосудах во время гематогенного метастазирования [20, 21].

Эпителиальные клетки имеют тенденцию претерпевать аноикис в отсутствие прикрепления к субстрату. Таким образом, основная проблема, с которой сталкиваются раковые клетки, плавающие в перитонеальной жидкости, - это преодоление анойкиса и выживание во флотации. Кроме того, им следует избегать иммунного надзора.Раковые клетки либо образуют агрегаты, либо сфероиды, либо существуют как отдельные клетки (рис. 1) [22]. Сфероиды могут также содержать встроенные фибробласты, ассоциированные с раком, а также активированные мезотелиальные клетки, которые вносят вклад в развитие аскетического микроокружения [22]. Следующей задачей этих плавающих раковых клеток является успешное прикрепление к поверхности органов в брюшной полости (рис. 1). Операция по удалению баллонов часто обнаруживает такие сфероиды, неплотно прикрепленные к брюшине.Мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину и кишечник, выделяют похожие на слизь вещества, которые помогают уменьшить трение между поверхностями, когда они соприкасаются друг с другом в ходе естественных движений органов. То же самое в некоторой степени помогает предотвратить прикрепление раковых клеток. Однако интегрины, экспрессируемые метастазирующими клетками, помогают им прикрепляться к внеклеточным матричным белкам (ЕСМ), секретируемым мезотелиальными клетками. После этого раковые клетки способны раздвигать мезотелиальные клетки, формирующие защитный барьер, и вторгаться в орган [23, 24].

Проникнув через мезотелий в место метастазирования, раковые клетки теперь должны вернуться к своему нормальному состоянию роста, прикрепленного к субстрату. Однако, поскольку теперь они сталкиваются с новой микросредой с потенциально другим ECM и секретируемыми факторами, они должны теперь адаптироваться к этим новым условиям. Адаптивный процесс включает обширные и продуктивные реципрокные взаимодействия между раковыми клетками и нормальным микроокружением места метастазирования [6].Те клетки, которые способны успешно адаптироваться к этой новой микросреде, в конечном итоге создают метастатические колонии. С другой стороны, клетки, которые не могут продуктивно взаимодействовать и приспосабливаться к новой микросреде, в конечном итоге погибают или остаются бездействующими. Успешные клетки в конечном итоге перепрограммируют микросреду с образованием и «активированной стромой опухоли», которая включает ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные клетки и модифицированные ECM, которые способствуют росту опухоли в месте метастазирования.В дополнение к перитонеальной диссеминации, описанной выше, в кровообращении были обнаружены раковые клетки яичников, и недавние сообщения указали на существование альтернативного гематогенного способа метастазирования [16, 25].

Процесс прикрепления и развития метастатических опухолей в новом органе известен как метастатическая колонизация (рис. 1). Считается наименее эффективным этапом во всем процессе метастазирования [21, 26]. Это также подтверждается экспериментами с ксенотрансплантатом на мышах для изучения метастазов рака яичников, когда многие миллионы раковых клеток вводятся внутрибрюшинно и приводят к примерно сотне опухолей или даже меньше [6, 27, 28].В то же время механизм регуляции этого шага и первоначальная перекрестная связь между раковыми клетками и микросредой остается загадкой из-за очевидной сложности получения доступа к этому окну. Более глубокое понимание биологии этого процесса позволит идентифицировать ключевые регуляторы, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы поразить метастатическое заболевание на его наиболее уязвимой фазе.

3. Механизм перитонеального метастазирования

Первым этапом перитонеального метастазирования является отслоение раковых клеток яичника из первичной опухоли в брюшную полость.Предпосылкой для этого шага является потеря межклеточного контакта между раковыми клетками. Как упоминалось ранее, рак яичников потенциально может возникать из эпителиальных клеток маточных труб или поверхностного эпителия яичников. Оба экспрессируют классический эпителиальный маркер эпителиального кадгерина (E-cadherin) [29]. E-cadherin играет ключевую роль в поведении эпителиальных клеток, подавлении опухолей и архитектуре ткани благодаря своей функции молекулы межклеточной адгезии [30]. Он связан с актиновым цитоскелетом через катенины α, β и γ.В то время как E-cadherin непосредственно участвует в формировании спаек между соседними эпителиальными клетками, он также может регулировать образование плотных контактов и десмосом [30, 31].

По мере того как рак прогрессирует от доброкачественной формы к злокачественной, клетки претерпевают эпителиальный переход в мезенхимальный (EMT). Это включает молекулярные и морфологические изменения, при которых они теряют свои эпителиальные характеристики и приобретают мезенхимальные черты. Это включает в себя потерю компактной связи между ячейками, полярности и кубовидной формы.Клетки становятся более веретенообразными и подвижными. EMT также включает изменение экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров [32]. Очень важным аспектом этого перехода является потеря экспрессии E-cadherin и сопутствующее увеличение экспрессии нейрального кадгерина (N-cadherin). Это приводит к снижению межклеточного взаимодействия между раковыми клетками через их адгезивные соединения и увеличению способности раковых клеток взаимодействовать с нормальными стромальными клетками, присутствующими в микроокружении.При раке яичников экспрессия E-cadherin может регулироваться транскрипционно и посттранскрипционно [33]. Известно, что ZEB-1, ZEB-2, Snail и Slug подавляют E-кадгерин и могут регулироваться несколькими внешними сигналами. Сигнальные пути, которые регулируют экспрессию ЕМТ и E-кадгерина, включают трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), эндотелин-1 (ET-1) и морфогенетический белок кости 4. (БМП-4) [32]. Более того, семейство микро-РНК miR-200 также может опосредованно регулировать EMT путем нацеливания на ZEB-1 и ZEB-2, что приводит к дерепрессии E-cadherin [34].Снижение экспрессии семейства miR-200 привело к увеличению экспрессии ZEB-1 и ZEB-2, которые подавляли транскрипцию E-cadherin и индуцировали EMT при раке яичников.

Потеря экспрессии E-cadherin и результирующее снижение межклеточного прикрепления способствует распространению клеток в брюшную полость. Интересно, что потеря экспрессии E-cadherin, как было обнаружено, приводит к индукции экспрессии α 5 -integrin [35]. α 5 -интегрин образует гетеродимер с β 1 -интегрином, который связывается с фибронектином и, следовательно, называется рецептором фибронектина.Индукция α 5 -интегрина происходила не по каноническому пути β-катенина. Вместо этого это происходило через рецептор эпителиального фактора роста (EGFR) / киназу фокальной адгезии (FAK) / митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Было обнаружено, что увеличение экспрессии рецептора фибронектина помогает диссеминированным клеткам рака яичников прикрепляться к фибронектину, секретируемому мезотелиальными клетками, выстилающими сальник и брюшину [35]. Это доказательство того, как потеря E-cadherin, который облегчает шеддинг, сочетается с подготовкой клеток к повторному прикреплению в отдаленном месте метастазирования.

После того, как раковые клетки попали в перитонеальную жидкость, это значительно влияет на прогноз пациента, о чем свидетельствует частота рецидивов рака яичников стадии 1А в 29% по сравнению с частотой рецидивов на стадии 1С [36]. Однако после отделения от опухолевой массы раковые клетки сталкиваются с рядом проблем при выживании в перитонеальной жидкости. Жидкость в брюшной полости является результатом постоянной секреции жидкости капиллярами брюшины. Это помогает смазывать соседние органы в брюшной полости и позволяет поглощать растворимые факторы через брюшину.Большая часть перитонеальной жидкости возвращается в кровоток через лимфатический дренаж. Однако у пациентов с раком яичников повышенная проницаемость сосудистой сети, вызванная высокими уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), сопровождаемая блокированием лимфатических сосудов раковыми клетками, приводит к образованию асцита [22]. Этот асцит называется злокачественным асцитом из-за наличия плавающих раковых клеток. Злокачественный асцит способствует распространению раковых клеток по брюшной полости.

Диссеминированные клетки рака яичников, плавающие в асците либо в виде сфероидов, либо в виде отдельных клеток, вырабатывают устойчивость к аноикису и приобретают свойства, подобные раковым стволовым клеткам [37, 38]. Интересно, что в одноклеточной популяции обнаружен больший процент раковых стволовых клеток [39]. Обогащенные асцитом раковые стволовые клетки обладают очень высокой способностью образовывать опухоли ксенотрансплантата мыши [40]. Как и раковые стволовые клетки, плавающие сфероиды и одиночные клетки устойчивы к химиотерапии.Компактная природа сфероидов служит дополнительным физическим барьером для химиотерапевтических агентов, предохраняя внутренние клетки от воздействия лекарства [22]. Взятые вместе, это указывает на то, что раковые клетки, плавающие в асците, похожи на стволовые и химиорезистентны и могут вызывать новые метастатические опухоли в брюшной полости.

Сфероиды имеют повышенные уровни E-cadherin и EpCAM и сопутствующее снижение экспрессии виментина, матриксных металлопротеиназ (MMPs) и CD44 [37, 39].Следовательно, метастазирующие раковые клетки демонстрируют пластичность с точки зрения их способности переключаться назад и вперед с эпителиального и мезенхимального фенотипов в соответствии с требованиями различных стадий метастазирования. Помимо раковых клеток, асцит имеет несколько нормальных типов клеток, которые вместе образуют микросреду злокачественного асцита и поддерживают плавающие раковые клетки. Основные типы нераковых клеток включают ассоциированные с раком фибробласты (CAF), мезотелиальные клетки, иммунные клетки, мезенхимальные стволовые клетки и тромбоциты [22].Эти клетки могут быть связаны с раковыми сфероидами или отдельными клетками. Они также могут существовать сами по себе, плавая в перитонеальной жидкости. Эти поддерживающие клетки продуцируют ряд факторов, которые способствуют выживанию раковых клеток и последующей колонизации метастатического участка. Клетки, такие как тромбоциты, также обеспечивают защиту от иммунного надзора, покрывая раковые клетки.

После успешного прохождения флотации в перитонеальных жидкостях следующая цель метастазирующих раковых клеток яичников - прикрепиться к различным органам, присутствующим в брюшной полости.Электронные микрофотографии срезов нормальной брюшины и сальника выявили архитектуру покрывающего их мезотелия. Мезотелий состоит из монослоя мезотелиальных клеток, которые очень плотно соединены между собой, образуя защитный барьер [24]. Эти мезотелиальные клетки служат для обеспечения скользкой поверхности - за счет секреции гликозаминогликанов и лубрикантов - облегчая нормальное целомическое движение, а также предотвращая инфицирование и прикрепление раковых клеток [41]. Мезотелиальные клетки могут выполнять различные функции, такие как секреция ECM, факторов роста и воспалительных цитокинов для восстановления и регенерации тканей, протеазы для фибринолиза и предотвращения спаек [41].Они также активно участвуют в движении жидкостей и растворенных веществ через серозные полости [42].

Ранние эксперименты in vitro показали, что клетки рака яичников заставляют ретракцию мезотелиальных клеток при прикреплении к мезотелию [43]. Совсем недавно Iwanicki et al. продемонстрировали роль рецептора фибронектина (α 5 β 1 -интегрин), экспрессируемого на поверхности клеток рака яичников, помогая им прикрепляться к фибронектину, секретируемому на поверхности мезотелиальных клеток, и способствуя перемещению мезотелиальных клеток через миозин-опосредованные тяговые силы [24].Последующие исследования показали, что раковые клетки яичников с мезенхимальным фенотипом имеют большую склонность к мезотелиальному клиренсу [44]. Было обнаружено, что секреция фибронектина мезотелиальными клетками индуцируется их взаимодействием с метастазирующими клетками рака яичников. TGF-β, секретируемый раковыми клетками, активирует RAC1 / SMAD-опосредованный сигнальный путь в мезотелиальных клетках, что приводит к усилению транскрипции гена фибронектина, а также индуцирует ЕМТ-подобный фенотип в мезотелиальных клетках [45].Это, вероятно, поможет в последующем мезотелиальном очищении, а также может потенциально служить источником связанных с раком фибробластов в микросреде метастатической опухоли [46].

Повышенная экспрессия рецептора фибронектина в раковых клетках яичников также полезна при присоединении к передаче сигналов фактора роста, чтобы способствовать метастазированию. Ингибирование взаимодействия α 5 β 1 -интегрина на раковых клетках с фибронектином на поверхности сальника и брюшины в моделях ксенотрансплантата мышей с метастазами рака яичников привело к снижению метастатической нагрузки как в профилактических, так и в интервенционных условиях [28].Поскольку ингибирование α 5 β 1 -интегрин может также ингибировать ангиогенез, было дополнительно исследовано, действительно ли эффекты на метастазирование были вызваны нарушением взаимодействия раковых клеток человека α 5 β 1 -интегрин взаимодействия с фибронектином или эндотелиальных клеток мыши α 5 β 1 -интегрин. Эффект антитела против мышиного α 5 β 1 -интегрин-блокирующего антитела сравнивали с эффектом антитела против α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела.Интересно, что мышиные блокирующие антитела не показали какого-либо значительного эффекта и, следовательно, подтвердили ключевую роль взаимодействий раковой клетки α 5 β 1 -интегрин с фибронектином микроокружения в стимулировании метастазирования рака яичников [ 28]. Дальнейшее исследование показало, что активация α 5 β 1 -интегрина приводит к активации и фосфорилированию рецепторной тирозинкиназы c-Met независимо от ее лиганда - фактора роста гепатоцитов (HGF) [28].Это прикрепление вызвало активацию рецептора фактора роста, что привело к повышенной инвазивности и росту за счет последующей активации сигнальных путей FAK / Src в раковых клетках. Экспрессия конститутивно активного FAK может аннулировать ингибирующие эффекты α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела на раковые клетки яичников [28].

Другой эффект адгезии клеток рака яичников к поверхности сальника - это повышенная секреция внеклеточной протеазы MMP-2.Он расщепляет фибронектин и витронектин, присутствующие на поверхности мезотелия, на более мелкие фрагменты, что усиливает связывание раковых клеток с этими ECM через их специфические рецепторы интегрина α 5 β 1 -интегрин и α v β 3 ‐Интегрин соответственно [47]. Ингибирование MMP-2 в клетках рака яичников в качестве меры профилактики подавляло их адгезию к сальнику у мышей nude. Однако хозяин MMP-2 не играет роли в этом процессе, как показано в экспериментах с мышами с нокаутом MMP-2 [47].

После того, как раковые клетки прикрепляются к мезотелиальным клеткам на поверхности сальника, они начинают процесс адаптации к новому микроокружению места метастазирования. Как показано вышеупомянутыми взаимодействиями ECM-раковых клеток и их последствиями, более продуктивные взаимные взаимодействия между раковыми клетками и их новым микроокружением необходимы для успешного образования метастатических опухолей. Раковые клетки должны превратиться из выживших аноики, пока они плавают в перитонеальной жидкости, к прикрепленному росту в присутствии новых ECM и факторов роста, доступных в микросреде сальника и брюшины.Это включает значительные изменения в профилях экспрессии генов колонизирующих раковых клеток и, следовательно, включает активацию / репрессию регуляторов транскрипции / трансляции, зависящих от сигналов микроокружения. Одним из таких важных регуляторов трансляции, регулируемых микросредой, является микро-РНК miR-193b [6]. miR-193b представляет собой микро-РНК, подавляющую опухоль, которая, как было обнаружено, подавляется при метастазирующем раке яичников при их взаимодействии с мезотелиальными клетками, покрывающими поверхность сальника.Это подавление способствовало росту и инвазивности раковых клеток in vitro, колонизации человеческого сальника ex vivo, и уменьшало метастазирование в ксенотрансплантатах мыши [6]. Интересно, что подавление miR-193b индуцировалось гиперметилированием его промотора в результате перекрестного взаимодействия между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. Гиперметилирование промотора катализируется повышенной экспрессией DNMT1 в раковых клетках, стимулируемой их взаимодействием с мезотелием [6].miR ‐ 193b, как было обнаружено, непосредственно нацелен на урокиназу. Снижение экспрессии miR-193b приводит к увеличению экспрессии урокиназы, которая опосредует функциональные эффекты miR-193b в управлении метастатической колонизацией сальника [6].

По мере того, как раковые клетки адаптируются к новому микроокружению метастатического участка и начинают пролиферировать, они также рекрутируют резидентные и нерезидентные нормальные клетки и превращают их в ассоциированную с опухолью строму или «активированную строму» [48]. Хорошо известно, что опухоли состоят на 10–50% из нераковых клеток или стромы опухоли [49].Ключевыми компонентами этой опухолевой стромы являются ассоциированные с раком фибробласты (CAF), ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) и другие иммунные клетки, эндотелиальные клетки, перициты, адипоциты, белки внеклеточного матрикса и т. Д. [50]. Все эти стромальные компоненты необходимы для успешного роста и прогрессирования опухолей, поскольку они являются критическим источником роста и тропических факторов, помогают избежать иммунного надзора, ангиогенеза, ремоделирования ВКМ, инвазивности и т. Д. Следовательно, конечный успех рака Колонизация клеток сальника будет зависеть от их способности развивать активную строму опухоли.

Было обнаружено, что метастазирующие раковые клетки яичников рекрутируют резидентные нормальные фибробласты в базальную мембрану сальника и репрограммируют их в CAF. Это перепрограммирование вызвано сниженной экспрессией miR-214, miR-31 и увеличением экспрессии miR-155 в нормальных фибробластах, индуцированной раковыми клетками [49]. Полученные CAF способствовали миграции клеток рака яичников, инвазии и образованию колоний in vitro и росту опухолей и метастазированию in vivo .Интересно, что CAFs д. Превращаться обратно в нормальные фибробласты за счет комбинированной сверхэкспрессии miR-214 и miR-31 и ингибирования miR-155. Микро-РНК опосредуют свои эффекты через множество мишеней, большинство из которых были идентифицированы как хемокины и цитокины. Было обнаружено, что основным медиатором является CCL5, который является прямой мишенью miR-214. Ингибирование CCL5 у голых мышей, которым вводили смесь клеток рака яичников и CAF, значительно снижало способность CAF стимулировать рост опухоли и метастазирование [49].

Важным и многочисленным клеточным компонентом сальника являются адипоциты. До недавнего времени было мало что известно о прямой роли адипоцитов сальника в способствовании метастазированию рака яичников в сальник, хотя хорошо известно, что сальник является одним из основных мест метастазирования рака яичников и что это преимущественно жировая ткань. Группа д-ра Ленгьела продемонстрировала, что сальниковые адипоциты секретируют адипокины, которые способствуют перемещению метастазирующих клеток рака яичников в сальник [51].После этого раковые клетки могут вызвать метаболическое перепрограммирование адипоцитов и вызвать в них липолиз. Адипоциты, в свою очередь, индуцировали экспрессию FABP4 - переносчика жирных кислот - в раковых клетках. В результате раковые клетки эффективно поглощают свободные жирные кислоты, выделяемые адипоцитами, и используют их в качестве источника энергии и строительных блоков для стимулирования роста опухоли [51]. Это объясняет, почему опухоль сальника обычно является самой большой в брюшной полости, причем иногда весь сальник превращается в твердую твердую лепешку сальника.К тому времени все адипоциты истощились и использовались для роста метастатической опухоли.

4. Другой механизм распространения

Хотя транскеломический путь перитонеального распространения считается преобладающим способом распространения рака яичников, существуют и другие механизмы. Асцит, образующийся в брюшной полости, обычно дренируется через лимфатические сосуды, присутствующие в диафрагме [36]. Это дает раковым клеткам, присутствующим в асците, возможность метастазировать в лимфатические узлы.Кроме того, лимфатические сосуды отводятся в левую подключичную вену через грудной проток. Это позволяет некоторым раковым клеткам попасть в кровоток.

Хотя давно сообщалось, что циркулирующие раковые клетки яичников присутствуют в крови [52], это обычно считается способом распространения только на очень поздних стадиях заболевания. Преобладающая аргументация заключается в том, что хотя раковые клетки яичников попадают в кровоток, они еще не приспособлены к выживанию в кровотоке и образованию метастатических опухолей в совершенно другой «почве».Однако недавние отчеты предполагают, что гематогенные метастазы могут чаще встречаться при раке яичников, чем мы думали [16, 53]. Используя модель парабиоза, Pradeep et al. очень элегантно продемонстрировали гематогенное метастазирование клеток рака яичника из первичной опухоли одной мыши в сальник парной мыши [16]. Было обнаружено, что экспрессия ErBB 3 в клетках рака яичников, попадающих в кровоток, и экспрессия NRG1 в сальниках являются ключевыми игроками, ответственными за гематогенное метастазирование [16].Интересно, что использование мышиных моделей метастазов гематогенного рака яичников выявило преимущественное перемещение раковых клеток в яичник с последующим развитием асцита и последующим перитонеальным метастазированием [53]. Когда яичники были удалены перед инъекцией раковых клеток, перитонеальные метастазы и образование асцита полностью исчезли [53]. Взятые вместе, недавние данные указывают на более значительную роль гематогенного распространения в раке яичников, чем считалось ранее.

5. Заключение

Рак яичников - это злокачественное новообразование, при котором большинство пациентов лечат метастатическое заболевание, поскольку его обычно диагностируют на поздней стадии. Лучшее понимание процесса метастазирования и основных механизмов регуляции имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Однако наши знания в этой области остаются ограниченными. Становится все более очевидным, что существует множество различных способов распространения раковых клеток, и транскеломический путь остается наиболее преобладающим.Хотя это кажется относительно более простым способом метастазирования, соответствующие этапы создают свои уникальные проблемы для раковых клеток. Более того, отсутствие необходимости в инвазии, интравазации и экстравазации потенциально может позволить раковым клеткам метастазировать раньше и в большем количестве, чем в случае гематогенных метастазов. Изучение основных механизмов оставалось сложной задачей, но эволюция in vitro органотипических 3D-моделей культуры открыла возможности для проведения более значимых экспериментов и привела к значительному скачку в знаниях [6, 24, 45].Использование клеточных линий рака яичников, которые очень напоминают мутационный профиль клинических образцов HGSOC, также будет способствовать значительному прогрессу в исследованиях в этой области [54, 55]. Мы надеемся, что использование таких моделей позволит лучше понять регуляцию метастатической колонизации и даст возможность терапевтического воздействия на болезнь на той стадии, на которой они наиболее уязвимы. Более того, учитывая ключевые роли, которые играет микросреда в месте метастазирования, а также строма опухоли, эти «нормальные» компоненты могут быть мишенью, а также перекрестная связь между ними и раковыми клетками.Поскольку эти клетки генетически стабильны и обеспечивают множество различных способов поддержки раковых клеток, можно надеяться, что вероятность развития лекарственной устойчивости снизится.

Благодарности

Премия Министерства обороны США по борьбе с раком яичников была поддержана AKM.

.

Опухоль зародышевых клеток (GCT), дисгерминома, метастатический рак яичников

Патология

ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС КАТЕГОРИИ
  • Медицинская онлайн-библиотека Lecturio
  • Учебная программа
  • Pre-Med
    • Биология
    • Химия
    • Физика
    • Статистика
  • Доклиническая учебная программа
    • Анатомия
    • Бихевиоризм
    • Биохимия
    • Биомедицинские науки
    • Эмбриология
    • Эпидемиология и биостатистика
    • Гистология
    • Иммунология
    • Микробиология
    • Патология
    • Фармакология
    • Физиология
  • Клиническая программа
    • Анестезиология
    • Кардиология
    • Дерматология
    • Скорая помощь
.

Рак яичников - Genetics Home Reference

Рак яичников - это заболевание, поражающее женщин. При этой форме рака некоторые клетки яичника становятся ненормальными и бесконтрольно размножаются, образуя a. Яичники - женские репродуктивные органы, в которых вырабатываются яйцеклетки. Примерно в 90% случаев рак яичников возникает после 40 лет, а в большинстве случаев - после 60 лет.

Самая распространенная форма рака яичников начинается в эпителиальных клетках, которые выстилают поверхность и полости тела.Эти виды рака могут возникать в эпителиальных клетках на поверхности яичника. Однако исследователи предполагают, что многие или даже большинство раковых заболеваний яичников начинается в эпителиальных клетках на краях (фимбриях) на конце одной из маточных труб, а раковые клетки мигрируют в яичник.

Рак также может начаться в эпителиальных клетках, которые образуют слизистую оболочку брюшной полости (брюшину). Эта форма рака, называемая первичным раком брюшины, напоминает эпителиальный рак яичников по своему происхождению, симптомам, развитию и лечению.Первичный рак брюшины часто распространяется на яичники. Это также может произойти, даже если яичники были удалены. Поскольку рак, который начинается в яичниках, маточных трубах и брюшине, очень похож и легко распространяется от одной из этих структур к другим, их часто трудно отличить. Эти виды рака настолько тесно связаны, что эксперты обычно рассматривают их как совокупность.

Примерно в 10 процентах случаев рак яичников развивается не в эпителиальных клетках, а в половых клетках, которые являются предшественниками яйцеклеток, или в клетках яичников, вырабатывающих гормоны, называемых клетками гранулезы.

На ранних стадиях рак яичников обычно не вызывает заметных симптомов. По мере прогрессирования рака признаки и симптомы могут включать боль или чувство тяжести в тазу или нижней части живота, вздутие живота, быстрое чувство сытости во время еды, боль в спине, вагинальное кровотечение между менструациями или после менопаузы, или изменения в привычках мочеиспускания или кишечника. , Однако эти изменения могут происходить как часть множества различных условий. Наличие одного или нескольких из этих симптомов не означает, что у женщины рак яичников.

В некоторых случаях раковые опухоли могут поражать окружающие ткани и распространяться на другие части тела. Если рак яичников распространяется, раковые опухоли чаще всего появляются в брюшной полости или на поверхности близлежащих органов, таких как мочевой пузырь или толстая кишка. Опухоли, которые начинаются в одном месте и затем распространяются на другие части тела, называются метастатическим раком.

Некоторые виды рака яичников группируются в семьях. Эти виды рака описываются как наследственные и связаны с наследственными генными мутациями.Наследственный рак яичников, как правило, развивается раньше в жизни, чем ненаследственные (спорадические) случаи.

Поскольку рак яичников часто диагностируется на поздней стадии, его трудно лечить; он приводит к смерти около 14 000 женщин ежегодно в Соединенных Штатах, больше, чем любой другой гинекологический рак. Однако при ранней диагностике и лечении 5-летняя выживаемость высока.

.

Смотрите также