Метастазы в яичниках


симптомы и прогнозы, куда могут пойти метастазы при раке яичников

Рак яичников с метастазами — это злокачественная опухоль IV стадии. Согласно американской статистике, в ходе обследования метастазы обнаруживаются у 75% женщин, имеющих злокачественные опухоли яичников. В таких случаях, назначая лечение, врач не стремится достичь ремиссии. Терапия направлена на максимально возможное увеличение продолжительности жизни женщины и избавление от мучительных симптомов.

В какие органы метастазирует рак яичников?

Как правило, опухолевые клетки при раке яичника распространяются по поверхности брюшины — тонкой пленки из соединительной ткани, которая покрывает изнутри стенки брюшной полости (париетальный листок) и снаружи — внутренние органы (висцеральный листок). Чаще всего вторичные очаги обнаруживаются в большом сальнике, верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта, печени, селезенке, мочевом пузыре.

В норме в брюшной полости постоянно происходит выделение и всасывание жидкости. Она присутствует на листках брюшины в небольшом количестве, играет роль смазки, помогая внутренним органам свободно скользить относительно друг друга. При поражении брюшины раковыми клетками — канцероматозе брюшины — всасывание жидкости нарушается, она скапливается в брюшной полости: возникает асцит. В немалой степени этому способствует портальная гипертензия, снижение уровня белков-альбуминов в крови при поражении раковыми клетками печени.

Иногда рак яичника метастазирует в забрюшинные лимфатические узлы (тазовые, парааортальные), в редких случаях — в над- и подключичные лимфатические узлы, кости, легкие, головной мозг.

Симптомы рака яичника с метастазами

Возникают различные симптомы, которые зачастую сильно ухудшают состояние женщины, снижают качество жизни, ограничивают возможности применения тех или иных видов лечения. Проявления зависят от количества и размеров метастазов, от того, в каких органах они находятся и насколько сильно нарушают их функции.

Многих женщин беспокоит дискомфорт и боли в животе, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего боли тупые, ноющие, сопровождаются увеличением живота за счет асцита. Если боль острая, колющая, спастическая, распространяется по всему животу и в область таза, зачастую это говорит о множественных метастазах в брюшной стенке и забрюшинном пространстве, внутренних органах.

Другие симптомы зависят от того, какие органы вовлечены в процесс:

  • При поражении желудка и кишечника: быстрое чувство насыщения, тошнота и рвота, запоры. В тяжелых случаях, если опухоль перекрывает или сдавливает извне кишечник, развивается кишечная непроходимость.
  • При поражении костей: боли в костях, патологические переломы.
  • При поражении мочевого пузыря: боли в области таза, частые и болезненные мочеиспускания, примесь крови в моче.
  • При поражении печени: желтуха, зуд, увеличение живота, нарушение пищеварения, отеки.
  • При поражении головного мозга: головные боли и головокружения, тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги, различные неврологические симптомы.

Методы диагностики

Для оценки степени распространения рака яичников и поиска метастазов врач может назначить следующие методы диагностики:

  • УЗИ органов брюшной полости.
  • Компьютерную томографию.
  • Рентгенографию кишечника с бариевой клизмой.
  • Рентгенографию грудной клетки.
  • Магнитно-резонансную томографию.
  • Колоноскопию — осмотр прямой и толстой кишки с помощью специального инструмента — колоноскопа — введенного через задний проход.
  • Рентгенографию костей.
  • Ангиографию — рентгеновское исследование с введением в сосуды рентгеноконтрастного раствора. Это помогает в диагностике метастазов печени.
  • ПЭТ-сканирование — процедура, во время которой применяют специальный сахар с радиоактивной меткой. Его вводят в организм пациента, он накапливается в опухолевых клетках, в результате чего те становятся видны на снимках, выполненных с помощью специального аппарата.
  • При необходимости проводят диагностическую лапароскопию. Под наркозом в стенке брюшной полости делают прокол, через который вводят специальный инструмент с видеокамерой и источником света — лапароскоп.
  • Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани из подозрительного очага и отправляют в лабораторию для цитологического, гистологического исследования, молекулярно-генетического тестирования.

Лечение рака яичника с метастазами

Выбор лечебной тактики при раке яичников с метастазами — сложная и ответственная задача. Основные методы лечения — химиотерапия и хирургия. Но во время операции невозможно полностью удалить первичную опухоль и все метастазы. Не могут уничтожить все раковые клетки в организме и химиопрепараты. Лечение носит паллиативный характер. Его цели — облегчить состояние женщины, уменьшить опухоль и замедлить ее рост, увеличить продолжительность жизни.

Хирургическое лечение

Операции, которые направлены на удаление максимально возможного объема опухоли, называются циторедуктивными. Исследования показали, что продолжительность жизни после таких вмешательств увеличивается. Объем операции зависит от размеров первичной опухоли и вторичных очагов, количества и расположения метастазов.

Химиотерапия

Как правило, при IV стадии рака яичников с метастазами проводят адъювантную химиотерапию после хирургического вмешательства. Это помогает уничтожить раковые клетки, которые остались в организме после операции. Иногда до хирургического лечения проводят неоадъювантную химиотерапию. Она показана пациенткам, у которых невозможно начать лечение с операции из-за слишком сильного распространения рака. Химиопрепараты помогают сократить размер опухоли и сделать ее операбельной.

Наибольшую эффективность при раке яичников с метастазами показывает сочетание паклитаксела с препаратами платины, например, параплатином. Их вводят циклами через 3 недели, обычно курс лечения состоит из 6–8 циклов. Могут быть назначены 3 цикла неоадъювантной химиотерапии, и затем еще не менее трех циклов после хирургического лечения.

Другие методы лечения

Поддерживающая терапия помогает в борьбе с болью и другими симптомами, побочными эффектами химиопрепаратов. Иногда, если женщина находится в очень плохом состоянии, активное восстановительное лечение помогает улучшить его настолько, что снова становится возможным проведение химиотерапии.

Борьба с асцитом и канцероматозом брюшины помогает существенно улучшить состояние женщины, увеличить продолжительность жизни. Избыток жидкости из брюшной полости выводят во время лапароцентеза — процедуры, во время которой в стенке живота делают прокол. Для постоянного оттока устанавливают интраперитонеальный катетер. Может потребоваться хирургическое вмешательство. Проводят курс интраперитонеальной химиотерапии, когда химиопрепарат вводят непосредственно в брюшную полость. Более современная процедура — гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия, сокращенно HIPEC. Проводят хирургическое вмешательство, во время которого в брюшной полости удаляют все видимые метастазы, затем ее промывают подогретым до 42–43 °C раствором химиопрепарата, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Борьба с метастазами в печени может включать некоторые специальные процедуры:

  • Во время внутриартериальной химиотерапии химиопрепарат вводят непосредственно в питающий опухоль сосуд. Это позволяет вводить более высокие дозы лекарств без риска тяжелых побочных эффектов.
  • Химиоэмболизация предполагает введение химиопрепарата в сочетании с эмболизирующим препаратом, который нарушает приток крови к опухолевой ткани.
  • При радиочастотной аблации (РЧА) в узел вводят электрод в виде иглы и разрушают опухолевую ткань с помощью тока высокой частоты.

Прогноз выживаемости

Пятилетняя выживаемость при раке яичника 4 стадии составляет 10–17%. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогают выработать новые эффективные подходы. Ученые работают над созданием новых лекарственных препаратов.

Если диагностирован рак яичников с метастазами — это не повод опускать руки. Помочь можно на любой стадии. Даже если удалось продлить жизнь женщины всего на несколько дней — это уже победа, и ради нее стоит бороться.

Метастазы рака яичников: уникальный механизм распространения

1. Введение

Рак яичников является наиболее смертоносным из всех гинекологических злокачественных новообразований. На его долю приходится пятая часть всех смертей от рака среди женщин в Соединенных Штатах Америки. По оценкам, в США в 2016 году у 22 280 женщин будет диагностирован рак яичников, и 14 240 женщин умрут от этого заболевания [1]. Это делает его относительно менее распространенной, но очень смертельной формой рака. Около 90% всех случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, которые подразделяются на серозные подтипы высокой степени, серозные с низкой степенью, эндометриоидные, светлоклеточные и муцинозные [2].Из них серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) является наиболее распространенным подтипом и характеризуется мутациями в p53 и геномной нестабильностью [3]. Подробная характеристика опухолей HGSOC была проведена Сетью Атласа генома рака, которая картировала задействованные нерегулируемые пути. В прошлом считалось, что эти опухоли происходят из поверхностного эпителия яичников. Однако в последнее время исследователи начали полагать, что они действительно могут происходить из фимбрий маточных труб, основываясь на анализе образцов профилактической сальпингоофорэктомии [4].

Одной из причин плохого прогноза рака яичников является тот факт, что у большинства пациентов диагноз ставится поздно [5]. Это высокометастатический рак, и более чем у 70% пациентов с раком яичников диагностируются метастазы [6]. По мере роста опухоли в брюшной полости появляются симптомы боли в животе или вздутие живота, которые можно спутать с другими заболеваниями кишечника, такими как синдром раздраженного кишечника [7, 8]. Рак яичников часто называют «тихим раком» или «болезнью шепота» из-за этих диффузных симптомов.Наличие высоких уровней ракового антигена 125 (CA-125) используется в качестве диагностического маркера прогрессирования заболевания. УЗИ органов малого таза, МРТ и КТ также используются для определения степени заболевания. Пациенты проходят операцию по удалению опухоли, обычно проводимую гинекологом-онкологом с целью удалить как можно больше опухолевых масс из брюшной полости [9]. Кроме того, опухоли также классифицируются гистопатологически в соответствии с рекомендациями Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (Таблица 1) [10].Минимальная остаточная болезнь после операции считается одним из самых сильных прогностических факторов и очень желательна [11]. После операции проводится адъювантная цитотоксическая химиотерапия, состоящая из комбинации карбоплатина и паклитаксела. Ответ на терапию определяется путем измерения уровней CA-125 в сыворотке и методами визуализации [2]. Если заболевание рецидивирует в течение 6 месяцев, оно считается химиорезистентным, а если рецидив происходит через 12 месяцев, оно считается химиочувствительным. Хотя большинство пациентов вначале хорошо реагируют на химиотерапию, у большинства в конечном итоге развивается химиорезистентность [12].Непроходимость кишечника метастатическими опухолями является преобладающей причиной смертности, связанной с раком яичников [13]. Поскольку поражаются многие части кишечника, хирургическое лечение этого состояния становится чрезвычайно трудным. Кроме того, обширный асцит является причиной сильного дискомфорта. Обычно прибегают к паллиативным мерам, таким как контроль тошноты, боли в животе, дренированию асцита и модифицированной диете [2]. Поскольку у большинства пациентов с раком яичников диагностируется запущенная стадия заболевания, в действительности лечат метастазы [6].Следовательно, необходимо более глубокое понимание процесса и регуляции метастазирования рака яичников.

Рак яичников преимущественно метастазирует в брюшную полость и через тазовые лимфатические узлы (рис. 1) [14, 15]. Однако недавние данные свидетельствуют о возможности гематогенного метастазирования рака яичников (рис. 1) [16]. В этой главе будут обсуждаться этапы уникального метастатического распространения рака яичников и выделено то, что известно о регуляции этих этапов.

Стадия I: заболевание ограничивается только яичниками
• Ia: опухоль только в одном яичнике или фаллопиевой трубе с интактной капсулой
• Ib: опухоль в обоих яичниках
• Ic : Опухоль на поверхности одного или обоих яичников / фаллопиевых труб с разрывом капсулы и раковыми клетками, присутствующими в смывной жидкости из брюшины
Стадия II: Опухоли распространяются на таз, но ограничиваются областью ниже края таза
• IIa: Опухоли Распространение на маточные трубы или матку или и то, и другое.
• IIb: Опухоли распространились на другие ткани таза в пределах брюшины
Стадия III: Опухоли распространились на брюшную полость за пределы таза или метастазировали в лимфатические узлы или оба
• IIIa: Микроскопическое поражение внетазовых перитонеальных областей
• IIIb: Опухоли диаметром до 2 см
• IIIc: Заболевание размером более 2 см с поражением лимфатических узлов или без него
Стадия IV: Отдаленные метастазы: плевральный выпот содержит раковые клетки и метастазы в паренхиму печени и селезенки

Таблица 1.

Международная федерация гинекологии и акушерства стадирование рака яичников [10].

Рисунок 1.

Механизмы метастазирования рака яичников: транскеломное распространение. (1) Раковые клетки теряют межклеточный контакт и расслаиваются в брюшную полость. (2) Они плавают в перитонеальной жидкости и разносятся по всей брюшной полости. (3) Прикрепление к органам брюшины, например, к сальнику. (4) Образование метастатической опухоли. Гематогенный метастаз.(A) Вторжение и интравазация. (B) Транспорт циркулирующих раковых клеток по кровеносным сосудам. (C) Экстравазация из сальниковых капилляров. (D) Образование метастатической опухоли в сальнике.

2. Обзор метастазов рака яичников

Отсутствие анатомического барьера позволяет клеткам рака яичников очень удобно распространяться в брюшную полость. Раковые клетки на поверхности первичных опухолей начинают терять межклеточный контакт и слабо прикрепляются друг к другу.В результате они становятся склонными к расслоению в брюшную полость (рис. 1). Отшелушиванию способствуют механические силы, такие как трение соседних органов брюшины во время дыхательных движений и отток перитонеальных жидкостей. Раковые клетки могут отделяться как отдельные клетки, так и скопления. Это пассивный способ распространения, в отличие от типичной инвазии с последующей интравазацией, наблюдаемой в опухолях, подвергающихся гематогенным метастазам [13, 17, 18]. Жидкость брюшины естественным образом течет в брюшной полости вверх, к голове, а затем обратно вниз, к ступням, в результате движения диафрагмы во время дыхания и гравитационного притяжения соответственно [19].Отслоившиеся раковые клетки яичников из первичной опухоли распространяются по брюшной полости за счет естественного потока перитонеальной жидкости (рис. 1). Поскольку в норме присутствует лишь небольшой объем перитонеальной жидкости, диссеминация преимущественно ограничивается органами, расположенными поблизости от первичной опухоли [17]. По мере прогрессирования заболевания возникает все больше и больше асцита, что способствует распространению раковых клеток на более отдаленные участки брюшной полости. Одним из основных мест метастазирования рака яичников является сальник, представляющий собой двойную жировую складку перитонеальной мембраны размером около 8 на 8 дюймов, покрывающую кишечник [13].Важно отметить, что этот способ распространения, типичный для рака яичников, очень отличается с точки зрения гидродинамических сил, которые испытывают раковые клетки, когда они быстро переносятся в кровеносных сосудах во время гематогенного метастазирования [20, 21].

Эпителиальные клетки имеют тенденцию подвергаться аноикису в отсутствие прикрепления к субстрату. Таким образом, основная проблема, с которой сталкиваются раковые клетки, плавающие в перитонеальной жидкости, - это преодоление анойкиса и выживание во флотации. Кроме того, им следует избегать иммунного надзора.Раковые клетки либо образуют агрегаты, либо сфероиды, либо существуют как отдельные клетки (рис. 1) [22]. Сфероиды могут также содержать встроенные фибробласты, ассоциированные с раком, а также активированные мезотелиальные клетки, которые вносят вклад в развитие аскетического микроокружения [22]. Следующей задачей этих плавающих раковых клеток является успешное прикрепление к поверхности органов в брюшной полости (рис. 1). Операция по удалению баллонов часто выявляет такие сфероиды, неплотно прикрепленные к брюшине.Мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину и кишечник, выделяют слизистые вещества, которые помогают уменьшить трение между поверхностями, когда они соприкасаются друг с другом в ходе естественных движений органов. То же самое в некоторой степени помогает предотвратить прикрепление раковых клеток. Однако интегрины, экспрессируемые метастазирующими клетками, помогают им прикрепляться к внеклеточным матриксным белкам (ЕСМ), секретируемым мезотелиальными клетками. После этого раковые клетки способны раздвигать мезотелиальные клетки, формирующие защитный барьер, и вторгаться в орган [23, 24].

Проникнув через мезотелий в место метастазирования, раковые клетки теперь должны вернуться к своему нормальному состоянию роста, прикрепленного к субстрату. Однако, поскольку теперь они сталкиваются с новой микросредой с потенциально другим ECM и секретируемыми факторами, они должны теперь адаптироваться к этим новым условиям. Адаптивный процесс включает обширные и продуктивные реципрокные взаимодействия между раковыми клетками и нормальным микроокружением места метастазирования [6].Те клетки, которые способны успешно адаптироваться к этой новой микросреде, в конечном итоге создают метастатические колонии. С другой стороны, клетки, которые не могут продуктивно взаимодействовать и приспосабливаться к новой микросреде, в конечном итоге погибают или остаются бездействующими. Успешные клетки в конечном итоге перепрограммируют микроокружение с образованием и «активированной стромой опухоли», которая включает ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные клетки и модифицированные ECM, которые способствуют росту опухоли в месте метастазирования.В дополнение к перитонеальной диссеминации, описанной выше, в кровообращении были обнаружены раковые клетки яичников, а недавние сообщения указали на существование альтернативного гематогенного способа метастазирования [16, 25].

Процесс прикрепления и развития метастатических опухолей в новом органе известен как метастатическая колонизация (рис. 1). Считается наименее эффективным этапом во всем процессе метастазирования [21, 26]. Это также подтверждается экспериментами с ксенотрансплантатом на мышах для изучения метастазов рака яичников, когда многие миллионы раковых клеток вводятся внутрибрюшинно и приводят к образованию около сотни опухолей или даже меньше [6, 27, 28].В то же время механизм регуляции этого шага и первоначальная перекрестная связь между раковыми клетками и микросредой остается загадкой из-за очевидной сложности получения доступа к этому окну. Более глубокое понимание биологии этого процесса позволит идентифицировать ключевые регуляторы, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы поразить метастатическое заболевание на его наиболее уязвимой фазе.

3. Механизм перитонеального метастазирования

Первым этапом перитонеального метастазирования является отслоение раковых клеток яичника из первичной опухоли в брюшную полость.Предпосылкой для этого шага является потеря межклеточного контакта между раковыми клетками. Как упоминалось ранее, рак яичников потенциально может возникать из эпителиальных клеток маточных труб или поверхностного эпителия яичников. Оба экспрессируют классический эпителиальный маркер эпителиального кадгерина (E-cadherin) [29]. E-cadherin играет ключевую роль в поведении эпителиальных клеток, подавлении опухолей и архитектуре ткани благодаря своей функции молекулы межклеточной адгезии [30]. Он связан с актиновым цитоскелетом через катенины α, β и γ.Хотя E-cadherin непосредственно участвует в формировании спаек между соседними эпителиальными клетками, он также может регулировать образование плотных контактов и десмосом [30, 31].

По мере того, как рак прогрессирует от доброкачественной формы к злокачественной, клетки претерпевают эпителиальный переход в мезенхимальный (EMT). Это включает молекулярные и морфологические изменения, при которых они теряют свои эпителиальные характеристики и приобретают мезенхимальные черты. Это включает в себя потерю компактной связи между ячейками, полярности и кубической формы.Клетки становятся более веретенообразными и подвижными. EMT также включает изменение экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров [32]. Очень важным аспектом этого перехода является потеря экспрессии E-cadherin и сопутствующее увеличение экспрессии нейрального кадгерина (N-cadherin). Это приводит к уменьшению межклеточного взаимодействия между раковыми клетками через их адгезивные соединения и к увеличению способности раковых клеток взаимодействовать с нормальными стромальными клетками, присутствующими в микроокружении.При раке яичников экспрессия E-cadherin может регулироваться транскрипционно и посттранскрипционно [33]. Известно, что ZEB-1, ZEB-2, Snail и Slug подавляют E-кадгерин и могут регулироваться несколькими внешними сигналами. Сигнальные пути, которые регулируют экспрессию ЕМТ и Е-кадгерина, включают трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), эндотелин-1 (ЕТ-1) и морфогенетический белок кости 4. (БМП-4) [32]. Более того, семейство микро-РНК miR-200 также может опосредованно регулировать EMT путем нацеливания на ZEB-1 и ZEB-2, что приводит к дерепрессии E-cadherin [34].Снижение экспрессии семейства miR-200 привело к увеличению экспрессии ZEB-1 и ZEB-2, которые подавляли транскрипцию E-кадгерина и индуцировали EMT при раке яичников.

Потеря экспрессии E-cadherin и результирующее снижение межклеточного прикрепления способствует распространению клеток в брюшную полость. Интересно, что потеря экспрессии E-cadherin приводит к индукции экспрессии α 5 -integrin [35]. α 5 -интегрин образует гетеродимер с β 1 -интегрином, который связывается с фибронектином и, следовательно, называется рецептором фибронектина.Индукция α 5 -интегрина происходила не по каноническому пути β-катенина. Вместо этого это происходило через рецептор эпителиального фактора роста (EGFR) / киназу фокальной адгезии (FAK) / митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Было обнаружено, что увеличение экспрессии рецептора фибронектина помогает диссеминированным клеткам рака яичников прикрепляться к фибронектину, секретируемому мезотелиальными клетками, выстилающими сальник и брюшину [35]. Это доказательство того, как потеря E-cadherin, который облегчает шеддинг, сочетается с подготовкой клеток к повторному прикреплению в отдаленном месте метастазирования.

После того, как раковые клетки попали в перитонеальную жидкость, это значительно влияет на прогноз пациента, о чем свидетельствует частота рецидивов рака яичников 1А стадии в 29% по сравнению с частотой рецидивов на стадии 1С в 59% [36]. Однако после отделения от опухолевой массы раковые клетки сталкиваются с рядом проблем при выживании в перитонеальной жидкости. Жидкость в брюшной полости - это результат постоянной секреции жидкости капиллярами брюшины. Это помогает смазывать соседние органы в брюшной полости и позволяет поглощать растворимые факторы через брюшину.Большая часть перитонеальной жидкости возвращается в кровоток через лимфатический дренаж. Однако у пациентов с раком яичников повышенная проницаемость сосудистой сети, вызванная высокими уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), сопровождающаяся блокированием лимфатических сосудов раковыми клетками, приводит к образованию асцита [22]. Этот асцит называется злокачественным асцитом из-за наличия плавающих раковых клеток. Злокачественный асцит способствует распространению раковых клеток по брюшной полости.

Диссеминированные клетки рака яичников, плавающие в асците в виде сфероидов или отдельных клеток, развивают устойчивость к аноикису и приобретают свойства раковых стволовых клеток [37, 38]. Интересно, что в одноклеточной популяции обнаружен больший процент раковых стволовых клеток [39]. Обогащенные асцитом раковые стволовые клетки обладают очень высокой способностью образовывать опухоли ксенотрансплантата мыши [40]. Как и раковые стволовые клетки, плавающие сфероиды и одиночные клетки устойчивы к химиотерапии.Компактная природа сфероидов служит дополнительным физическим барьером для химиотерапевтических агентов, предотвращая воздействие препарата на внутренние клетки [22]. Взятые вместе, это указывает на то, что раковые клетки, плавающие в асците, похожи на стволовые и химиорезистентны и могут вызывать новые метастатические опухоли в брюшной полости.

Сфероиды имеют повышенные уровни E-cadherin и EpCAM и сопутствующее снижение экспрессии виментина, матриксных металлопротеиназ (MMP) и CD44 [37, 39].Следовательно, метастазирующие раковые клетки демонстрируют пластичность с точки зрения их способности переключаться назад и вперед с эпителиального и мезенхимального фенотипов в соответствии с требованиями различных стадий метастазирования. Помимо раковых клеток, в асците есть несколько нормальных типов клеток, которые вместе образуют микросреду злокачественного асцита и поддерживают плавающие раковые клетки. Основные типы нераковых клеток включают ассоциированные с раком фибробласты (CAF), мезотелиальные клетки, иммунные клетки, мезенхимальные стволовые клетки и тромбоциты [22].Эти клетки могут быть связаны с раковыми сфероидами или отдельными клетками. Они также могут существовать сами по себе, плавая в перитонеальной жидкости. Эти поддерживающие клетки продуцируют ряд факторов, которые способствуют выживанию раковых клеток и последующей колонизации метастатического участка. Клетки, такие как тромбоциты, также обеспечивают защиту от иммунного надзора, покрывая раковые клетки.

После успешного выживания в перитонеальных жидкостях следующая цель метастазирующих раковых клеток яичников - прикрепиться к различным органам, присутствующим в брюшной полости.Электронные микрофотографии срезов нормальной брюшины и сальника выявили архитектуру покрывающего их мезотелия. Мезотелий состоит из монослоя мезотелиальных клеток, которые очень плотно соединены между собой, образуя защитный барьер [24]. Эти мезотелиальные клетки служат для обеспечения скользкой поверхности - за счет секреции гликозаминогликанов и лубрикантов - облегчая нормальное целомическое движение, а также предотвращая инфекцию и прикрепление раковых клеток [41]. Мезотелиальные клетки могут выполнять различные функции, такие как секреция ECM, факторов роста и воспалительных цитокинов для восстановления и регенерации тканей, протеаз для фибринолиза и предотвращения спаек [41].Они также активно участвуют в движении жидкостей и растворенных веществ через серозные полости [42].

Ранние эксперименты in vitro показали, что раковые клетки яичников заставляют ретракцию мезотелиальных клеток при прикреплении к мезотелию [43]. Совсем недавно Iwanicki et al. продемонстрировали роль рецептора фибронектина (α 5 β 1 -интегрин), экспрессируемого на поверхности клеток рака яичников, помогая им прикрепляться к фибронектину, секретируемому на поверхности мезотелиальных клеток, и способствовать перемещению мезотелиальных клеток через миозин-опосредованные тяговые силы [24].Последующие исследования показали, что раковые клетки яичников с мезенхимальным фенотипом имеют большую склонность к мезотелиальному клиренсу [44]. Было обнаружено, что секреция фибронектина мезотелиальными клетками индуцируется их взаимодействием с метастазирующими клетками рака яичников. TGF-β, секретируемый раковыми клетками, активирует RAC1 / SMAD-опосредованный сигнальный путь в мезотелиальных клетках, что приводит к усилению транскрипции гена фибронектина, а также индуцирует ЕМТ-подобный фенотип в мезотелиальных клетках [45].Это, вероятно, поможет в последующем мезотелиальном клиренсе, а также может потенциально служить источником связанных с раком фибробластов в микроокружении метастатической опухоли [46].

Повышенная экспрессия рецептора фибронектина в клетках рака яичников также полезна для связывания присоединения к передаче сигналов фактора роста, чтобы способствовать метастазированию. Ингибирование взаимодействия α 5 β 1 -интегрина на раковых клетках с фибронектином на поверхности сальника и брюшины в моделях ксенотрансплантата мышей с метастазами рака яичников привело к снижению метастатической нагрузки как в профилактических, так и в интервенционных условиях [28].Поскольку ингибирование α 5 β 1 -интегрин может также ингибировать ангиогенез, было дополнительно исследовано, действительно ли эффекты на метастазирование были вызваны нарушением взаимодействия раковых клеток человека α 5 β 1 -интегрин взаимодействия с фибронектином или эндотелиальных клеток мыши α 5 β 1 -интегрин. Эффект антитела против мышиного α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела сравнивали с эффектом антитела против α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела.Интересно, что мышиные блокирующие антитела не показали какого-либо значительного эффекта и, следовательно, подтвердили ключевую роль взаимодействий раковых клеток α 5 β 1 -интегрин с фибронектином микроокружения в стимулировании метастазирования рака яичников [ 28]. Дальнейшее исследование показало, что активация α 5 β 1 -интегрина приводит к активации и фосфорилированию рецепторной тирозинкиназы c-Met независимо от ее лиганда - фактора роста гепатоцитов (HGF) [28].Это прикрепление вызвало активацию рецептора фактора роста, что привело к повышенной инвазивности и росту за счет последующей активации сигнальных путей FAK / Src в раковых клетках. Экспрессия конститутивно активного FAK может аннулировать ингибирующие эффекты α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела на клетки рака яичников [28].

Другой эффект адгезии клеток рака яичников к поверхности сальника - это повышенная секреция внеклеточной протеазы ММР-2.Он расщепляет фибронектин и витронектин, присутствующие на поверхности мезотелия, на более мелкие фрагменты, что усиливает связывание раковых клеток с этими ECM через их специфические рецепторы интегрина α 5 β 1 -интегрин и α v β 3 ‐Интегрин соответственно [47]. Ингибирование MMP-2 в раковых клетках яичников в качестве меры профилактики подавляло их адгезию к сальнику у мышей nude. Однако хозяин MMP-2 не играет роли в этом процессе, как показано в экспериментах с ксенотрансплантатом мышей с нокаутом MMP-2 [47].

Когда раковые клетки прикрепляются к мезотелиальным клеткам на поверхности сальника, они начинают процесс адаптации к новому микроокружению места метастазирования. Как показано вышеупомянутыми взаимодействиями ECM-раковых клеток и их последствиями, более продуктивные реципрокные взаимодействия между раковыми клетками и их новым микроокружением необходимы для успешного образования метастатических опухолей. Раковые клетки должны вернуться от выживших аноики, пока они плавают в перитонеальной жидкости, к прикрепленному росту в присутствии новых ECM и факторов роста, доступных в микросреде сальника и брюшины.Это включает значительные изменения в профилях экспрессии генов колонизирующих раковых клеток и, следовательно, включает активацию / репрессию регуляторов транскрипции / трансляции, зависящих от сигналов микроокружения. Одним из таких важных регуляторов трансляции, регулируемых микросредой, является микро-РНК miR-193b [6]. miR-193b представляет собой микро-РНК, подавляющую опухоль, которая, как было обнаружено, подавляется при метастазирующем раке яичников при их взаимодействии с мезотелиальными клетками, покрывающими поверхность сальника.Это подавление способствовало росту и инвазивности раковых клеток in vitro, колонизации человеческого сальника ex vivo, и уменьшало метастазирование в ксенотрансплантатах мыши [6]. Интересно, что подавление miR-193b индуцировалось гиперметилированием его промотора в результате перекрестного взаимодействия между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. Гиперметилирование промотора катализируется повышенной экспрессией DNMT1 в раковых клетках, стимулируемой их взаимодействием с мезотелием [6].miR ‐ 193b, как было обнаружено, напрямую нацелен на урокиназу. Снижение экспрессии miR-193b приводит к увеличению экспрессии урокиназы, которая опосредует функциональные эффекты miR-193b в управлении метастатической колонизацией сальника [6].

По мере того, как раковые клетки адаптируются к новому микроокружению метастатического участка и начинают пролиферировать, они также рекрутируют резидентные и нерезидентные нормальные клетки и превращают их в ассоциированную с опухолью строму или «активированную строму» [48]. Хорошо известно, что опухоли состоят на 10–50% из нераковых клеток или стромы опухоли [49].Ключевыми компонентами этой опухолевой стромы являются ассоциированные с раком фибробласты (CAF), ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) и другие иммунные клетки, эндотелиальные клетки, перициты, адипоциты, белки внеклеточного матрикса и т. Д. [50]. Все эти стромальные компоненты необходимы для успешного роста и прогрессирования опухолей, поскольку они являются критическим источником роста и тропических факторов, помогают избежать иммунного надзора, ангиогенеза, ремоделирования ВКМ, инвазивности и т. Д. Следовательно, конечный успех рака Колонизация клеток сальника будет зависеть от их способности развивать активную строму опухоли.

Было обнаружено, что метастазирующие клетки рака яичников рекрутируют резидентные нормальные фибробласты в базальной мембране сальника и репрограммируют их в CAF. Это перепрограммирование вызвано сниженной экспрессией miR-214, miR-31 и увеличением экспрессии miR-155 в нормальных фибробластах, индуцированной раковыми клетками [49]. Полученные CAF способствовали миграции клеток рака яичников, инвазии и образованию колоний in vitro и росту и метастазированию опухолей in vivo .Интересно, что CAFs д. Превращаться обратно в нормальные фибробласты за счет комбинированной сверхэкспрессии miR-214 и miR-31 и ингибирования miR-155. Микро-РНК опосредуют свои эффекты через множество мишеней, большинство из которых были идентифицированы как хемокины и цитокины. Было обнаружено, что основным медиатором является CCL5, который является прямой мишенью для miR-214. Ингибирование CCL5 у голых мышей, которым вводили смесь клеток рака яичников и CAF, значительно снижало способность CAF стимулировать рост опухоли и метастазирование [49].

Важным и многочисленным клеточным компонентом сальника являются адипоциты. До недавнего времени было мало что известно о прямой роли адипоцитов сальника в способствовании метастазированию рака яичников в сальник, хотя хорошо известно, что сальник является одним из основных мест метастазирования рака яичников и что это преимущественно жировая ткань. Группа доктора Ленгьела продемонстрировала, что сальниковые адипоциты секретируют адипокины, которые способствуют перемещению метастазирующих клеток рака яичников в сальник [51].После этого раковые клетки могут индуцировать метаболическое перепрограммирование адипоцитов и индуцировать в них липолиз. Адипоциты, в свою очередь, индуцировали экспрессию FABP4 - переносчика жирных кислот - в раковых клетках. В результате раковые клетки эффективно поглощают свободные жирные кислоты, выделяемые адипоцитами, и используют их в качестве источника энергии и строительных блоков для стимулирования роста опухоли [51]. Это объясняет, почему опухоль сальника обычно является самой большой в брюшной полости, а иногда весь сальник превращается в твердую твердую лепешку сальника.К тому времени все адипоциты истощились и использовались для роста метастатической опухоли.

4. Другой механизм распространения

Хотя транскеломический путь перитонеального распространения считается преобладающим способом распространения рака яичников, существуют и другие механизмы. Асцит, образующийся в брюшной полости, обычно дренируется через лимфатические сосуды, присутствующие в диафрагме [36]. Это дает раковым клеткам, присутствующим в асците, возможность метастазировать в лимфатические узлы.Кроме того, лимфатические сосуды отводятся в левую подключичную вену через грудной проток. Это позволяет некоторым раковым клеткам попасть в кровоток.

Хотя давно сообщалось, что циркулирующие раковые клетки яичников присутствуют в крови [52], это обычно считается способом распространения только на очень поздних стадиях заболевания. Преобладающая аргументация заключается в том, что хотя раковые клетки яичников попадают в кровоток, они еще не приспособлены к выживанию в кровотоке и образованию метастатических опухолей в совершенно другой «почве».Однако недавние отчеты предполагают, что гематогенные метастазы могут чаще встречаться при раке яичников, чем мы думали [16, 53]. Используя модель парабиоза, Pradeep et al. очень элегантно продемонстрировали гематогенное метастазирование клеток рака яичников из первичной опухоли одной мыши в сальник парной мыши [16]. Было обнаружено, что экспрессия ErBB 3 в клетках рака яичников, попадающих в кровоток, и экспрессия NRG1 в сальниках являются ключевыми игроками, ответственными за гематогенное метастазирование [16].Интересно, что использование мышиных моделей метастазов гематогенного рака яичников выявило преимущественное перемещение раковых клеток в яичник с последующим развитием асцита и последующим перитонеальным метастазированием [53]. Когда яичники были удалены перед инъекцией раковых клеток, перитонеальные метастазы и образование асцита полностью исчезли [53]. Взятые вместе, недавние данные указывают на более значительную роль гематогенного распространения в раке яичников, чем считалось ранее.

5. Заключение

Рак яичников - это злокачественное новообразование, при котором большинство пациентов лечат метастатическое заболевание, поскольку его обычно диагностируют на поздней стадии. Лучшее понимание процесса метастазирования и основных механизмов регуляции имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Однако наши знания в этой области остаются ограниченными. Становится все более очевидным, что существует множество различных способов распространения раковых клеток, и транскеломический путь остается наиболее преобладающим.Хотя это кажется относительно более простым способом метастазирования, соответствующие этапы создают свои уникальные проблемы для раковых клеток. Более того, отсутствие необходимости в инвазии, интравазации и экстравазации потенциально может позволить раковым клеткам метастазировать раньше и в большем количестве, чем в случае гематогенных метастазов. Изучение основных механизмов остается сложной задачей, но эволюция in vitro органотипических 3D-моделей культур открыла возможности для проведения более значимых экспериментов и привела к значительному скачку в знаниях [6, 24, 45].Использование клеточных линий рака яичников, которые очень напоминают мутационный профиль клинических образцов HGSOC, также будет способствовать значительному прогрессу в исследованиях в этой области [54, 55]. Мы надеемся, что использование таких моделей позволит лучше понять регуляцию метастатической колонизации и даст возможность терапевтического воздействия на болезнь на той стадии, на которой они наиболее уязвимы. Более того, учитывая ключевые роли, которые играет микросреда в месте метастазирования, а также строма опухоли, эти «нормальные» компоненты могут быть мишенью, а также перекрестная связь между ними и раковыми клетками.Поскольку эти клетки генетически стабильны и обеспечивают множество различных способов поддержки раковых клеток, можно надеяться, что вероятность развития лекарственной устойчивости снизится.

Благодарности

Премия Министерства обороны США по борьбе с раком яичников была поддержана AKM.

.

Метастазы в яичники - Libre Pathology

Метастазы в яичники (также яичников с метастатическим поражением и метастатическое поражение яичников ) - это рак яичника, который возник в другом месте и распространился на яичник.

Обычно

Распространенные экстрамуллеровы метастатические опухоли:

Брутто

Признаки, благоприятствующие метастатической муцинозной карциноме (из желудочно-кишечного тракта) по сравнению с первичной муцинозной карциномой яичников: [1]

  • Двусторонность - задействованы оба яичника.
  • Небольшая односторонняя опухоль.
    • <10 см предполагает метастаз.
    • > 13 см предполагает первичный яичник.

Микроскопический

Особенности:

Примечание:

Изображения

Рак груди
  • Метастаз в яичнике (грудь) - низкая магн. (ТУАЛЕТ)

Карцинома уротелия
  • Метастаз в яичниках (UCC) - очень низкая величина. (ТУАЛЕТ)

  • Метастаз в яичниках (UCC) - низкая магн.(ТУАЛЕТ)

  • Метастаз в яичниках (UCC) - intermed. mag. (ТУАЛЕТ)

  • Метастаз в яичниках (UCC) - intermed. mag. (ТУАЛЕТ)

IHC

Опухоли яичников:

  • Дипептидаза 1 (DPEP1) + ве. [3]
  • CK7 + ve.

См. Также

Список литературы

  1. ↑ Емельянова, А.В. .; Vang, R .; Джадсон, К .; Wu, LS .; Роннетт, Б.М. (Январь 2008 г.).«Различение первичных и метастатических муцинозных опухолей, затрагивающих яичник: анализ данных о размере и латеральности по первичным локализациям с переоценкой алгоритма классификации опухолей». Am J Surg Pathol 32 (1): 128-38. DOI: 10.1097 / PAS.0b013e3180690d2d. PMID 18162780.
  2. ↑ Эль-Сафади, S .; Stahl, U .; Тиннеберг, HR .; Hackethal, A .; Мюнштедт, К. (сентябрь 2010 г.). "Первичная муцинозная карцинома яичников с перстневыми кольцами: отчет о болезни и обзор литературы". Case Rep Oncol 3 (3): 451-7.DOI: 10,1159 / 000323003. PMID 21611142.
  3. ↑ Окамото, Т .; Matsumura, N .; Mandai, M .; Оура, Т .; Yamanishi, Y .; Horiuchi, A .; Hamanishi, J .; Баба Т. и др. (Февраль 2011 г.). «Отличие первичных муцинозных опухолей яичников от вторичных: алгоритм с использованием нового маркера DPEP1». Mod Pathol 24 (2): 267-76. DOI: 10.1038 / modpathol.2010.204. PMID 21076463.
.

Диагностика и лечение перитонеальных метастазов рака яичников

Представлены методы лечения и исходы перитонеальных метастазов или рецидивов эпителиального рака яичников. Обсуждаются биология и диагностические инструменты перитонеальных метастазов EOC с комплексным подходом и последними литературными данными. Определение и роль хирургии и химиотерапии представлены для того, чтобы сосредоточить внимание на спорных моментах. Наконец, в статье обсуждаются новые данные о внедрении циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) в лечении распространенного эпителиального рака яичников.

1. Введение

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) поражает более 210 000 женщин и вызывает 128 000 смертей ежегодно во всем мире [1]. Этот рак остается основной причиной смерти от злокачественных новообразований в гинекологии в США и стал причиной 14 600 смертей в 2009 г. [2]. Годовые показатели заболеваемости и смертности снизились в среднем на 1,6% и 0,3% в год за 1997–2006 годы [3]. В настоящее время стандартным лечением EOC является циторедуктивная хирургия (CRS) с целью удаления первичной опухоли и уменьшения объема любого метастатического заболевания в сочетании с системной химиотерапией паклитакселом и агентами на основе платины (карбоплатин или цисплатин).

Несмотря на это лечение, только 46–49% женщин с EOC доживают до 5 лет [4, 5]. Хотя до наступления менопаузы заболеваемость была низкой, после нее она повышается, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 63 года. Пожизненный риск рака яичников составляет 1 из 70, но есть женщины с гораздо более высоким риском, особенно с мутациями в зародышевой линии генов-супрессоров опухолей BRCA 1 и BRCA 2 [6, 7].

Если есть ответ на системную химиотерапию, болезнь часто рецидивирует в течение 12–18 месяцев.Неудача лечения чаще всего носит локально-регионарный характер, затрагивая только брюшину и прилегающие органы брюшной полости. При таком естественном течении болезни пациенты с EOC могут быть кандидатами на местно-региональное лечение в дополнение к системной химиотерапии [8].

2. Биология перитонеальных метастазов от рака яичников

Злокачественные новообразования, которые лечатся как EOC, могут иметь в качестве первичного очага эпителий яичника, саму брюшину (первичная аденокарцинома брюшины) или маточная труба.Они гистологически и клинически схожи и лечатся одинаково [9]. В этой статье они сгруппированы как EOC.

EOC часто распространяется путем прямого распространения от первичной опухоли к соседним органам, таким как мочевой пузырь и толстый кишечник. Также отслоившиеся опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли, переносятся перитонеальной жидкостью по перитонеальному пространству и распространяются в брюшной полости. Обширное заражение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности.Обычно у пациентов с EOC имеются перитонеальные отложения в тазу, которые прилегают к внутренним гениталиям (матке, маточной трубе, яичникам) и ректосигмовидной кишке или покрывают их. В отличие от других гинекологических видов рака, EOC редко распространяется через кровоток. Однако могут быть поражены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы [10, 11]. Большой сальник обладает большой фагоцитарной способностью к раковым клеткам, так что этот орган почти всегда инфильтрируется опухолью [12].

2.1. Эксфолиация перитонеальных метастазов эпителиального рака яичников

Биологическое поведение EOC заметно отличается от хорошо изученного паттерна гематогенных метастазов, обнаруживаемого при большинстве других видов рака. Прогрессирование метастазов на поверхность брюшины при раке яичников оказывается очень прямым [12, 13]. После того, как раковые клетки были отделены от первичного рака в виде отдельных клеток или кластеров раковых клеток, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости к перитонеальным поверхностям и сальнику.

Важной молекулой, которая помогает клеткам яичников отсоединяться, является E-кадгерин , мембранный гликопротеин, расположенный внутри клеточных соединений [14]. При перитонеальных метастазах EOC экспрессия E-кадгерина раковых клеток яичников в перитонеальной жидкости ниже, чем в первичной опухоли. Это наблюдение предполагает, что клетки с низкой экспрессией E-кадгерина более инвазивны, а отсутствие экспрессии E-cadherin при карциноматозе брюшины яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов [15].

2.2. Эпителиальный рак яичников в перитонеальной жидкости

После отделения раковых клеток они плавают в перитонеальной жидкости в виде отдельных клеток или многоклеточных сфероидов. Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают эпителиальный фенотип и экспрессируют Sip 1, регулятор E-кадгерина и матриксной металлопротеиназы (MMP-2) [16]. На этой фазе интегрины (a 5 b 1 ) и его лиганды, фибронектин, присутствуют на поверхности раковых клеток и взаимодействуют с другими интегринами (a 6 B 1 и 2 B 1 ) играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов.Эти молекулы модифицируют микроокружение при метастазах в брюшину яичников в асцитной жидкости. Это микроокружение обеспечивает клетки яичников и сфероиды рецепторами клеточной поверхности, чтобы они прикреплялись к поверхности брюшины или сальника [17].

Протеолитическая активность также очень важна на этом пути клеток яичника. Матричные металлопротеазы, такие как MMP-14 или MMP-2, возможно, способствуют быстрой дезагрегации сфероидов с целью увеличения адгезии к мезотелиальному клеточному слою на поверхности брюшины.

2.3. Имплантация эпителиального рака яичника

Распределение метастазов карциномы яичников по органам не является случайным. Первоначальная имплантация проводится в маточную трубу и контралатеральный яичник. Тогда наиболее частыми участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. Преимущественно колонизируются брюшина под правой диафрагмой и брыжейка тонкой кишки [18].

Механизмы имплантации раковых клеток еще не определены. Является ли первичная опухоль яичника, которая подготавливает сальник и брюшину к успешной колонизации за счет секреции факторов? Рекрутируются ли мобилизованные клетки костного мозга для подготовки места метастаза [12, 13]? Или взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками, покрывающими базальную мембрану, стимулирует интегрины, молекулы сосудистой адгезии и CD44, основной рецептор гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности? По мере того как раковые клетки прикрепляются и вторгаются, мезотелий стимулирует MMP2 / 9, чтобы вызвать апоптоз мезотелиальных клеток.Этому способствует секреция Fas-лиганда, который затем связывается с рецептором Fas (CD 95) на мезотелиальных клетках [19–21]. Этот процесс может регулироваться белком трансглутаминаза2, который секретируется асцитом [22] и модулирует внеклеточный матрикс мезотелия.

2.4. Эпителиальный рак яичников. Развитие имплантата

Мало что известно о прогрессировании раковых клеток яичников после имплантации. Изучение других видов рака предполагает, что как только метастатическая опухоль достигает определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды для обеспечения питательными веществами растущей опухоли.Подобно метастазам в брюшину яичников, колония раковых клеток яичников и сфероидов привлекает новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста. Группа факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных сосудов, поддерживающих их рост. Эти высокие уровни VEGF в сыворотке, асците и экспрессия в ткани карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом [23]. Недавние исследования с использованием микроматриц демонстрируют, что метастатический процесс при метастазах в брюшину яичников требует генетических изменений, присутствующих в первичной опухоли [24].

3. Стадия и симптомы перитонеальных метастазов в яичниках
3.1. Стадия

Прогрессирование заболевания описывается для всех трех типов рака яичников системами стадирования TNM и FIGO [25, 26]. Стадии, связанные с метастазами в брюшину, - это FIGO III, который включает заболевание, которое распространилось из яичников с видимыми перитонеальными имплантатами вне таза (III b ) и поражение забрюшинных лимфатических узлов (III c ). Стадии III b и III c согласно номенклатуре FIGO представляют 60% случаев EOC [27].Для описания распределения и степени метастазов используют индекс рака брюшины (PCI), опубликованный Jacquet и Sugarbaker [28]. Этот индекс представляет собой количественную оценку как распространения рака, так и размера раковых имплантатов в брюшной полости и тазу. В его расчете участвуют две составляющие. Один компонент - это распределение опухоли в брюшно-тазовой области, а другой - оценка размера поражения (рисунок 1).

.

4 фактора и стратегии профилактики метастазов рака

За последнее десятилетие рост смертности, связанной с метастазами рака, значительно повлиял на сообщество исследователей рака. Распространение рака является сложным и включает в себя эффект домино влияний, которые способствуют развитию среды для роста раковых клеток.

Циклическая серия событий влечет за собой рак. Стресс приводит к повреждению клеток. Необработанное повреждение создает больше воспалений и генетических аномалий, которые усиливают способность к развитию рака. Воспаление разрушает сигнализацию здоровых клеток, позволяя раковым клеткам образовывать опухоли и распространяться по телу (метастазировать) .

В этой статье будут рассмотрены 4 ключевых фактора, вызывающих метастазирование рака в организме. Вы также узнаете естественные способы борьбы с этими влияниями, вызывающими хаос в ваших клетках, и научитесь обнаруживать рак на ранней стадии.

Фактор №1: Хроническое воспаление

Одной из ключевых движущих сил метастазирования рака является системное воспаление. Предполагается, что хроническое воспаление является основной причиной 25% всех случаев рака у человека . Воспалительные состояния способствуют способности раковых клеток быстро расти, образовывать опухоли и даже сопротивляться лекарствам для лечения рака.

Воспаление увеличивает повреждение тканей и является основной причиной эпигенетических изменений. В то время как ученый когда-то думал, что гены, данные нам при рождении, неизменны, область эпигенетики предоставляет доказательства того, что факторы окружающей среды, которым мы подвержены (т.питание, токсины, стресс) может включать и выключать гены, вызывая генетические аномалии.

Генетические изменения приводят к следующим последствиям:

  • Активация активности ЕМТ: Активность ЕМТ (эпителиально-мезенхимальный переход) включается, запуская серию путей, поддерживающих хроническое воспаление. Пути EMT ускоряют миграцию опухолевых клеток, разрушая адгезивные якоря раковых клеток, тем самым увеличивая их способность двигаться и проникать в новые ткани.
  • Изменения транскрипции: Многие факторы транскрипции, которые действуют как переключатели включения / выключения для экспрессии генов, изменяются в условиях воспаления. Эти контролирующие факторы обладают способностью подавлять активность E-кадгерина, обычно отвечающую за поддержание адгезионных свойств, которые связывают клетку с определенным местом.
  • Секреция иммунных клеток: Воспалительные клетки, такие как лимфоциты и нейтрофилы, проникают в опухоли, вызывая высвобождение других клеточных агентов, которые способствуют метастазированию, включая цитокины и факторы роста.
  • Избыточная экспрессия LOX: LOX или лизилоксидаза изменяет ферментативную активность, связанную с клеточной адгезией. В результате повышенная экспрессия LOX вызывает несколько влияний, упомянутых выше, включая активацию EMT и подавление активности E-кадгерина.

Фактор № 2: Модифицированная передача сигналов Nrf2

Передача сигналов Nrf2 (фактор 2, связанный с ядерным фактором E2) участвует в многочисленных функциях организма, связанных с заживлением. Nrf2 способствует восстановлению ДНК и обладает противовоспалительными свойствами, регулирующими клеточную адгезию.Он также регулирует активность ферментов и апоптоз, а также действует как система супер-антиоксидантной защиты.

Этот фактор транскрипции по своей сути участвует в поддержании гомеостаза во всем организме посредством управления стрессом. Три основных стрессовых молекулы, включая активные формы кислорода (ROS), перекись водорода (h302) и активные формы азота (RNS), токсичны для биологических систем и регулируются Nrf2.

Окислительные стрессоры в конечном итоге разрушают Nrf2, предотвращая его способность блокировать возникновение генетических мутаций, помогая клеткам надлежащим образом управлять стрессом.

Фактор № 3: секреция ферментов, растворяющих соединительную ткань

Сверхэкспрессия металлопротеиназ или ММП указывает на метастазирование рака. ММП - это семейство ферментов, которые разрушают внеклеточный матрикс внутри клетки. Обычно здоровая клетка использует эту соединительную сеть ткани для связи с другими клетками и окружающей средой, а также обеспечивает структуру и различные физиологические функции.

Когда эта матрица разрушается, существует повышенный риск роста злокачественной опухоли.Это связано с повышенной проницаемостью клеток, изменениями реакции на окружающие раздражители, включая ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов) и усилением системного воспаления. Из 21 ММП, распознаваемых при развитии хронических состояний и заболеваний, некоторые используются в качестве биомаркеров при идентификации агрессивных типов рака.

Активность MMP-13 преобладает при метастатическом раке груди, раке мочевыводящих путей, а также при раке кожи, головы и шеи . MMP-11 очевиден при инвазивном раке груди и кожи.ММП-2 и ММР-9 играют ключевую роль в злокачественных новообразованиях, поскольку они связаны с увеличением роста опухоли.

В частности, эти ММП поддерживают факторы метастатического роста, такие как ангиогенез. Они действуют как регуляторы движения, посылая сигналы воспалительным соединениям и освещая путь к рецепторам. Как только ММП связываются с этими рецепторами, они активируют множество других метастатических влияний.

Фактор № 4: Ангиогенез

Развитие новых кровеносных сосудов до аномальной клетки естественным образом способствует агрессивному развитию опухоли. Ангиогенез обеспечивает раковые клетки адекватным кровотоком и питательными веществами, необходимыми для проникновения в новую ткань .

Эта энергия питает опухоль, вызывая биологические изменения, когда она вторгается и взаимодействует с эндотелиальными клетками. Тонкие слои эндотелиальных клеток выстилают кровеносные и лимфатические сосуды. Как только начинается взаимодействие с этими клетками, рак приобретает способность циркулировать по всему телу и поражать отдаленные ткани.

По мере нарастания инфекции и роста рака условия гипоксии усиливаются, вызывая в дальнейшем LOX и вызывая каскад неблагоприятных, но благоприятных условий для опухоли.Хроническое воспаление приводит к воспалению клеток, длительному окислительному стрессу и неспособности организма идентифицировать и устранять рост инфекционного рака.

Стратегии профилактики рака

Следующие стратегии повысят химиозащитные свойства ваших клеток и ограничат клеточную токсичность, которая стимулирует метастазирование рака.

№1. Ограничение активности ММП

Улучшение регуляции активности ММП в клетках важно для уменьшения разрушения соединительной ткани внутри клетки и борьбы с метастазами рака. Некоторые из лучших диетических соединений, которые подавляют активность ММП и способствуют детоксикации в организме:

  • Полифенолы : EGCG (эпигаллокатехин-3-галлат), содержащийся в зеленом чае, ресвератрол в темном винограде и ягодах и куркумин- активная куркума
  • Флавоноиды : кверцетин, преимущественно содержится в цитрусовых, а также в яблоках
  • Изотиоцианаты : серосодержащие соединения, включая сульфорафан, концентрированный в брокколи и различных крестоцветных овощах

Включение большего количества этих антиоксидантов Было показано, что диета эффективно лечит рак толстой кишки, простаты, почек и печени - и это лишь некоторые из них.Одновременное употребление в пищу фитохимических веществ обеспечивает значительные защитные свойства от рака для здоровых клеток и создают цитотоксический эффект для опухолевых клеток. Вы также можете поддерживать целостность клеток, потребляя продукты, богатые цинком, магнием и витамином С.

# 2. Придерживайтесь противовоспалительной диеты

Употребление противовоспалительной химиопрофилактической диеты - лучший способ предотвратить агрессивное поведение метастазов рака. Эти питательные вещества подавляют воспалительные ферменты и подавляют канцерогенную активность:

  • Берберин : природный антибиотик с мощными противовоспалительными свойствами.Содержится в корне желтокорня и корне винограда Орегон
  • Лютеолин : Подавляет рак за счет стимуляции ферментов и способствует выведению токсинов. Содержится в ромашковом чае, сельдерее и зеленом перце.
  • Куркумин : блокирует TNF (фактор некроза опухоли), что снижает активность роста опухоли. Активный компонент куркумы
  • Кемпферол и кверцетин : Подавляет синтез мочевой кислоты. Обильно содержится в ежевике, шпинате, луке и огурцах.
  • Апигенин : удаляет свободные радикалы и поддерживает пути детоксикации.Концентрирован в луке, апельсинах и грейпфруте

Ключом к предотвращению хронического воспаления и подавлению роста рака является ограничение продуктов с высоким содержанием сахара и крахмала . Генетически модифицированные зерна наводнили рынок и способствуют росту рака, обеспечивая постоянный источник глюкозы.

Вместо того, чтобы кормить рак, морите его голодом, потребляя продукты, которые помогают поддерживать низкий уровень сахара в крови. Эти продукты включают 100% говядину травяного откорма и сырые сыры, а также органическую птицу, выращенную на пастбищах.Добавление в рацион низкоуглеводных ферментированных продуктов и напитков поможет обеспечить ощелачивающую среду в ваших тканях и органах, препятствуя развитию и распространению рака.

№ 3. Поддержка пути NRF2

Очень важно усилить противовоспалительные механизмы, регулируемые сигналом Nrf2, чтобы защитить ваши клетки от окислительного повреждения и активности свободных радикалов. Вот почему питательные вещества, содержащиеся в растительной диете, обладают такими мощными химиопрофилактическими свойствами.Фитохимические вещества во фруктах и ​​овощах предотвращают развитие рака за счет активации антиоксидантных ферментов и процессов детоксикации.

Диетические фитохимические вещества поддерживают защиту Nrf2 следующими способами:

  • Подавляют высвобождение агентов, стимулирующих воспаление, которые вызывают метастазирование
  • Защищают от генетических мутаций и эпигенетических изменений
  • Выключают факторы, которые поддерживают раковые клетки в постоянном состоянии пролиферации, таким образом, прекращая их способность расти и делиться
  • Отключить факторы транскрипции, ответственные за отключение защитных механизмов организма для борьбы с инфекцией

Ключевые диетические соединения, поддерживающие путь Nrf2, включают куркумин, ресвератрол, экстракт зеленого чая и сульфорафан и другие.

Альтернативное тестирование на рак: термография

Эффективность и риски, связанные со скринингом на рак, являются предметом глобальных дискуссий. Обычные методы скрининга часто бывают инвазивными, представляют собой значительное финансовое бремя, усиливают эмоциональный стресс, подвергают пациентов ненужному облучению и даже могут способствовать метастазированию рака.

Доступная и более точная форма выявления опухолевых заболеваний в организме - это термографическое обследование . Термографический скрининг предлагает безболезненный и безопасный способ анализа физиологических изменений в организме, которые характеризуют рост рака.Этот диагностический инструмент создает цифровую карту тепловых паттернов, определяя области, в которых повышенный кровоток может указывать на наличие инфекции.

В отличие от других методов диагностического скрининга рака, которые могут выявить только анатомические изменения и наличие опухоли, термографический скрининг обеспечивает раннее обнаружение рака с самого начала. Любые асимметричные тепловые структуры тела предоставляют информацию об аномальной функции сосудов, помогая идентифицировать рак до того, как он разовьет способность метастазировать.

Хотите быть в курсе новейших способов оставаться здоровым? Получайте уведомления каждую неделю, когда добавляются новые статьи, щелкая здесь.

Краткое содержание статьи

  • Распространение рака является сложным и включает в себя эффект домино влияний, которые способствуют развитию среды для роста раковых клеток.

  • 4 ключевых фактора, вызывающих метастазирование рака в организме:

    1. Хроническое воспаление
    2. Модифицированный сигнал Nrf2
    3. Секреция ферментов, растворяющих соединительную ткань
    4. Ангиогенез
  • Следующие стратегии помогут предотвратить образование, рост и распространение раковых опухолей:

    1. Потребляйте пищевые соединения, которые ингибируют активность ММП и способствуют детоксикации организма, включая EGCG, содержащийся в зеленом чае, ресвератрол в темном винограде и ягодах и куркуму; кверцетин, содержащийся в цитрусовых и яблоках; сульфорафан, концентрированный в брокколи и крестоцветных овощах
    2. Потребляйте питательные вещества, которые ингибируют воспалительные ферменты и подавляют канцерогенную активность, такие как берберин, лютеолин, куркумин, кемпферол, кверцетин и апигенин
    3. Усиливают противовоспалительные механизмы, регулируемые передачей сигналов Nrf2, с помощью зеленого куркумина, экстракт чая и сульфорафан
  • Обычные методы скрининга рака могут подвергать пациентов ненужному облучению и даже способствовать метастазированию рака.Более безопасный и точный способ определения опухолевого роста в организме - это термография.

.

Смотрите также