Метастазы при раке яичников


симптомы и прогнозы, куда могут пойти метастазы при раке яичников

Рак яичников с метастазами — это злокачественная опухоль IV стадии. Согласно американской статистике, в ходе обследования метастазы обнаруживаются у 75% женщин, имеющих злокачественные опухоли яичников. В таких случаях, назначая лечение, врач не стремится достичь ремиссии. Терапия направлена на максимально возможное увеличение продолжительности жизни женщины и избавление от мучительных симптомов.

В какие органы метастазирует рак яичников?

Как правило, опухолевые клетки при раке яичника распространяются по поверхности брюшины — тонкой пленки из соединительной ткани, которая покрывает изнутри стенки брюшной полости (париетальный листок) и снаружи — внутренние органы (висцеральный листок). Чаще всего вторичные очаги обнаруживаются в большом сальнике, верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта, печени, селезенке, мочевом пузыре.

В норме в брюшной полости постоянно происходит выделение и всасывание жидкости. Она присутствует на листках брюшины в небольшом количестве, играет роль смазки, помогая внутренним органам свободно скользить относительно друг друга. При поражении брюшины раковыми клетками — канцероматозе брюшины — всасывание жидкости нарушается, она скапливается в брюшной полости: возникает асцит. В немалой степени этому способствует портальная гипертензия, снижение уровня белков-альбуминов в крови при поражении раковыми клетками печени.

Иногда рак яичника метастазирует в забрюшинные лимфатические узлы (тазовые, парааортальные), в редких случаях — в над- и подключичные лимфатические узлы, кости, легкие, головной мозг.

Симптомы рака яичника с метастазами

Возникают различные симптомы, которые зачастую сильно ухудшают состояние женщины, снижают качество жизни, ограничивают возможности применения тех или иных видов лечения. Проявления зависят от количества и размеров метастазов, от того, в каких органах они находятся и насколько сильно нарушают их функции.

Многих женщин беспокоит дискомфорт и боли в животе, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего боли тупые, ноющие, сопровождаются увеличением живота за счет асцита. Если боль острая, колющая, спастическая, распространяется по всему животу и в область таза, зачастую это говорит о множественных метастазах в брюшной стенке и забрюшинном пространстве, внутренних органах.

Другие симптомы зависят от того, какие органы вовлечены в процесс:

  • При поражении желудка и кишечника: быстрое чувство насыщения, тошнота и рвота, запоры. В тяжелых случаях, если опухоль перекрывает или сдавливает извне кишечник, развивается кишечная непроходимость.
  • При поражении костей: боли в костях, патологические переломы.
  • При поражении мочевого пузыря: боли в области таза, частые и болезненные мочеиспускания, примесь крови в моче.
  • При поражении печени: желтуха, зуд, увеличение живота, нарушение пищеварения, отеки.
  • При поражении головного мозга: головные боли и головокружения, тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги, различные неврологические симптомы.

Методы диагностики

Для оценки степени распространения рака яичников и поиска метастазов врач может назначить следующие методы диагностики:

  • УЗИ органов брюшной полости.
  • Компьютерную томографию.
  • Рентгенографию кишечника с бариевой клизмой.
  • Рентгенографию грудной клетки.
  • Магнитно-резонансную томографию.
  • Колоноскопию — осмотр прямой и толстой кишки с помощью специального инструмента — колоноскопа — введенного через задний проход.
  • Рентгенографию костей.
  • Ангиографию — рентгеновское исследование с введением в сосуды рентгеноконтрастного раствора. Это помогает в диагностике метастазов печени.
  • ПЭТ-сканирование — процедура, во время которой применяют специальный сахар с радиоактивной меткой. Его вводят в организм пациента, он накапливается в опухолевых клетках, в результате чего те становятся видны на снимках, выполненных с помощью специального аппарата.
  • При необходимости проводят диагностическую лапароскопию. Под наркозом в стенке брюшной полости делают прокол, через который вводят специальный инструмент с видеокамерой и источником света — лапароскоп.
  • Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани из подозрительного очага и отправляют в лабораторию для цитологического, гистологического исследования, молекулярно-генетического тестирования.

Лечение рака яичника с метастазами

Выбор лечебной тактики при раке яичников с метастазами — сложная и ответственная задача. Основные методы лечения — химиотерапия и хирургия. Но во время операции невозможно полностью удалить первичную опухоль и все метастазы. Не могут уничтожить все раковые клетки в организме и химиопрепараты. Лечение носит паллиативный характер. Его цели — облегчить состояние женщины, уменьшить опухоль и замедлить ее рост, увеличить продолжительность жизни.

Хирургическое лечение

Операции, которые направлены на удаление максимально возможного объема опухоли, называются циторедуктивными. Исследования показали, что продолжительность жизни после таких вмешательств увеличивается. Объем операции зависит от размеров первичной опухоли и вторичных очагов, количества и расположения метастазов.

Химиотерапия

Как правило, при IV стадии рака яичников с метастазами проводят адъювантную химиотерапию после хирургического вмешательства. Это помогает уничтожить раковые клетки, которые остались в организме после операции. Иногда до хирургического лечения проводят неоадъювантную химиотерапию. Она показана пациенткам, у которых невозможно начать лечение с операции из-за слишком сильного распространения рака. Химиопрепараты помогают сократить размер опухоли и сделать ее операбельной.

Наибольшую эффективность при раке яичников с метастазами показывает сочетание паклитаксела с препаратами платины, например, параплатином. Их вводят циклами через 3 недели, обычно курс лечения состоит из 6–8 циклов. Могут быть назначены 3 цикла неоадъювантной химиотерапии, и затем еще не менее трех циклов после хирургического лечения.

Другие методы лечения

Поддерживающая терапия помогает в борьбе с болью и другими симптомами, побочными эффектами химиопрепаратов. Иногда, если женщина находится в очень плохом состоянии, активное восстановительное лечение помогает улучшить его настолько, что снова становится возможным проведение химиотерапии.

Борьба с асцитом и канцероматозом брюшины помогает существенно улучшить состояние женщины, увеличить продолжительность жизни. Избыток жидкости из брюшной полости выводят во время лапароцентеза — процедуры, во время которой в стенке живота делают прокол. Для постоянного оттока устанавливают интраперитонеальный катетер. Может потребоваться хирургическое вмешательство. Проводят курс интраперитонеальной химиотерапии, когда химиопрепарат вводят непосредственно в брюшную полость. Более современная процедура — гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия, сокращенно HIPEC. Проводят хирургическое вмешательство, во время которого в брюшной полости удаляют все видимые метастазы, затем ее промывают подогретым до 42–43 °C раствором химиопрепарата, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Борьба с метастазами в печени может включать некоторые специальные процедуры:

  • Во время внутриартериальной химиотерапии химиопрепарат вводят непосредственно в питающий опухоль сосуд. Это позволяет вводить более высокие дозы лекарств без риска тяжелых побочных эффектов.
  • Химиоэмболизация предполагает введение химиопрепарата в сочетании с эмболизирующим препаратом, который нарушает приток крови к опухолевой ткани.
  • При радиочастотной аблации (РЧА) в узел вводят электрод в виде иглы и разрушают опухолевую ткань с помощью тока высокой частоты.

Прогноз выживаемости

Пятилетняя выживаемость при раке яичника 4 стадии составляет 10–17%. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогают выработать новые эффективные подходы. Ученые работают над созданием новых лекарственных препаратов.

Если диагностирован рак яичников с метастазами — это не повод опускать руки. Помочь можно на любой стадии. Даже если удалось продлить жизнь женщины всего на несколько дней — это уже победа, и ради нее стоит бороться.

Метастазы рака яичников: уникальный механизм распространения

1. Введение

Рак яичников является наиболее смертельным из всех гинекологических злокачественных новообразований. На его долю приходится пятая часть всех смертей от рака среди женщин в Соединенных Штатах Америки. По оценкам, в США в 2016 году у 22 280 женщин будет диагностирован рак яичников, и 14 240 женщин умрут от этого заболевания [1]. Это делает его относительно менее распространенной, но очень смертельной формой рака. Около 90% всех случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, которые подразделяются на серозные подтипы высокой степени, серозные формы низкой степени, эндометриоидные, светлоклеточные и муцинозные [2].Из них серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) является наиболее распространенным подтипом и характеризуется мутациями в p53 и геномной нестабильностью [3]. Подробная характеристика опухолей HGSOC была проведена Сетью атласа ракового генома, которая картировала задействованные нерегулируемые пути. В прошлом считалось, что эти опухоли происходят из поверхностного эпителия яичников. Однако в последнее время исследователи начали полагать, что они действительно могут происходить из фимбрий маточных труб, основываясь на анализе образцов профилактической сальпингоофорэктомии [4].

Одной из причин плохого прогноза рака яичников является тот факт, что у большинства пациентов диагноз ставится поздно [5]. Это высокометастатический рак, и более чем у 70% пациентов с раком яичников диагностируются метастазы [6]. По мере роста опухоли в брюшной полости появляются симптомы боли в животе или вздутие живота, которые можно спутать с другими заболеваниями кишечника, такими как синдром раздраженного кишечника [7, 8]. Рак яичников часто называют «тихим раком» или «болезнью, которая шепчет» из-за этих диффузных симптомов.Наличие высоких уровней ракового антигена 125 (CA-125) используется в качестве диагностического маркера прогрессирования заболевания. УЗИ органов малого таза, МРТ и компьютерная томография также используются для определения степени заболевания. Пациенты проходят операцию по удалению опухоли, обычно проводимую гинекологом-онкологом с целью удалить как можно больше опухолевых масс из брюшной полости [9]. Кроме того, опухоли также классифицируются гистопатологически в соответствии с рекомендациями Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (Таблица 1) [10].Минимальная остаточная болезнь после операции считается одним из самых сильных прогностических факторов и очень желательна [11]. За операцией следует адъювантная цитотоксическая химиотерапия, состоящая из комбинации карбоплатина и паклитаксела. Ответ на терапию определяется путем измерения уровней CA-125 в сыворотке и методами визуализации [2]. Если заболевание рецидивирует в течение 6 месяцев, оно считается химиорезистентным, а если рецидив происходит через 12 месяцев, оно считается химиочувствительным. Хотя большинство пациентов вначале хорошо реагируют на химиотерапию, у большинства в конечном итоге развивается химиорезистентность [12].Непроходимость кишечника метастатическими опухолями является преобладающей причиной смертности, связанной с раком яичников [13]. Поскольку поражаются многие части кишечника, хирургическое лечение этого состояния становится чрезвычайно трудным. Кроме того, обширный асцит является причиной сильного дискомфорта. Обычно прибегают к паллиативным мерам, таким как контроль тошноты, боли в животе, дренированию асцита и модифицированная диета [2]. Поскольку у большинства пациентов с раком яичников диагностируется запущенная стадия заболевания, в действительности лечат метастазы [6].Следовательно, необходимо более глубокое понимание процесса и регуляции метастазирования рака яичников.

Рак яичников метастазирует преимущественно в брюшную полость и через тазовые лимфатические узлы (рис. 1) [14, 15]. Однако недавние данные свидетельствуют о возможности гематогенного метастазирования рака яичников (рис. 1) [16]. В этой главе будут обсуждаться этапы уникального метастатического распространения рака яичников и выделено то, что известно о регуляции этих этапов.

Стадия I: заболевание ограничивается только яичниками
• Ia: опухоль только в одном яичнике или фаллопиевой трубе с интактной капсулой
• Ib: опухоль в обоих яичниках
• Ic : Опухоль на поверхности одного или обоих яичников / маточных труб с разорванной капсулой и раковыми клетками, присутствующими в смывах брюшины
Стадия II: Опухоли распространяются на таз, но ограничиваются областью ниже краев таза
• IIa: Опухоли Распространение на маточные трубы или матку или и то, и другое.
• IIb: Опухоли распространяются на другие ткани таза в пределах брюшины
Стадия III: Опухоли распространились на брюшную полость за пределы таза или метастазировали в лимфатические узлы или оба
• IIIa: Микроскопическое поражение внетазовых перитонеальных областей
• IIIb: Опухоли диаметром до 2 см
• IIIc: Заболевание размером более 2 см с поражением лимфатических узлов или без него
Стадия IV: Отдаленные метастазы: плевральный выпот содержит раковые клетки и метастазы в паренхиму печени и селезенки

Таблица 1.

Международная федерация гинекологии и акушерства стадирование рака яичников [10].

Рисунок 1.

Механизмы метастазирования рака яичников: транскеломическое распространение. (1) Раковые клетки теряют межклеточный контакт и расслаиваются в брюшную полость. (2) Они плавают в перитонеальной жидкости и разносятся по всей брюшной полости. (3) Прикрепление к органам брюшины, например к сальнику. (4) Образование метастатической опухоли. Гематогенный метастаз.(A) Вторжение и интравазация. (B) Транспорт циркулирующих раковых клеток по кровеносным сосудам. (C) Экстравазация из сальниковых капилляров. (D) Образование метастатической опухоли в сальнике.

2. Обзор метастазов рака яичников

Отсутствие анатомического барьера позволяет клеткам рака яичников очень удобно распространяться в брюшную полость. Раковые клетки на поверхности первичных опухолей начинают терять межклеточный контакт и слабо прикрепляются друг к другу.В результате они становятся склонными к расслоению в брюшную полость (рис. 1). Отшелушиванию способствуют механические силы, такие как трение соседних органов брюшины во время дыхательных движений и отток перитонеальных жидкостей. Раковые клетки могут отделяться как отдельные клетки, так и скопления. Это пассивный способ распространения, в отличие от типичной инвазии с последующей интравазацией, наблюдаемой в опухолях, подвергающихся гематогенным метастазам [13, 17, 18]. Жидкость брюшины естественным образом течет в брюшной полости вверх, к голове, а затем обратно вниз, к ступням, в результате движения диафрагмы во время дыхания и гравитационного притяжения соответственно [19].Отслоившиеся от первичной опухоли раковые клетки яичников распространяются по брюшной полости за счет естественного потока перитонеальной жидкости (рис. 1). Поскольку в норме присутствует только небольшой объем перитонеальной жидкости, диссеминация преимущественно ограничивается органами, расположенными поблизости от первичной опухоли [17]. По мере прогрессирования болезни возникает все больше и больше асцита, что способствует распространению раковых клеток на более отдаленные участки брюшной полости. Одним из основных мест метастазирования рака яичников является сальник, который представляет собой двойную жировую складку перитонеальной мембраны размером около 8 на 8 дюймов, покрывающую кишечник [13].Важно отметить, что этот способ распространения, типичный для рака яичников, очень отличается с точки зрения гидродинамических сил, испытываемых раковыми клетками, когда они быстро переносятся в кровеносных сосудах во время гематогенного метастазирования [20, 21].

Эпителиальные клетки имеют тенденцию претерпевать аноикис в отсутствие прикрепления к субстрату. Таким образом, основная проблема, с которой сталкиваются раковые клетки, плавающие в перитонеальной жидкости, - это преодоление анойкиса и выживание во флотации. Кроме того, им следует избегать иммунного надзора.Раковые клетки либо образуют агрегаты, либо сфероиды, либо существуют как отдельные клетки (рис. 1) [22]. Сфероиды могут также содержать встроенные фибробласты, ассоциированные с раком, а также активированные мезотелиальные клетки, которые вносят вклад в развитие аскетического микроокружения [22]. Следующей задачей этих плавающих раковых клеток является успешное прикрепление к поверхности органов в брюшной полости (рис. 1). Операция по удалению баллонов часто обнаруживает такие сфероиды, неплотно прикрепленные к брюшине.Мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину и кишечник, выделяют похожие на слизь вещества, которые помогают уменьшить трение между поверхностями, когда они соприкасаются друг с другом в ходе естественных движений органов. То же самое в некоторой степени помогает предотвратить прикрепление раковых клеток. Однако интегрины, экспрессируемые метастазирующими клетками, помогают им прикрепляться к внеклеточным матричным белкам (ЕСМ), секретируемым мезотелиальными клетками. После этого раковые клетки способны раздвигать мезотелиальные клетки, формирующие защитный барьер, и вторгаться в орган [23, 24].

Проникнув через мезотелий в место метастазирования, раковые клетки теперь должны вернуться к своему нормальному состоянию роста, прикрепленного к субстрату. Однако, поскольку теперь они сталкиваются с новой микросредой с потенциально другим ECM и секретируемыми факторами, они должны теперь адаптироваться к этим новым условиям. Адаптивный процесс включает обширные и продуктивные реципрокные взаимодействия между раковыми клетками и нормальным микроокружением места метастазирования [6].Те клетки, которые способны успешно адаптироваться к этой новой микросреде, в конечном итоге создают метастатические колонии. С другой стороны, клетки, которые не могут продуктивно взаимодействовать и приспосабливаться к новой микросреде, в конечном итоге погибают или остаются бездействующими. Успешные клетки в конечном итоге перепрограммируют микросреду с образованием и «активированной стромой опухоли», которая включает ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные клетки и модифицированные ECM, которые способствуют росту опухоли в месте метастазирования.В дополнение к перитонеальной диссеминации, описанной выше, в кровообращении были обнаружены раковые клетки яичников, и недавние сообщения указали на существование альтернативного гематогенного способа метастазирования [16, 25].

Процесс прикрепления и развития метастатических опухолей в новом органе известен как метастатическая колонизация (рис. 1). Считается наименее эффективным этапом во всем процессе метастазирования [21, 26]. Это также подтверждается экспериментами с ксенотрансплантатом на мышах для изучения метастазов рака яичников, когда многие миллионы раковых клеток вводятся внутрибрюшинно и приводят к примерно сотне опухолей или даже меньше [6, 27, 28].В то же время механизм регуляции этого шага и первоначальная перекрестная связь между раковыми клетками и микросредой остается загадкой из-за очевидной сложности получения доступа к этому окну. Более глубокое понимание биологии этого процесса позволит идентифицировать ключевые регуляторы, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы поразить метастатическое заболевание на его наиболее уязвимой фазе.

3. Механизм перитонеального метастазирования

Первым этапом перитонеального метастазирования является отслоение раковых клеток яичника из первичной опухоли в брюшную полость.Предпосылкой для этого шага является потеря межклеточного контакта между раковыми клетками. Как упоминалось ранее, рак яичников потенциально может возникать из эпителиальных клеток маточных труб или поверхностного эпителия яичников. Оба экспрессируют классический эпителиальный маркер эпителиального кадгерина (E-cadherin) [29]. E-cadherin играет ключевую роль в поведении эпителиальных клеток, подавлении опухолей и архитектуре ткани благодаря своей функции молекулы межклеточной адгезии [30]. Он связан с актиновым цитоскелетом через катенины α, β и γ.В то время как E-cadherin непосредственно участвует в формировании спаек между соседними эпителиальными клетками, он также может регулировать образование плотных контактов и десмосом [30, 31].

По мере того как рак прогрессирует от доброкачественной формы к злокачественной, клетки претерпевают эпителиальный переход в мезенхимальный (EMT). Это включает молекулярные и морфологические изменения, при которых они теряют свои эпителиальные характеристики и приобретают мезенхимальные черты. Это включает в себя потерю компактной связи между ячейками, полярности и кубовидной формы.Клетки становятся более веретенообразными и подвижными. EMT также включает изменение экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров [32]. Очень важным аспектом этого перехода является потеря экспрессии E-cadherin и сопутствующее увеличение экспрессии нейрального кадгерина (N-cadherin). Это приводит к снижению межклеточного взаимодействия между раковыми клетками через их адгезивные соединения и увеличению способности раковых клеток взаимодействовать с нормальными стромальными клетками, присутствующими в микроокружении.При раке яичников экспрессия E-cadherin может регулироваться транскрипционно и посттранскрипционно [33]. Известно, что ZEB-1, ZEB-2, Snail и Slug подавляют E-кадгерин и могут регулироваться несколькими внешними сигналами. Сигнальные пути, которые регулируют экспрессию ЕМТ и E-кадгерина, включают трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), эндотелин-1 (ET-1) и морфогенетический белок кости 4. (БМП-4) [32]. Более того, семейство микро-РНК miR-200 также может опосредованно регулировать EMT путем нацеливания на ZEB-1 и ZEB-2, что приводит к дерепрессии E-cadherin [34].Снижение экспрессии семейства miR-200 привело к увеличению экспрессии ZEB-1 и ZEB-2, которые подавляли транскрипцию E-cadherin и индуцировали EMT при раке яичников.

Потеря экспрессии E-cadherin и результирующее снижение межклеточного прикрепления способствует распространению клеток в брюшную полость. Интересно, что потеря экспрессии E-cadherin, как было обнаружено, приводит к индукции экспрессии α 5 -integrin [35]. α 5 -интегрин образует гетеродимер с β 1 -интегрином, который связывается с фибронектином и, следовательно, называется рецептором фибронектина.Индукция α 5 -интегрина происходила не по каноническому пути β-катенина. Вместо этого это происходило через рецептор эпителиального фактора роста (EGFR) / киназу фокальной адгезии (FAK) / митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Было обнаружено, что увеличение экспрессии рецептора фибронектина помогает диссеминированным клеткам рака яичников прикрепляться к фибронектину, секретируемому мезотелиальными клетками, выстилающими сальник и брюшину [35]. Это доказательство того, как потеря E-cadherin, который облегчает шеддинг, сочетается с подготовкой клеток к повторному прикреплению в отдаленном месте метастазирования.

После того, как раковые клетки попали в перитонеальную жидкость, это значительно влияет на прогноз пациента, о чем свидетельствует частота рецидивов рака яичников стадии 1А в 29% по сравнению с частотой рецидивов на стадии 1С [36]. Однако после отделения от опухолевой массы раковые клетки сталкиваются с рядом проблем при выживании в перитонеальной жидкости. Жидкость в брюшной полости является результатом постоянной секреции жидкости капиллярами брюшины. Это помогает смазывать соседние органы в брюшной полости и позволяет поглощать растворимые факторы через брюшину.Большая часть перитонеальной жидкости возвращается в кровоток через лимфатический дренаж. Однако у пациентов с раком яичников повышенная проницаемость сосудистой сети, вызванная высокими уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), сопровождаемая блокированием лимфатических сосудов раковыми клетками, приводит к образованию асцита [22]. Этот асцит называется злокачественным асцитом из-за наличия плавающих раковых клеток. Злокачественный асцит способствует распространению раковых клеток по брюшной полости.

Диссеминированные клетки рака яичников, плавающие в асците либо в виде сфероидов, либо в виде отдельных клеток, вырабатывают устойчивость к аноикису и приобретают свойства, подобные раковым стволовым клеткам [37, 38]. Интересно, что в одноклеточной популяции обнаружен больший процент раковых стволовых клеток [39]. Обогащенные асцитом раковые стволовые клетки обладают очень высокой способностью образовывать опухоли ксенотрансплантата мыши [40]. Как и раковые стволовые клетки, плавающие сфероиды и одиночные клетки устойчивы к химиотерапии.Компактная природа сфероидов служит дополнительным физическим барьером для химиотерапевтических агентов, предохраняя внутренние клетки от воздействия лекарства [22]. Взятые вместе, это указывает на то, что раковые клетки, плавающие в асците, похожи на стволовые и химиорезистентны и могут вызывать новые метастатические опухоли в брюшной полости.

Сфероиды имеют повышенные уровни E-cadherin и EpCAM и сопутствующее снижение экспрессии виментина, матриксных металлопротеиназ (MMPs) и CD44 [37, 39].Следовательно, метастазирующие раковые клетки демонстрируют пластичность с точки зрения их способности переключаться назад и вперед с эпителиального и мезенхимального фенотипов в соответствии с требованиями различных стадий метастазирования. Помимо раковых клеток, асцит имеет несколько нормальных типов клеток, которые вместе образуют микросреду злокачественного асцита и поддерживают плавающие раковые клетки. Основные типы нераковых клеток включают ассоциированные с раком фибробласты (CAF), мезотелиальные клетки, иммунные клетки, мезенхимальные стволовые клетки и тромбоциты [22].Эти клетки могут быть связаны с раковыми сфероидами или отдельными клетками. Они также могут существовать сами по себе, плавая в перитонеальной жидкости. Эти поддерживающие клетки продуцируют ряд факторов, которые способствуют выживанию раковых клеток и последующей колонизации метастатического участка. Клетки, такие как тромбоциты, также обеспечивают защиту от иммунного надзора, покрывая раковые клетки.

После успешного прохождения флотации в перитонеальных жидкостях следующая цель метастазирующих раковых клеток яичников - прикрепиться к различным органам, присутствующим в брюшной полости.Электронные микрофотографии срезов нормальной брюшины и сальника выявили архитектуру покрывающего их мезотелия. Мезотелий состоит из монослоя мезотелиальных клеток, которые очень плотно соединены между собой, образуя защитный барьер [24]. Эти мезотелиальные клетки служат для обеспечения скользкой поверхности - за счет секреции гликозаминогликанов и лубрикантов - облегчая нормальное целомическое движение, а также предотвращая инфицирование и прикрепление раковых клеток [41]. Мезотелиальные клетки могут выполнять различные функции, такие как секреция ECM, факторов роста и воспалительных цитокинов для восстановления и регенерации тканей, протеазы для фибринолиза и предотвращения спаек [41].Они также активно участвуют в движении жидкостей и растворенных веществ через серозные полости [42].

Ранние эксперименты in vitro показали, что клетки рака яичников заставляют ретракцию мезотелиальных клеток при прикреплении к мезотелию [43]. Совсем недавно Iwanicki et al. продемонстрировали роль рецептора фибронектина (α 5 β 1 -интегрин), экспрессируемого на поверхности клеток рака яичников, помогая им прикрепляться к фибронектину, секретируемому на поверхности мезотелиальных клеток, и способствуя перемещению мезотелиальных клеток через миозин-опосредованные тяговые силы [24].Последующие исследования показали, что раковые клетки яичников с мезенхимальным фенотипом имеют большую склонность к мезотелиальному клиренсу [44]. Было обнаружено, что секреция фибронектина мезотелиальными клетками индуцируется их взаимодействием с метастазирующими клетками рака яичников. TGF-β, секретируемый раковыми клетками, активирует RAC1 / SMAD-опосредованный сигнальный путь в мезотелиальных клетках, что приводит к усилению транскрипции гена фибронектина, а также индуцирует ЕМТ-подобный фенотип в мезотелиальных клетках [45].Это, вероятно, поможет в последующем мезотелиальном очищении, а также может потенциально служить источником связанных с раком фибробластов в микросреде метастатической опухоли [46].

Повышенная экспрессия рецептора фибронектина в раковых клетках яичников также полезна при присоединении к передаче сигналов фактора роста, чтобы способствовать метастазированию. Ингибирование взаимодействия α 5 β 1 -интегрина на раковых клетках с фибронектином на поверхности сальника и брюшины в моделях ксенотрансплантата мышей с метастазами рака яичников привело к снижению метастатической нагрузки как в профилактических, так и в интервенционных условиях [28].Поскольку ингибирование α 5 β 1 -интегрин может также ингибировать ангиогенез, было дополнительно исследовано, действительно ли эффекты на метастазирование были вызваны нарушением взаимодействия раковых клеток человека α 5 β 1 -интегрин взаимодействия с фибронектином или эндотелиальных клеток мыши α 5 β 1 -интегрин. Эффект антитела против мышиного α 5 β 1 -интегрин-блокирующего антитела сравнивали с эффектом антитела против α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела.Интересно, что мышиные блокирующие антитела не показали какого-либо значительного эффекта и, следовательно, подтвердили ключевую роль взаимодействий раковой клетки α 5 β 1 -интегрин с фибронектином микроокружения в стимулировании метастазирования рака яичников [ 28]. Дальнейшее исследование показало, что активация α 5 β 1 -интегрина приводит к активации и фосфорилированию рецепторной тирозинкиназы c-Met независимо от ее лиганда - фактора роста гепатоцитов (HGF) [28].Это прикрепление вызвало активацию рецептора фактора роста, что привело к повышенной инвазивности и росту за счет последующей активации сигнальных путей FAK / Src в раковых клетках. Экспрессия конститутивно активного FAK может аннулировать ингибирующие эффекты α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела на раковые клетки яичников [28].

Другой эффект адгезии клеток рака яичников к поверхности сальника - это повышенная секреция внеклеточной протеазы MMP-2.Он расщепляет фибронектин и витронектин, присутствующие на поверхности мезотелия, на более мелкие фрагменты, что усиливает связывание раковых клеток с этими ECM через их специфические рецепторы интегрина α 5 β 1 -интегрин и α v β 3 ‐Интегрин соответственно [47]. Ингибирование MMP-2 в клетках рака яичников в качестве меры профилактики подавляло их адгезию к сальнику у мышей nude. Однако хозяин MMP-2 не играет роли в этом процессе, как показано в экспериментах с мышами с нокаутом MMP-2 [47].

После того, как раковые клетки прикрепляются к мезотелиальным клеткам на поверхности сальника, они начинают процесс адаптации к новому микроокружению места метастазирования. Как показано вышеупомянутыми взаимодействиями ECM-раковых клеток и их последствиями, более продуктивные взаимные взаимодействия между раковыми клетками и их новым микроокружением необходимы для успешного образования метастатических опухолей. Раковые клетки должны превратиться из выживших аноики, пока они плавают в перитонеальной жидкости, к прикрепленному росту в присутствии новых ECM и факторов роста, доступных в микросреде сальника и брюшины.Это включает значительные изменения в профилях экспрессии генов колонизирующих раковых клеток и, следовательно, включает активацию / репрессию регуляторов транскрипции / трансляции, зависящих от сигналов микроокружения. Одним из таких важных регуляторов трансляции, регулируемых микросредой, является микро-РНК miR-193b [6]. miR-193b представляет собой микро-РНК, подавляющую опухоль, которая, как было обнаружено, подавляется при метастазирующем раке яичников при их взаимодействии с мезотелиальными клетками, покрывающими поверхность сальника.Это подавление способствовало росту и инвазивности раковых клеток in vitro, колонизации человеческого сальника ex vivo, и уменьшало метастазирование в ксенотрансплантатах мыши [6]. Интересно, что подавление miR-193b индуцировалось гиперметилированием его промотора в результате перекрестного взаимодействия между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. Гиперметилирование промотора катализируется повышенной экспрессией DNMT1 в раковых клетках, стимулируемой их взаимодействием с мезотелием [6].miR ‐ 193b, как было обнаружено, непосредственно нацелен на урокиназу. Снижение экспрессии miR-193b приводит к увеличению экспрессии урокиназы, которая опосредует функциональные эффекты miR-193b в управлении метастатической колонизацией сальника [6].

По мере того, как раковые клетки адаптируются к новому микроокружению метастатического участка и начинают пролиферировать, они также рекрутируют резидентные и нерезидентные нормальные клетки и превращают их в ассоциированную с опухолью строму или «активированную строму» [48]. Хорошо известно, что опухоли состоят на 10–50% из нераковых клеток или стромы опухоли [49].Ключевыми компонентами этой опухолевой стромы являются ассоциированные с раком фибробласты (CAF), ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) и другие иммунные клетки, эндотелиальные клетки, перициты, адипоциты, белки внеклеточного матрикса и т. Д. [50]. Все эти стромальные компоненты необходимы для успешного роста и прогрессирования опухолей, поскольку они являются критическим источником роста и тропических факторов, помогают избежать иммунного надзора, ангиогенеза, ремоделирования ВКМ, инвазивности и т. Д. Следовательно, конечный успех рака Колонизация клеток сальника будет зависеть от их способности развивать активную строму опухоли.

Было обнаружено, что метастазирующие раковые клетки яичников рекрутируют резидентные нормальные фибробласты в базальную мембрану сальника и репрограммируют их в CAF. Это перепрограммирование вызвано сниженной экспрессией miR-214, miR-31 и увеличением экспрессии miR-155 в нормальных фибробластах, индуцированной раковыми клетками [49]. Полученные CAF способствовали миграции клеток рака яичников, инвазии и образованию колоний in vitro и росту опухолей и метастазированию in vivo .Интересно, что CAFs д. Превращаться обратно в нормальные фибробласты за счет комбинированной сверхэкспрессии miR-214 и miR-31 и ингибирования miR-155. Микро-РНК опосредуют свои эффекты через множество мишеней, большинство из которых были идентифицированы как хемокины и цитокины. Было обнаружено, что основным медиатором является CCL5, который является прямой мишенью miR-214. Ингибирование CCL5 у голых мышей, которым вводили смесь клеток рака яичников и CAF, значительно снижало способность CAF стимулировать рост опухоли и метастазирование [49].

Важным и многочисленным клеточным компонентом сальника являются адипоциты. До недавнего времени было мало что известно о прямой роли адипоцитов сальника в способствовании метастазированию рака яичников в сальник, хотя хорошо известно, что сальник является одним из основных мест метастазирования рака яичников и что это преимущественно жировая ткань. Группа д-ра Ленгьела продемонстрировала, что сальниковые адипоциты секретируют адипокины, которые способствуют перемещению метастазирующих клеток рака яичников в сальник [51].После этого раковые клетки могут вызвать метаболическое перепрограммирование адипоцитов и вызвать в них липолиз. Адипоциты, в свою очередь, индуцировали экспрессию FABP4 - переносчика жирных кислот - в раковых клетках. В результате раковые клетки эффективно поглощают свободные жирные кислоты, выделяемые адипоцитами, и используют их в качестве источника энергии и строительных блоков для стимулирования роста опухоли [51]. Это объясняет, почему опухоль сальника обычно является самой большой в брюшной полости, причем иногда весь сальник превращается в твердую твердую лепешку сальника.К тому времени все адипоциты истощились и использовались для роста метастатической опухоли.

4. Другой механизм распространения

Хотя транскеломический путь перитонеального распространения считается преобладающим способом распространения рака яичников, существуют и другие механизмы. Асцит, образующийся в брюшной полости, обычно дренируется через лимфатические сосуды, присутствующие в диафрагме [36]. Это дает раковым клеткам, присутствующим в асците, возможность метастазировать в лимфатические узлы.Кроме того, лимфатические сосуды отводятся в левую подключичную вену через грудной проток. Это позволяет некоторым раковым клеткам попасть в кровоток.

Хотя давно сообщалось, что циркулирующие раковые клетки яичников присутствуют в крови [52], это обычно считается способом распространения только на очень поздних стадиях заболевания. Преобладающая аргументация заключается в том, что хотя раковые клетки яичников попадают в кровоток, они еще не приспособлены к выживанию в кровотоке и образованию метастатических опухолей в совершенно другой «почве».Однако недавние отчеты предполагают, что гематогенные метастазы могут чаще встречаться при раке яичников, чем мы думали [16, 53]. Используя модель парабиоза, Pradeep et al. очень элегантно продемонстрировали гематогенное метастазирование клеток рака яичника из первичной опухоли одной мыши в сальник парной мыши [16]. Было обнаружено, что экспрессия ErBB 3 в клетках рака яичников, попадающих в кровоток, и экспрессия NRG1 в сальниках являются ключевыми игроками, ответственными за гематогенное метастазирование [16].Интересно, что использование мышиных моделей метастазов гематогенного рака яичников выявило преимущественное перемещение раковых клеток в яичник с последующим развитием асцита и последующим перитонеальным метастазированием [53]. Когда яичники были удалены перед инъекцией раковых клеток, перитонеальные метастазы и образование асцита полностью исчезли [53]. Взятые вместе, недавние данные указывают на более значительную роль гематогенного распространения в раке яичников, чем считалось ранее.

5. Заключение

Рак яичников - это злокачественное новообразование, при котором большинство пациентов лечат метастатическое заболевание, поскольку его обычно диагностируют на поздней стадии. Лучшее понимание процесса метастазирования и основных механизмов регуляции имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Однако наши знания в этой области остаются ограниченными. Становится все более очевидным, что существует множество различных способов распространения раковых клеток, и транскеломический путь остается наиболее преобладающим.Хотя это кажется относительно более простым способом метастазирования, соответствующие этапы создают свои уникальные проблемы для раковых клеток. Более того, отсутствие необходимости в инвазии, интравазации и экстравазации потенциально может позволить раковым клеткам метастазировать раньше и в большем количестве, чем в случае гематогенных метастазов. Изучение основных механизмов оставалось сложной задачей, но эволюция in vitro органотипических 3D-моделей культуры открыла возможности для проведения более значимых экспериментов и привела к значительному скачку в знаниях [6, 24, 45].Использование клеточных линий рака яичников, которые очень напоминают мутационный профиль клинических образцов HGSOC, также будет способствовать значительному прогрессу в исследованиях в этой области [54, 55]. Мы надеемся, что использование таких моделей позволит лучше понять регуляцию метастатической колонизации и даст возможность терапевтического воздействия на болезнь на той стадии, на которой они наиболее уязвимы. Более того, учитывая ключевые роли, которые играет микросреда в месте метастазирования, а также строма опухоли, эти «нормальные» компоненты могут быть мишенью, а также перекрестная связь между ними и раковыми клетками.Поскольку эти клетки генетически стабильны и обеспечивают множество различных способов поддержки раковых клеток, можно надеяться, что вероятность развития лекарственной устойчивости снизится.

Благодарности

Премия Министерства обороны США по борьбе с раком яичников была поддержана AKM.

.

Рак яичников и метастазы в мозг

Считается, что механизмы, с помощью которых первичные опухоли вызывают метастазы в головной мозг, являются гематогенными (кровь) и распространяются из первичных или вторичных участков в легких. Поскольку мозг не имеет лимфатической системы, все опухоли, метастазирующие в мозг, распространяются через кровоток. Артериальная кровь проходит через легкие, прежде чем попасть в мозг, и собирает опухолевые клетки, отфильтрованные в капиллярах, которые впоследствии эмболизируются в мозг.

Пока еще нет мнения о том, как распространяется рак яичников.Поскольку об этом заболевании известно меньше, чем о других формах рака, окончательного ответа на этот вопрос нет, и среди исследователей и клиницистов существуют разногласия. Многие считают, что он не распространяется через лимфу, а распространяется через клетки, распространяясь в асцит в абсоминальной полости, а затем распространяясь в отдаленные места. Он распространяется таким образом, но, вероятно, это не единственный способ, так как он также обнаруживается в лимфатических узлах.

Существует четыре основных способа метастазирования рака яичников.

1. Первое связано с прямым контактом с самой опухолью. Опухоль поражает близлежащие органы, такие как матка, мочевой пузырь или фаллопиевы трубы.

2. Рак яичников может распространяться так называемым посевом. Это приводит к попаданию раковых клеток в брюшную полость. Затем эти клетки могут прикрепляться к печени, толстой кишке или желудку и начать размножаться. Этот процесс рассеивания может позволить заразить несколько различных ключевых органов.

3. Метастазирование рака яичников может включать в себя отрыв части опухоли и проникновение в лимфатическую систему.Затем скопления раковых клеток транспортируются в отдаленные органы, такие как легкие, где формируются и растут новые опухоли.

4. Клетки рака яичников могут перемещаться с кровотоком в другие части тела, где они развиваются в различные типы рака.

Долгое время считалось, что он не метастазирует в мозг, однако в последние годы у женщин, живущих дольше, развиваются метастазы в мозге. Одна школа мысли считает, что препараты платины и таксана, возможно, ослабляют гематоэнцефалический барьер, но это не объясняет все случаи.

Рак яичников редко поражает центральную нервную систему. По данным Национального института рака, метастазы в головной мозг были редким осложнением рака яичников: до 1994 года в медицинской литературе было всего 67 хорошо задокументированных случаев. Многоинституциональное исследование 4027 пациентов с раком яичников старше 30 лет выявило только 32 случая, в то время как исследование аутопсии рака яичников показало заболеваемость 0,9%. Еще реже наблюдались лептоменингеальный карциноматозный или карциноматозный менингит.До 1994 года было зарегистрировано только 14 случаев. Это представление похоже на метастазы из других солидных опухолей (груди, легкого).

В исследовании, проведенном Христосом Космасом, доктором медицины, онкологом-консультантом отделения медицины и медицинской онкологии больницы Хелена-Венизелу, Афины, Греция, под названием «Карциноматозный менингит: вызванный таксаном», было обнаружено так называемое «распространение после таксана». химиотерапия на основе (таксола) ". В выводах исследования говорилось, что карциноматозный менингит (метастаз в ЦНС) после серьезной реакции на схемы, основанные на таксане, представляет собой серьезное проявление болезни, и его частота, по-видимому, увеличивается при ретроспективном сравнении с пациентами, не получавшими таксаны http: // Cancefocus.org / forum / showthread.php? t = 2871

В течение последних пятнадцати лет часто наблюдалось, что все больше и больше пациентов представляли поражение центральной нервной системы (ЦНС) как единственное свидетельство прогрессирования заболевания. Похоже, что ретроспективные исследования пациентов с эпителиальным раком яичников не различаются между пациентами с рецидивом с изолированными метастазами в головной мозг и пациентами с рецидивом вне ЦНС.

Доставка раковых клеток к их конечному пункту назначения может определяться факторами, продуцируемыми стромальными клетками их органа-хозяина.Например, клетки меланомы тесно связаны с клетками ЦНС. Клетки рака груди чаще обнаруживаются в задней доле гипофиза. Рак почек, желудочно-кишечного тракта и органов малого таза имеет тенденцию метастазировать в мозжечок.

Метастазы в головной мозг, к сожалению, являются очень частым и серьезным заболеванием в естественной истории больных раком. Подсчитано, что ежегодно в Соединенных Штатах примерно у 250 000 больных раком будут развиваться метастазы в мозг. Данные вскрытия показали, что до 50% пациентов, которые умирают от рака, имеют признаки распространения в центральную нервную систему, причем примерно у 40% этих пациентов наблюдаются одиночные или единичные метастазы.

Одиночный означает, что этот метастаз - единственное свидетельство рака во всем теле, тогда как одиночный означает, что есть другие отложения рака за пределами мозга. Опухоли, более склонные к распространению в мозг, - это легкие, груди, меланома, почечно-клеточная карцинома, колоректальная болезнь и саркома.

Метастазы определяются как появление новообразований в частях тела, удаленных от места первичной опухоли. Метастазирование может происходить в результате одного из трех процессов: прямого засева полостей или поверхностей тела, лимфатического распространения и гематогенного распространения.

Дистанционные метастазы через кровоток могут поразить практически любой орган. Легкие, кости, печень и надпочечники являются наиболее частыми метастазами. Для возникновения метастазов опухолевые клетки должны вырваться из первичной массы, попасть в лимфатические сосуды или кровоток и произвести вторичный рост в отдаленном месте.

Хотя миллионы клеток попадают в кровоток каждый день из одной первичной опухоли, немногие действительно выживают. Факторы, определяющие успех метастазирования, включают поверхностное прикрепление, гормоны, кровоснабжение и собственный иммунитет организма.

Примерно 30% внутричерепных опухолей являются метастазами. Наиболее частыми первичными локализацией этих метастазов являются легкие, грудь, кожа, почки и желудочно-кишечный тракт. Карциноматозный менингит, состояние, приводящее к широкому распространению карциномы в мозговых оболочках, в частности, связано с мелкоклеточной карциномой легкого, аденокарциномой легкого и карциномой груди.

Здесь ничего не говорится о раке яичников. Я был шокирован, узнав об исследованиях таксола!

Статья в «Гинекологической онкологии» (том 92, выпуск 3, март 2004 г., страницы 978-980) Джона П.Micha и др., Gynecologic Oncology Associates, Онкологический центр Hoag Memorial Hospital, Ньюпорт-Бич, Калифорния, заявляют, что метастазы в головной мозг, вызванные первичным раком яичников, встречаются редко, однако недавно были проведены исследования, свидетельствующие о повышении частоты метастазов в головной мозг (PubMed PMID: 14984970 ).

Am J Clin Oncol. 1 октября 2010 г.

Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR-1) и риск метастазирования в мозг при эпителиальном раке яичников, фаллопиевых труб и перитонеального рака.

Мацуо К., Ино М.Л., Ан Э.Х., Шахзад М.М., Им Д.Д., Розеншейн Н.Б., Суд А.К.

Аннотация

ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Для оценки факторов риска, которые прогнозируют метастазирование в головной мозг при эпителиальном раке яичников, маточной трубы и перитонеального рака.

МЕТОДЫ. Были обследованы все пациенты с стадией I – IV по FIGO, перенесшие первичную циторедуктивную операцию в период с января 1995 г. по январь 2009 г. Образцы опухолей оценивали по 7 маркерам, включая ген множественной лекарственной устойчивости (MDR-1), анеуплоидность ДНК и фракцию S-фазы, рецептор 2 эпидермального фактора роста человека, рецептор эстрогена, рецептор прогестерона, мутацию p53, рецептор эпидермального фактора роста и CD31.Экспрессия биомаркера оценивалась как предиктор гематогенных метастазов в следующие места: (i) печень и селезенка, (ii) легкое и (iii) мозг.

РЕЗУЛЬТАТЫ: За отчетный период выявлено 309 случаев. Из них у 5 (1,6%, 95% ДИ: 0,2–3,0%) развились метастазы в головной мозг. Время до появления метастазов в головной мозг было значительно дольше, чем для других рецидивов (среднее время до рецидива после начальной циторедукции, мозг против легких против печени, 21,4 против 12,6 против 11,0 месяцев, P <0.05). Значительно повышенная экспрессия MDR-1 наблюдалась в опухолях от женщин, у которых развились метастазы в мозг (мозг по сравнению с участками вне мозга, 80% против 4,2% -24,3%, P = 0,004). В многофакторном анализе MDR-1 был единственной значимой переменной, связанной с риском метастазирования в мозг. Экспрессия MDR-1 предсказывала метастазирование в мозг (анализ характеристики приемника-оператора, AUC 0,808, P = 0,018) и с 10% положительной экспрессией MDR-1 в качестве порогового значения, чувствительности, специфичности, положительной прогностической ценности, отрицательной прогностической ценности. значение, точность прогноза метастазов в мозг составила 80%, 86.1%, 15,4%, 99,3% и 85,9% соответственно (отношение шансов: 24,7, 95% ДИ: 2,64–232, P = 0,002).

ВЫВОДЫ: Повышенная экспрессия MDR-1 в опухолевой ткани, полученная при начальной циторедукции, связана с повышенным риском развития метастазов в мозг у женщин с эпителиальным раком яичников, маточной трубы или перитонеального рака.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921883

.

границ | Регуляция метастазирования микроРНК при раке яичников

Введение

Рак яичников (ОК) - второй по распространенности гинекологический рак и самое смертоносное злокачественное новообразование среди женщин в США (1). Текущее стандартное лечение основано на хирургическом вмешательстве с последующей химиотерапией на основе платины. Раннее заболевание может быть успешно устранено только хирургическим вмешательством, но у большинства пациентов ОК диагностируется на более поздних стадиях. Запущенные заболевания, особенно с метастазами, требуют комплексного лечения и лечения, что обуславливает высокую заболеваемость и смертность, связанные с ОК.Раковый антиген 125 (CA-125), доступный в настоящее время диагностический маркер ОК, может быть принят только на поздних стадиях и имеет ограниченную полезность из-за отсутствия чувствительности и специфичности (2-6). Следовательно, разработка новых биомаркеров для раннего выявления ОК является обязательной, и для достижения этой цели необходимы исследовательские усилия по пониманию детального механизма, лежащего в основе его туморогенеза и метастазирования.

микроРНК (miRNA или miR) представляют собой небольшие некодирующие РНК. Сначала они транскрибируются как первичные транскрипты miR (pri-miR) и обрезаются комплексом Дроша в преждевременные miR (pre-miR).После расщепления exportin-5 опосредует ядерную транслокацию pre-miR, которые далее процессируются комплексом Dicer в зрелые miR. Зрелые miR включаются в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга для выполнения эффекта сайленсинга генов либо путем репрессии трансляции, либо путем прямого ингибирования стабильности информационной РНК (мРНК). Примечательно, что 3'-нетранслируемые области (UTR) каждой мРНК обычно имеют несколько сайтов связывания miR, и, наоборот, каждый miR также имеет несколько или даже до сотен целевых мРНК.Следовательно, даже незначительное изменение уровней экспрессии miR может быть усилено в действительности и, следовательно, изменяет функциональность и фенотип клеток-мишеней путем корректировки их репертуаров. Аномальная экспрессия miR при раке приводит к значительным патологическим последствиям. Онкогенез обеспечивается либо сверхэкспрессией miR, нацеленных на супрессоры опухоли, либо потерей miR, которые действуют как супрессоры опухоли. В последнее время все чаще сообщается об участии miRs в онкогенезе и метастазировании OC и предполагается потенциальная полезность miRs в раннем обнаружении OC (7-15).

микроРНК и стволовые клетки рака яичников

Субпопуляция стволовых клеток была выделена и идентифицирована при нескольких различных злокачественных новообразованиях. Эти стволовые клетки, называемые раковыми стволовыми клетками (РСК), характеризуются неограниченной способностью к самообновлению и плюрипотентностью, и, таким образом, они могут дифференцироваться в различные типы клеток и обеспечивать гетерогенность опухолевых клеток (16). Предполагается, что ОСК произошли из резидентных стволовых клеток, содержащихся в тканях, и предполагается, что они генетически динамичны во время прогрессирования опухоли (17).Альтернативно, эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) может приводить к образованию CSC, как показано на Figures 1A, B.

Рисунок 1. МикроРНК, регулирующие метастазирование опухоли при раке яичников . (A) Нормальный эпителий и потенциально несущие стволовые клетки. (B) miRs, которые участвуют в модуляции трансформации раковых стволовых клеток (CSC) и процесса эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). (C) miR, которые участвуют в ангиогенезе опухоли.Доказано, что ангиогенез опухоли, необходимый для дальнейшего роста опухоли, является удобным процессом, который способствует метастазированию опухоли. (D) miR-355, которая увеличивает взаимодействие клетка-внеклеточный матрикс (ECM).

Так как Bapat et al. впервые сообщили об участии CSCs в онкогенезе яичников (18), CSCs все чаще документируются в линиях OC-клеток, опухолевых тканях и сыворотке пациентов (7-12). Используя различные маркеры, характеризующие РСК яичников, такие как CD44, 117, 133, 24 и альдегиддегидрогеназа-1 A1 (ALDh2), несколько исследований показывают, что центральные регуляторные роли miR в онкогенезе ОК обусловлены их участием в генетическом изменении РСК, которые влияет на функциональность CSC, как показано в таблице 1.

Таблица 1 . микроРНК аберрантно экспрессируются при раке яичников и их гены-мишени .

Chen et al. сравнили уровни экспрессии miR-200c между CD117 + CD44 + CSC яичников и CD117 - CD44 - CSC и обнаружили, что miR-200c присутствует преимущественно в CD117 - CD44 - CSC. Сверхэкспрессия miR-200c в CD117 + CD44 + РСК значительно подавляла экспрессию ZEB-1 и виментина, что приводило к усилению экспрессии E-кадгерина и резкому снижению способности образовывать колонии, миграции , и инвазия in vitro .Сверхэкспрессия miR-200c также снижала величину метастазов в моделях ксенотрансплантатов CD117 + CD44 + CSC (7). Точно так же miR-200a также подавлялась в CSC яичников CD133 + , чем в CSC CD133 -, и усиление функции miR-200a в клетках CD133 + ингибировало миграцию и инвазию CD133 + РСК яичников. Механически было показано, что ZEB-2 является мишенью для miR-200a (8). Xu et al. изучили роль miR-214 в формировании фенотипа CSC яичников и обнаружили, что усиленная экспрессия miR-214 нацелена на ось P53 / Nanog и способствует слиянию CSC яичников и способности к самообновлению (10).

микроРНК могут также лежать в основе механизма индуцированного CSC развития химиорезистентности. Park et al. продемонстрировали сверхэкспрессию miR-23b, miR-27a, miR-27b, miR-346, miR-424 и miR-503 в клетках ALDh2 + и химиорезистентных ОК-клетках, и среди них уровень экспрессии miR-27 также коррелировал с степень метастазирования ОК (9). В клетках OC человека miR-199a подавляла экспрессию CD44 и ингибировала пролиферацию, миграцию и инвазию CD44 + CD117 + CSC яичников.Ингибирование CD44 с помощью miR-199a снижает экспрессию гена множественной лекарственной устойчивости ABCG2 и, таким образом, увеличивает химиочувствительность РСК яичников (11). Кроме того, miR-199a также участвует в резистентности к цисплатину, благодаря чему ее ингибирование увеличивает экспрессию mTOR и снижает индуцированный цисплатином апоптоз in vitro (12).

микроРНК и эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход в опухоли - это процесс, при котором опухолевые клетки ослабляют различные взаимодействия, включая межклеточные и клеточно-матричные, и готовы отделяться, мигрировать и метастазировать через кровеносные или лимфатические сосуды (13, 21, 23).Считается, что ЭМП является решающим событием, которое приводит к метастазированию опухоли, возможно, за счет усиления стеблеобразных свойств раковых клеток и облегчения их посева на расстояние с образованием вторичных опухолей, как показано на рисунках 1A, B. Накопление данных указывает на регуляторную роль miR в фенотипе EMT, который контролируется каноническими путями, такими как WNT и пути трансформирующего фактора роста в ОК, как показано в таблице 1.

microRNA-125a широко известен как опухолевый супрессор при различных злокачественных новообразованиях, включая ОК.Карен и др. показали, что miR-125a может ингибировать процесс EMT, в котором избыточная экспрессия miR-125a индуцирует обращение EMT в высокоинвазивных клетках OC (13). Используя несколько биохимических подходов, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) был предложен в качестве сигнального пути для подавления экспрессии miR-125a через фактор транскрипции семейства ETS, PEA3. Более того, AT-богатый интерактивный домен 3B (ARID3B), как было показано, является мишенью miR-125a для реализации функции репрессии EMT (13). Сходным образом miR-138 подавлялась в высокоинвазивных линиях клеток OC, тогда как in vivo сверхэкспрессия miR-138 ингибировала метастазирование OC (14).Было показано, что miR-138 непосредственно подавляет экспрессию генов, связанных с фенотипом EMT, таких как SRY-связанный высокоподвижный групповой бокс (SOX4) и индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α). Согласно этому исследованию, потеря HIF-α снижает экспрессию слагов из-за деградации, опосредованной протеасомами, тогда как EGFR ингибируется путем нокдауна SOX4 (14).

Кроме того, все семейство miR-200, включая miR-200a, b, c, miR-141 и miR-429, дисрегулируется в ОК-клетках, подвергающихся EMT. Например, уровни экспрессии miR-141 и miR-429 были значительно ниже в мезенхимальных и более метастатических клетках HEY по сравнению с эпителиоподобными и менее инвазивными клетками OVCAR3.Вынужденная сверхэкспрессия miR-429 и miR-141 в клетках HEY была способна подавлять характерные характеристики мезенхимальных клеток, но активировать характеристики эпителиоподобных клеток (15). Это открытие указывает на то, что семейство miR-200 не только ингибирует фенотипическое образование CSC, но также действует как привратник для предотвращения отсоединения и интравазации OC клеток. Интересно, что связанные с раком miR часто обнаруживаются ниже опухолевых супрессоров или онкогенов. Например, miR-34, супрессор опухолей, трансактивируется с помощью P53 (22).Экспрессия miR-34 ниже в ОК по сравнению с нормальной тканью и далее подавляется по мере прогрессирования заболевания. Восстановление miR-34 приводит к снижению пролиферации, прогрессирования / инвазии и отмены EMT (23). Хотя большинство miR, обнаруженных при ЭМП яичников, оказывают репрессивное действие на ЭМП (т. Е. МЕТ), было показано, что miR-20a подавляет экспрессию PTEN, супрессора опухоли и, следовательно, обеспечивает свойства CSC яичников и фенотипическую трансформацию EMT (21). ,

микроРНК и модификация внеклеточного матрикса

Внеклеточный матрикс (ЕСМ) состоит из взаимосвязанных волокнистых белков и гликозаминогликанов (ГАГ), которые обеспечивают структурную и биохимическую поддержку клеток, окруженных, как показано на рисунке 1D.Опухоли достигают инвазии и метастазирования за счет модуляции микросреды, в частности, ECM, который их окружает (31–33). Аберрантная экспрессия miR может приводить к метастатической способности опухолевых клеток за счет разрушения ECM, как показано в таблице 1. Например, в глиоме miR-21 предположительно является онкомиР из-за его способности подавлять экспрессию RECK и TIMP3, которые являются ингибиторы матриксной металлопротеиназы (ММП), что придает метастатические свойства (34). При гепатоцеллюлярном раке человека (ГЦК) miR-21 также подавляет экспрессию PTEN и, как следствие, увеличивает фосфорилирование киназы фокальной адгезии и экспрессию матрикса MMP-2 и 9 (35).Помимо регуляции канонических MMPs, некоторые miRs участвуют во взаимодействиях клетка-ECM и экспрессии компонентов ECM. Было показано, что гликопротеин тенасцин C (TNC), белок, который ингибирует взаимодействие между клеткой и ECM, является мишенью для miR-355, а потеря miR-355 усиливает метастатические способности опухолевых клеток (31). miR-29c непосредственно подавляет экспрессию генов, связанных с ECM, таких как ламинин гамма 1 и множественные коллагены в карциномах носоглотки (NPC) (32).

В то время как участие miRs в формировании и поддержании ECM все чаще сообщается при раке груди, глиоме и HCC, исследование OC все еще продолжается.Интересно, что Соррентино и др. продемонстрировали, что miR-355, который, как было показано, подавляет метастазирование опухоли путем нацеливания на экспрессию TNC (31, 33, 36), подавляется в трех клеточных линиях ОС, устойчивых к паклитакселу, и одной клеточной линии, устойчивой к цисплатину, что предполагает потенциальную связь между ECM. изменения и трансформация EMT, которые могут привести к химиорезистентности в ОК (24).

микроРНК и ангиогенез

Ангиогенез опухоли - это жизненно важный процесс, посредством которого опухоли продолжают прогрессировать и трансформируются из доброкачественных состояний в злокачественные.Спорный вопрос, необходим ли ангиогенез для метастазирования опухоли, но этот удобный процесс во время прогрессирования опухоли помогает клеткам достигать и распространяться через кровообращение (19, 20, 29), как показано на рисунке 1C. В ответ на условия гипоксии опухолевые клетки во время прогрессирования увеличивают экспрессию miR, которые поддерживают рост опухоли и неоангиогенез, или снижают экспрессию miR, которые подавляют неоангиогенез. Например, активированная miR-27a способна ингибировать экспрессию ZBTB10 и тем самым косвенно регулирует уровни экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора VEGF (VEGFR).Напротив, miR-16, miR-15b, miR-20a и miR-20b, которые подавляют ангиогенез посредством модуляции уровней VEGF и VEGFR, постоянно подавляются в опухолевых клетках. Более поздние исследования пролили свет на роль miR в ангиогенезе ОК, как показано в таблице 1.

Xu et al. показали, что miR-145 репрессируется в тканях и клеточных линиях ОК из-за его ингибирующего действия на неоангиогенез (29). Механистическое исследование продемонстрировало, что miR-145 способна подавлять экспрессию p70S6K1 и тем самым ингибировать экспрессию как HIF-1α, так и VEGF.Аналогичным образом было показано, что miR-125b и miR-199a являются miR, подавляющими опухоль, за счет нацеливания на HIF-1α и VEGF и, как следствие, снижения ангиогенеза (20). Кроме того, предполагалось, что HER2 и HER3 являются прямыми мишенями для miR-125b и miR-199a, поскольку избыточная экспрессия miR-125b и miR-199a привела к нарушению ангиогенеза в ксенотрансплантатных моделях ОС, который опосредуется этими двумя генами. , Было показано, что некоторые miR, такие как miR-217, miR-484 и miR-642, напрямую модулируют пути VEGFB и VEGFR2 и предсказывают химиорезистентность опухоли (30).Удаление miR-27a также подавляло экспрессию VEGF, а также Cox2 и Sp1. В частности, miR-27a, по-видимому, играет центральную роль в ангиогенезе, опосредованном фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), при ОК (19).

Циркулирующие микроРНК при раке яичников

Рак яичников - самая смертельная гинекологическая злокачественная опухоль среди женщин в Соединенных Штатах. Современное лечение основано на хирургическом вмешательстве в сочетании с химиотерапией на основе платины. Однако после того, как пациенты с РЯ диагностируются на поздних стадиях, эффективное лечение становится ограниченным.Следовательно, открытие и внедрение биомаркера раннего обнаружения имеет решающее значение для улучшения результата. Раковый антиген 125 (CA-125) является наиболее часто используемым маркером для обнаружения ОК, мониторинга реакции ОК на лечение и прогнозирования прогноза пациентов после лечения. Однако из-за отсутствия чувствительности CA-125 обнаруживается только у пациентов, находящихся на поздних стадиях. Кроме того, уровни CA-125 в сыворотке неспецифически повышены у пациентов с другими видами рака, включая рак легких, молочной железы и желудочно-кишечного тракта (2–6).

Lawrie et al. впервые описал, что уровни miR-21 в сыворотке коррелировали с выживаемостью без рецидивов у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (37). Впоследствии уровни miR-141 в сыворотке были использованы для мониторинга пациентов с раком простаты. Используя модели ксенотрансплантата рака предстательной железы мышей, было подтверждено наличие опухолевой miR-141 в сыворотке мышей (38). Chen et al. сравнили сигнатуру экспрессии miR у пациентов с раком легких и колоректального рака со здоровыми субъектами и обнаружили, что miR-25 и miR-223 были сверхэкспрессированы у больных раком (39, 40).Циркулирующие miR также были обнаружены у пациентов с HCC, немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), раком простаты, раком груди и раком желудка (41). Среди пациентов с ОК, miR-21, miR-29a, miR-92, miR-93, miR-99b, miR-126, miR-127 и miR-155 аномально экспрессировались в крови по сравнению со здоровым контролем (40).

Поскольку miR были обнаружены в сыворотке пациентов даже на ранней стадии различных видов рака, сигнатуры miR экзосом, полученных из опухоли, или других микровезикул были предложены в качестве диагностических биомаркеров многих видов рака (42–44).В отличие от тех синтетических РНК, которые расщепляются РНКазами в крови, miR включены в мембранно-замкнутый комплекс и устойчивы к РНКазам в плазме. Кроме того, было показано, что уровни miR в сыворотке особенно устойчивы к изменениям температуры и pH, что делает miR надежными диагностическими, прогностическими и прогностическими биомаркерами (39, 45).

Заключение и перспектива

Метастазирование - это многофакторный сложный процесс, в котором опухолевые клетки приобретают CSC-подобные свойства и претерпевают фенотипические изменения EMT через деградацию ECM, чтобы распространяться в несмежные ткани с кровотоком.микроРНК играют центральную роль в инициации, прогрессировании, инвазии и метастазировании рака. Хотя большинство сигнатур miR при раке участвуют как в росте опухоли, так и в метастазировании, существует несколько их групп, которые были важны для метастазирования опухоли, не оказывая при этом никакого влияния на пролиферацию опухоли (46). Например, miR-22 только что был связан с прогрессированием ОК до поздних стадий, но не влиял на жизнеспособность клеток и апоптоз (25). miR-150 и miR-146a высоко экспрессируются в поражении сальника по сравнению с участками первичной опухоли и усиливают образование сфероидов, способствуя метастазированию ОК и химиорезистентности к цисплатину (26).Кроме того, miR-124 подавляется в клинических образцах ОК по сравнению с соседними нормальными тканями и коррелирует с тяжестью метастазов как in vivo и in vitro (28). Показано, что miR-182 является онкогенным, особенно при тяжелой серозной карциноме яичников (HG-SOC). miR-182 нацелен на рак груди 1 (BRCA1) и супрессор метастазов 1 (MTSS1), чтобы нарушить репарацию двухцепочечных разрывов ДНК, но одновременно усиливает экспрессию высокоподвижной группы AT-hook2 (HMGA2) (27).Взятые вместе, хорошо понимается, что miR способны изменять статус метастазов, модулируя экспрессию генов, участвующих в трансформации CSC, EMT, ангиогенезе и ECM, как показано в Таблице 1 и на Рисунке 1. Мы также рассмотрели исследования циркулирующих miRs, miRs могут быть многообещающими биомаркерами ОК. Необходимы дальнейшие исследования для изучения их потенциальной диагностической и терапевтической полезности для пациентов с ОК.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Благодарим редакцию за приглашение написать этот мини-обзор. Из-за нехватки места авторы не могут цитировать многие важные публикации в этой области. Авторы приносят извинения всем коллегам, чья работа внесла значительный вклад. Эта работа была поддержана Начальным фондом Департамента Университета Джорджии Риджентс и Грантом 12GRNT12100048 Американской кардиологической ассоциации и Грантом на развитие ученых 14SDG18970040 Иль-Ману Киму.

Список литературы

2.Носов В., Амнеус М., Су Ф, Ланг Дж., Янко Дж. М., Редди С.Т. и др. Раннее выявление рака яичников: от традиционных методов до протеомики. Можем ли мы добиться большего, чем сыворотка СА-125? Am J Obstet Gynecol (2008) 199 (3): 215–23. DOI: 10.1016 / j.ajog.2008.04.009

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

3. Баст Р.С. младший, Сюй Ф.Дж., Ю Й.Х., Барнхилл С., Чжан З., Миллс Г.Б. CA 125: прошлое и будущее. Int J Biol Markers (1998) 13 (4): 179–87.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

4. Баган П., Берна П., Ассуад Дж., Хупертан В., Ле Пимпек Барт Ф., Рике М. Значение ракового антигена 125 для диагностики плеврального эндометриоза у женщин с рецидивирующим пневмотораксом. Eur Respir J (2008) 31 (1): 140–2. DOI: 10.1183 / 036.00094206

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

7.Chen D, Zhang Y, Wang J, Chen J, Yang C, Cai K и др. Сверхэкспрессия микроРНК-200c подавляет онкогенность и метастазирование CD117 + CD44 + стволовых клеток рака яичников путем регулирования эпителиально-мезенхимального перехода. J Ovarian Res (2013) 6 (1): 50. DOI: 10.1186 / 1757-2215-6-50

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

8. Wu Q, Guo R, Lin M, Zhou B, Wang Y. МикроРНК-200a ингибирует миграцию и инвазию стволовых клеток рака яичников CD133 / 1 +, воздействуя на репрессор E-кадгерина ZEB2. Gynecol Oncol (2011) 122 (1): 149–54. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2011.03.026

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

9. Пак Ю.Т., Чон Дж.Й., Ли М.Дж., Ким К.И., Ким Т.Х., Квон Ю.Д. и др. сверхэкспрессия микроРНК в ALDh2-положительных клетках яичников связана с химиорезистентностью. J Ovarian Res (2013) 6 (1): 18. DOI: 10.1186 / 1757-2215-6-18

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

10.Xu CX, Xu M, Tan L, Yang H, Permuth-Wey J, Kruk PA, et al. микроРНК miR-214 регулирует стволовые клетки рака яичников, воздействуя на p53 / Nanog. J Biol Chem (2012) 287 (42): 34970–8. DOI: 10.1074 / jbc.M112.374611

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

11. Cheng W., Liu T, Wan X, Gao Y, Wang H. микроРНК-199a нацелена на CD44 для подавления онкогенности и множественной лекарственной устойчивости клеток, вызывающих рак яичников. FEBS J (2012) 279 (11): 2047–59. DOI: 10.1111 / j.1742-4658.2012.08589.x

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

12. Wang Z, Ting Z, Li Y, Chen G, Lu Y, Hao X. МикроРНК-199a способна обратить вспять устойчивость к цисплатину в раковых клетках яичников человека посредством ингибирования рапамицина-мишени млекопитающих. Oncol Lett (2013) 6 (3): 789–94. DOI: 10.3892 / ol.2013.1448

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

13.Cowden Dahl KD, Dahl R, Kruichak JN, Hudson LG. MiR-125a, реагирующая на рецептор эпидермального фактора роста, подавляет мезенхимальную морфологию в клетках рака яичников. Неоплазия (2009) 11 (11): 1208–15. DOI: 10.1593 / neo.09942

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

14. Yeh YM, Chuang CM, Chao KC, Wang LH. микроРНК-138 подавляет инвазию и метастазирование клеток рака яичников, воздействуя на SOX4 и HIF-1альфа. Int J Cancer (2013) 133 (4): 867–78. DOI: 10.1002 / ijc.28086

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

15. Джаббари Н., Реавис А. Н., Макдональд Дж. Ф. Вариабельность последовательностей среди членов семейства микроРНК miR-200 коррелирует с вариабельностью способности вызывать признаки мезенхимально-эпителиального перехода в раковых клетках яичников. J Ovarian Res (2014) 7 (1): 12.DOI: 10.1186 / 1757-2215-7-12

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

17. Baccelli I, Trumpp A. Развивающаяся концепция рака и метастазов стволовых клеток. J Cell Biol (2012) 198 (3): 281–93. DOI: 10.1083 / jcb.201202014

CrossRef Полный текст

18. Бапат С.А., Мали А.М., Коппикар CB, Куррей Н.К. Стволовые клетки и клетки-предшественники способствуют агрессивному поведению эпителиального рака яичников человека. Cancer Res (2005) 65 (8): 3025–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3931

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

19. Лай И, Чжан Х, Чжан З, Шу И, Ло Х, Ян И и др. Белковый путь, специфичный к микроРНК-27a: ZBTB10, участвует в индуцированной фолликулостимулирующим гормоном экспрессии VEGF, Cox2 и сурвивина в эпителиальных раковых клетках яичников. Int J Oncol (2013) 42 (2): 776–84.DOI: 10.3892 / ijo.2012.1743

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

21. Luo X, Dong Z, Chen Y, Yang L, Lai D. Обогащение стволовых клеток рака яичника связано с переходом от эпителия к мезенхиме через путь AKT, активируемый miRNA. Cell Prolif (2013) 46 (4): 436–46. DOI: 10.1111 / cpr.12038

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

22.Chang TC, Wentzel EA, Kent OA, Ramachandran K, Mullendore M, Lee KH и др. Трансактивация miR-34a с помощью p53 широко влияет на экспрессию генов и способствует апоптозу. Mol Cell (2007) 26 (5): 745–52. DOI: 10.1016 / j.molcel.2007.05.010

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

23. Корни Д.К., Хван С.И., Матосо А., Фогт М., Флескен-Никитин А., Годвин А.К. и др. Частое подавление активности семейства miR-34 при раке яичников человека. Clin Cancer Res (2010) 16 (4): 1119–28. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2642

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

24. Соррентино А., Лю К.Г., Аддарио А., Пешле С., Скамбия Г., Ферлини С. Роль микроРНК в устойчивых к лекарствам клетках рака яичников. Gynecol Oncol (2008) 111 (3): 478–86. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2008.08.017

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

25.Li J, Liang S, Yu H, Zhang J, Ma D, Lu X. Ингибирующее действие miR-22 на миграцию клеток и инвазию при раке яичников. Gynecol Oncol (2010) 119 (3): 543–8. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2010.08.034

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

27. Лю З., Лю Дж., Сегура М.Ф., Шао С., Ли П, Гонг И и др. Сверхэкспрессия miR-182 при онкогенезе тяжелой серозной карциномы яичников. J Pathol (2012) 228 (2): 204–15.DOI: 10.1002 / путь.4000

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

29. Xu Q, Liu LZ, Qian X, Chen Q, Jiang Y, Li D, et al. miR-145 непосредственно нацеливается на p70S6K1 в раковых клетках, подавляя рост опухоли и ангиогенез. Nucleic Acids Res (2012) 40 (2): 761–74. DOI: 10.1093 / nar / gkr730

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

30.Vecchione A, Belletti B, Lovat F, Volinia S, Chiappetta G, Giglio S и др. Сигнатура микроРНК определяет химиорезистентность рака яичников посредством модуляции ангиогенеза. Proc Natl Acad Sci U S. A (2013) 110 (24): 9845–50. DOI: 10.1073 / pnas.1305472110

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

31. Orend G, Chiquet-Ehrismann R. Передача сигналов, индуцированная тенасцином-C при раке. Cancer Lett (2006) 244 (2): 143–63.DOI: 10.1016 / j.canlet.2006.02.017

CrossRef Полный текст

32. Сенгупта С., ден Бун Дж. А., Чен И. Х., Ньютон М. А., Стэнхоуп С. А., Ченг Ю. Дж. И др. microRNA 29c подавляется в карциномах носоглотки, активируя мРНК, кодирующие белки внеклеточного матрикса. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105 (15): 5874–8. DOI: 10.1073 / pnas.0801130105

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

34.Габриэли Г., Вурдингер Т., Кесари С., Исау С.С., Бурчард Дж., Линсли П.С. и др. микроРНК 21 способствует инвазии глиомы, воздействуя на регуляторы матриксной металлопротеиназы. Mol Cell Biol (2008) 28 (17): 5369–80. DOI: 10.1128 / MCB.00479-08

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

35. Менг Ф., Хенсон Р., Вехбе-Янек Х., Гошал К., Якоб С.Т., Патель Т. МикроРНК-21 регулирует экспрессию гена супрессора опухоли PTEN при гепатоцеллюлярном раке человека. Гастроэнтерология (2007) 133 (2): 647–58. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.05.022

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

36. Тавазой С.Ф., Аларкон С., Оскарссон Т., Падуя Д., Ван К., Бос П.Д. и др. Эндогенные микроРНК человека, подавляющие метастазирование рака груди. Nature (2008) 451 (7175): 147–52. DOI: 10.1038 / nature06487

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

37.Lawrie CH, Gal S, Dunlop HM, Pushkaran B, Liggins AP, Pulford K, et al. Обнаружение повышенных уровней опухолевых микроРНК в сыворотке крови пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Br J Haematol (2008) 141 (5): 672–5. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2008.07077.x

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

38. Митчелл П.С., Паркин Р.К., Крох Э.М., Фриц Б.Р., Вайман С.К., Погосова-Агаджанян Е.Л. и др.Циркулирующие микроРНК как стабильные маркеры крови для обнаружения рака. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105 (30): 10513–8. DOI: 10.1073 / pnas.0804549105

CrossRef Полный текст

39. Chen X, Ba Y, Ma L, Cai X, Yin Y, Wang K и др. Характеристика микроРНК в сыворотке: новый класс биомаркеров для диагностики рака и других заболеваний. Cell Res (2008) 18 (10): 997–1006. DOI: 10.1038 / кр.2008.282

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

40. Резник К.Е., Олдер Х., Хаган Дж. П., Ричардсон Д.Л., Кроче С.М., Кон Д.Е. Обнаружение дифференциально экспрессируемых микроРНК в сыворотке крови больных раком яичников с использованием новой платформы ПЦР в реальном времени. Gynecol Oncol (2009) 112 (1): 55–9. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2008.08.036

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

41.Ху З, Чен Х, Чжао И, Тиан Т, Джин Дж, Шу И и др. Сигнатуры сывороточных микроРНК, идентифицированные в профиле экспрессии сывороточных микроРНК по всему геному, предсказывают выживаемость немелкоклеточного рака легкого. J Clin Oncol (2010) 28 (10): 1721–6. DOI: 10.1200 / JCO.2009.24.9342

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

42. Валади Х., Экстром К., Боссиос А., Шостранд М., Ли Дж. Дж., Лотвалл Дж. Опосредованный экзосомами перенос мРНК и микроРНК - это новый механизм генетического обмена между клетками. Nat Cell Biol (2007) 9 (6): 654–9. DOI: 10.1038 / ncb1596

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

44. Taylor DD, Gercel-Taylor C. Сигнатуры микроРНК опухолевых экзосом как диагностические биомаркеры рака яичников. Gynecol Oncol (2008) 110 (1): 13–21. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.033

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

45.Крох Е.М., Паркин Р.К., Митчелл П.С., Тевари М. Анализ циркулирующих биомаркеров микроРНК в плазме и сыворотке с использованием количественной ПЦР с обратной транскрипцией (qRT-PCR). Методы (2010) 50 (4): 298–301. DOI: 10.1016 / j.ymeth.2010.01.032

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

,

Смотрите также