Обеднение фолликулярного аппарата яичников лечение


Обеднение фолликулярного аппарата яичников: что это, лечение

Способность зачать и выносить здорового ребенка напрямую зависит от правильного соотношения фолликулов и половых гормонов в организме женщины. Их показатели являются решающими при планировании беременности. С возрастом численные показатели фолликулярного аппарата изменяются по естественным причинам в сторону уменьшения. Именно поэтому, чем старше женщина, тем сложнее забеременеть. Однако в некоторых случаях обеднение фолликулярного аппарата яичников происходит не в силу возраста, а по иным причинам. Тогда можно говорить о раннем климаксе, или синдроме истощенных яичников.

Фолликулярный аппарат – это совокупность всех фолликулов, которые созревают в яичниках за один менструальный цикл. На протяжении жизни женщины число фолликулов не является постоянным и может изменяться под воздействием внутренних и внешних факторов.

Фолликулярный запас и его показатели

К наступлению овуляции в яичниках созревает определенное количество фолликулов, один из которых является доминантным, и именно из него впоследствии выходит яйцеклетка. В этот период велика вероятность забеременеть. Доминантный (лидирующий) фолликул превосходит остальные по размеру (около 20 мм в диаметре) в несколько раз и хорошо просматривается на УЗИ.  Доминантный фолликул созревает попеременно то в правом, то в левом яичнике, если процесс происходит одновременно в обоих органах, то велик шанс зачатия близнецов. Остальные фолликулы называются антральными и являются составляющей фолликулярного резерва. Их число важно в том случае, когда планируется экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).

Фолликулярный аппарат дифференцируется в зависимости от возраста женщины и фазы менструального цикла. У девочек подросткового возраста их число велико и составляет порядка 300 тыс., со временем этот показатель уменьшается. В возрасте 18-35 лет каждый месяц в яичниках образуется около 10 элементов, к началу овуляции остается только один.

Число антральных фолликулов варьируется в следующих пределах:

  • свыше 30 – поликистоз,
  • 15-30 – нормальные показатели,
  • 7-14 – умеренно низкий уровень,
  • 4-6 – маленькая вероятность беременности,
  • до 4-х – бесплодие.

Размер антральных фолликулов , от 2-х до 8 мм

Причины обеднения фолликулярного запаса

Скудный фолликулярный аппарат может быть односторонним, чаще правого яичника, а иногда – двусторонним. Определяется эта патология следующими причинами:

  1. Врожденные аномалии, при которых происходит нарушение развития еще во внутриутробном периоде. Например, если будущая мать принимала определенные лекарства во время беременности или проживала в местности с повышенным уровнем радиации.
  2. Неправильное функционирование гипофиза, отвечающего за выработку половых гормонов.
  3. Инфекционно-воспалительные заболевания, к которым относят аднексит (сальпингоофорит). Если патология имеется в анамнезе в хронической форме, то при отсутствии квалифицированного лечения могут привести к нарушению созревания фолликулов.
  4. Аутоиммунные заболевания и неправильная работа иммунитета. В эту группу можно отнести сахарный диабет второго типа, аутоиммунный тиреодит, системную красную волчанку.
  5. Патологии щитовидки (например, токсический зоб, тиреотоксикоз). Дело в том, что щитовидная железа также может влиять на выработку половых гормонов, как яичники и гипофиз, поэтому ее заболевания могут отражаться на состоянии репродуктивной системы.
  6. Генетический фактор и наследственность. Генетики полагают, что такое заболевание, как обеднение запаса яичников возникает, если в семье имеется предрасположенность к раннему климаксу. Это означает, что велика вероятность унаследования этой предрасположенности.
  7. Перенесенные хирургические вмешательства, например, по удалению кисты, а также резекция яичника.
  8. Внешние неблагоприятные факторы: стресс, плохая экологическая обстановка, неправильное питание, ожирение, злоупотребление алкогольными и/или наркотическими веществами, вирусные инфекции и т.д.

Установить точную причину, по которой фолликулярный аппарат не выражен, редко удается со стопроцентной точностью. Часто это происходит и у полностью здоровых женщин, а иногда имеет место сочетание нескольких неблагоприятных факторов.

Клинические проявления скудного фолликулярного запаса

Впервые симптоматика истощения яичников начинает наблюдаться после 35 лет, но в некоторых случаях может возникнуть и в более раннем возрасте.

При обнаружении следующих симптомов следует насторожиться:

  1. Сбои менструального цикла, более длительные промежутки между месячными вплоть до их полного исчезновения. Процесс начинается постепенно с увеличения продолжительности цикла. Затем начинает меняться характер менструальных выделений, они могут стать более обильными или, наоборот, скудными. Затем месячные становятся нерегулярными или пропадают совсем.
  2. Болевые ощущения в нижней части живота, или же просто некий дискомфорт. Он выражается в ноющих или тянущих ощущениях, похожих на предменструальный синдром. Иногда может присутствовать спазмирование указанной области.
  3. Общее состояние женщины может ухудшиться. Это выражается в снижении активности и трудоспособности, подавленности настроения, проблемах со сном (бессонница или сонливость), перепадах настроения, слабости и депрессивном настрое.
  4. Появляются климатические «приливы» , резкое ощущения жара в верхней части тела и в лице. При этом усиливается потоотделение, лицо краснеет, женщина чувствует удушье, перед глазами могут появиться «мушки». «Приливы» чаще появляются в вечернее время, после стресса, приема пищи, а также во время магнитных бурь, если имеется склонность к метеочувствительности.
  5. Головокружение и головные боли также могут являться признаком раннего климакса. Это связано с сосудистыми аномалиями.
  6. Невозможность забеременеть при регулярной половой жизни и здоровье партнера.

При появлении вышеуказанных симптомов необходимо обратиться к врачу для диагностики и, по возможности, выявления причины их появления.

Как диагностируется патология

Первое, что следует сделать, это ультразвуковое исследование органов малого таза. При помощи УЗИ можно определить наличие или отсутствие фолликулов, их примерное количество и размеры, а также возможные патологии яичников, которые могут вызвать неприятную симптоматику. Т. е. на этом этапе нужно исключить иные органические аномалии репродуктивных органов.

Далее нужно провести анализ крови на определение соотношения количества половых гормонов, есть ли отклонения в их выработке.

При подозрении на неправильную работу щитовидной железы также исследуют этот орган при помощи УЗИ. Нелишним будет сделать МРТ гипофиза, так как он оказывает прямое влияние на выработку половых гормонов и общее функционирование половой сферы.

При недостаточности данных указанных исследований могут провести диагностическую лапароскопию – операцию, при которой делают в животе 2 прокола, и при помощи введения в брюшную полость специальной аппаратуры с датчиками исследуют ее.

Лечение

При обеднении фолликулярного аппарата яичников лечение должно быть направлено, прежде всего, на стабилизацию гормонального фона, а также на повышение качества жизни женщины и устранение неприятной симптоматики. Для этого применяется гормонотерапия, например, оральные контрацептивы, которые содержат эстроген и прогестерон.

Если фолликулярный аппарат вообще не дифференцируется, то применяют стимуляцию овуляцию также при помощи гормональных препаратов. Иногда используют физиотерапию, лечебную фитотерапию для улучшения функционирования яичников.

В тех случаях, когда нарушения формирования фолликулов вызваны неправильной работой других органов, например щитовидной железы, то необходимо восстановить ее работу при помощи препаратов йода и тиреоидных гормонов (в зависимости от вида патологии).

Так как женщина в период раннего климакса может испытывать нервное напряжение, то применяются седативные и иные препараты, направленные на улучшение работы нервной системы.

Самостоятельно можно применять ряд мер, которые помогут в устранении неприятной симптоматики. Это правильное питание, богатое необходимыми витаминами и микроэлементами, здоровый сон не менее 8 часов в сутки, а также регулярная умеренная физическая активность. Эти несложные меры помогут привести в норму нервную систему и улучшить общее самочувствие.

Можно ли забеременеть при скудном запасе яичников

Некоторые женщины, которым в сравнительно молодом возрасте поставлен диагноз обеднения фолликулярного аппарата, полагают, что это означает невозможность зачатия ребенка. Это не совсем так. В редких случаях после лечения гормонами наблюдается полное восстановление овуляции и наступление беременности. Также зачатие весьма вероятно при одностороннем истощении фолликулярного аппарата.

В самом неблагоприятном случае можно прибегнуть к искусственному методу зачатия – экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО).

Уровень современной медицины настолько высок, что позволяет зачать и выносить здорового ребенка даже при скудном фолликулярном аппарате. Поэтому диагноз обеднения яичников – не приговор, нужно только своевременно начать лечение.

Загрузка...

Типы, симптомы, лечение, профилактика и многое другое

Существуют различные типы кист яичников, такие как дермоидные кисты и кисты эндометриомы. Однако функциональные кисты являются наиболее распространенным типом. К двум типам функциональных кист относятся кисты фолликулов и желтого тела.

Киста фолликула

Во время менструального цикла женщины яйцеклетка растет в мешочке, называемом фолликулом. Этот мешок находится внутри яичников. В большинстве случаев этот фолликул или мешочек раскрывается и высвобождает яйцеклетку.Но если фолликул не вскрывается, жидкость внутри фолликула может образовать кисту на яичнике.

Кисты желтого тела

Фолликулярные мешочки обычно растворяются после выхода яйцеклетки. Но если мешок не растворяется и отверстие фолликула закрывается, внутри мешка может образоваться дополнительная жидкость, и это скопление жидкости вызывает кисту желтого тела.

К другим типам кист яичников относятся:

  • дермоидные кисты: мешковидные образования на яичниках, которые могут содержать волосы, жир и другие ткани
  • цистаденомы: доброкачественные образования, которые могут развиваться на внешней поверхности яичников
  • эндометриомы: ткани, которые обычно растут внутри матки, могут развиваться вне матки и прикрепляться к яичникам, что приводит к образованию кисты.

У некоторых женщин развивается состояние, называемое синдромом поликистозных яичников.Это состояние означает, что яичники содержат большое количество мелких кист. Это может вызвать увеличение яичников. Если не лечить поликистоз яичников, он может вызвать бесплодие.

.

Киста яичника - Лечение - NHS

В большинстве случаев кисты яичников исчезают в течение нескольких месяцев без необходимости лечения.

Необходимость лечения зависит от:

  • его размер и внешний вид
  • есть ли у вас какие-либо симптомы
  • , была ли у вас менопауза - если вы в постменопаузе, риск рака яичников немного выше

Бдительное ожидание

В большинстве случаев рекомендуется политика «бдительного ожидания».

Это означает, что вы не получите немедленного лечения, но через несколько недель или месяцев вам могут пройти ультразвуковое сканирование, чтобы проверить, исчезла ли киста.

Если вы пережили менопаузу, вам могут посоветовать проходить ультразвуковое сканирование и анализ крови каждые 4 месяца в течение года, так как у вас немного выше риск рака яичников.

Если сканирование показывает, что киста исчезла, дальнейшие анализы и лечение обычно не требуются. Если киста не исчезла, может быть рекомендовано хирургическое вмешательство.

Хирургия

Большие или стойкие кисты яичников или кисты, вызывающие симптомы, обычно необходимо удалять хирургическим путем.

Операция также обычно рекомендуется, если есть опасения, что киста может быть злокачественной или может стать злокачественной.

Для удаления кисты яичников используются 2 вида операций:

Обычно они проводятся под общим наркозом.

Лапароскопия

Большинство кист можно удалить с помощью лапароскопии.Это тип хирургии замочной скважины, при которой на животе делают небольшие надрезы и в таз вводят газ, чтобы хирург мог получить доступ к вашим яичникам.

Лапароскоп (небольшой микроскоп в форме трубки с подсветкой на конце) вводится в брюшную полость, чтобы хирург мог увидеть ваши внутренние органы. Затем хирург удаляет кисту через небольшие порезы на коже.

После удаления кисты разрезы зашивают рассасывающимися швами.

Лапароскопия предпочтительнее, потому что она вызывает меньше боли и быстрее восстанавливается.Большинство людей могут пойти домой в тот же день или на следующий день.

Лапаротомия

Если ваша киста очень большая или есть вероятность, что она злокачественная, может быть рекомендована лапаротомия.

Во время лапаротомии на животе делается один более крупный разрез, чтобы хирург получил лучший доступ к кисте.

Целую кисту и яичник можно удалить и отправить в лабораторию, чтобы проверить, злокачественны ли они. Швы или скобки будут использоваться для закрытия разреза.

Возможно, вам придется остаться в больнице в течение нескольких дней после процедуры.

После операции

Время восстановления после операции у всех разное. После удаления кисты яичника вы почувствуете боль в животе, но через несколько дней она должна исчезнуть.

После лапароскопии или лапаротомии может пройти до 12 недель, прежде чем вы сможете вернуться к нормальной деятельности.

Если кисту отправят на исследование, результаты должны появиться через несколько недель, и ваш консультант обсудит с вами, нужно ли вам дальнейшее лечение.

Обратитесь к терапевту, если вы заметили следующие симптомы во время выздоровления:

  • сильное кровотечение
  • сильная боль или отек в животе
  • высокая температура (лихорадка)
  • Темные или зловонные выделения из влагалища

Эти симптомы могут указывать на инфекцию.

Ваша фертильность

Если у вас не было менопаузы, ваш хирург постарается сохранить как можно большую часть вашей репродуктивной системы.Часто можно просто удалить кисту и оставить оба яичника нетронутыми, что означает, что это не повлияет на вашу фертильность.

Если необходимо удалить 1 из ваших яичников, оставшийся яичник по-прежнему будет выделять гормоны и яйца в обычном режиме. Это не повлияет на вашу фертильность, хотя вам может быть труднее забеременеть.

Иногда может потребоваться удаление обоих яичников, даже если у вас не было менопаузы. Это вызывает раннюю менопаузу и означает, что вы больше не производите яйца.

Тем не менее, есть возможность иметь ребенка, имплантировав донорскую яйцеклетку в матку. Это нужно будет обсудить со специалистами центра, специализирующегося на методах вспомогательной репродукции.

Если у вас была менопауза, могут быть удалены оба яичника, потому что они больше не производят яйцеклетки.

Обязательно обсудите с хирургом свои проблемы с фертильностью до операции.

Лечение рака

Если результаты вашего анализа показывают, что ваша киста злокачественная, возможно, необходимо удалить оба яичника, матку (матку) и некоторые окружающие ткани.

Это вызовет раннюю менопаузу и означает, что вы больше не сможете забеременеть.

Подробнее о лечении рака яичников

Лечение состояний, вызывающих кисту яичника

Если вам поставили диагноз, вызывающий кисту яичников, например, эндометриоз или синдром поликистозных яичников (СПКЯ), ваше лечение может быть другим.

Например, эндометриоз можно лечить обезболивающими, гормональными препаратами и / или хирургическим вмешательством по удалению или разрушению участков ткани эндометриоза.

Подробнее о лечении эндометриоза и лечении СПКЯ.

Последняя проверка страницы: 10 декабря 2019 г.
Срок следующего рассмотрения: 10 декабря 2022 г.

.

Киста яичника: симптомы, лечение и причины

Киста яичника возникает, когда жидкость накапливается в тонкой мембране внутри яичника. Размер может быть от горошины до апельсина.

Киста - это замкнутая мешковидная структура. Он отделен от окружающей ткани перепонкой. Это ненормальный карман с жидкостью, похожий на волдырь. Он содержит жидкий, газообразный или полутвердый материал. Наружная или капсульная часть кисты называется стенкой кисты.

Он отличается от абсцесса тем, что не заполнен гноем. Мешок, заполненный гноем, - это абсцесс.

Большинство кист яичников маленькие и безвредные. Чаще всего они возникают в репродуктивном возрасте, но могут появиться в любом возрасте.

Часто признаки или симптомы отсутствуют, но кисты яичников иногда могут вызывать боль и кровотечение. Если киста превышает 5 сантиметров в диаметре, возможно, ее необходимо удалить хирургическим путем.

Краткие сведения о кистах яичников:

  • Киста яичника - это скопление жидкости в яичнике, окруженное тонкой оболочкой или мембраной.
  • Кисты яичников обычно безвредны, но может потребоваться удаление больших кист.
  • Существует два основных типа кист яичников: функциональные кисты яичников и патологические кисты.
  • В большинстве случаев кисты яичников не вызывают никаких признаков или симптомов.

Есть два основных типа кист яичников:

Поделиться на Pinterest Кисты могут развиваться в любом месте тела, некоторые могут быть микроскопически маленькими, а другие очень большими.
  • Функциональные кисты яичников - самый распространенный вид.Эти безвредные кисты являются частью нормального менструального цикла женщины и непродолжительны.
  • Патологические кисты - это кисты, разрастающиеся в яичниках; они могут быть безвредными или злокачественными (злокачественными).

Причины различны для каждого типа. Мы рассмотрим каждый тип по очереди.

Функциональные кисты яичников

Существуют два типа функциональных кист яичников:

1) Фолликулярные кисты

Фолликулярные кисты являются наиболее распространенным типом.У женщины два яичника. Яйцеклетка перемещается из яичника в матку, где она может оплодотворяться спермой. Яйцо образуется в фолликуле, который содержит жидкость для защиты растущего яйца. Когда яйцеклетка выпущена, фолликул лопается.

В некоторых случаях фолликул либо не выделяет жидкость и не сжимается после выхода яйцеклетки, либо не выделяет яйцеклетку. Фолликул набухает от жидкости, превращаясь в фолликулярную кисту яичника.

Одна киста обычно появляется в любой момент и проходит в течение нескольких недель.

2) Лютеиновые кисты яичников

Они встречаются реже. После того, как яйцо было выпущено, оно оставляет ткань, известную как желтое тело. Лютеиновые кисты могут развиваться, когда желтое тело наполняется кровью. Этот тип кисты обычно проходит в течение нескольких месяцев. Однако иногда он может расколоться или разорваться, вызывая внезапную боль и внутреннее кровотечение.

Патологические кисты

Патологические кисты бывают двух типов:

1) Дермоидные кисты (кистозные тератомы)

Дермоидная киста обычно доброкачественная.Они образуются из клеток, производящих яйца. Эти кисты необходимо удалить хирургическим путем. Дермоидные кисты - наиболее распространенный тип патологической кисты у женщин до 30 лет.

2) Цистаденомы

Цистаденомы - это кисты яичников, которые развиваются из клеток, покрывающих внешнюю часть яичника. Некоторые из них наполнены густым, похожим на слизь веществом, а другие содержат водянистую жидкость.

Вместо того, чтобы расти внутри яичника, цистаденомы обычно прикрепляются к яичнику ножкой.Существуя вне завязи, они могут вырасти довольно большими. Они редко бывают злокачественными, но их необходимо удалить хирургическим путем.

Цистаденомы чаще встречаются у женщин старше 40 лет.

Большинство кист бессимптомны. Если симптомы присутствуют, они не всегда полезны для диагностики кисты яичника, потому что другие состояния, такие как эндометриоз, имеют похожие симптомы.

Симптомы кисты яичника могут включать:

  • Нерегулярные и, возможно, болезненные менструации: они могут быть тяжелее или легче, чем раньше.
  • Боль в тазу: это может быть постоянная боль или периодическая тупая боль, которая распространяется на нижнюю часть спины и бедра. Это может появиться непосредственно перед началом или концом менструации.
  • Диспареуния: это боль в области таза, возникающая во время полового акта. Некоторые женщины могут испытывать боль и дискомфорт в животе после секса.
  • Проблемы с кишечником: к ним относятся боль при дефекации, давление на кишечник или частые позывы на дефекацию.
  • Проблемы с животом: в животе может наблюдаться вздутие живота, опухоль или тяжесть.
  • Проблемы с мочеиспусканием: у женщины могут быть проблемы с полным опорожнением мочевого пузыря, или у нее могут возникать или ощущать частые позывы к мочеиспусканию.
  • Гормональные нарушения: в редких случаях организм вырабатывает ненормальное количество гормонов, что приводит к изменениям в способах роста груди и волос на теле.

Некоторые симптомы могут напоминать симптомы беременности, например болезненность груди и тошнота.

Осложнения

Киста яичника часто не вызывает проблем, но иногда может привести к осложнениям.

  • Перекрутка : Ствол яичника может искривиться, если на нем разрастается киста. Он может блокировать кровоснабжение кисты и вызывать сильную боль внизу живота.
  • Разрыв кисты : Если киста разрывается, пациент испытывает сильную боль внизу живота. Если киста инфицирована, боль усилится. Также может быть кровотечение. Симптомы могут напоминать аппендицит или дивертикулит.
  • Рак : В редких случаях киста может быть ранней формой рака яичников.

Лечение будет зависеть от:

  • возраста человека
  • от того, была ли у него менопауза или нет
  • размера и внешнего вида кисты
  • от наличия каких-либо симптомов

Бдительное ожидание (наблюдение)

Иногда рекомендуется осторожное ожидание, особенно если киста представляет собой небольшую функциональную кисту (от 2 до 5 сантиметров) и у женщины еще не наступила менопауза

Ультразвуковое сканирование проверит кисту примерно через месяц или около того, чтобы увидеть, исчезла ли она

Противозачаточные таблетки

Чтобы снизить риск развития новых кист во время будущих менструальных циклов, врач может порекомендовать противозачаточные таблетки.Оральные контрацептивы также могут снизить риск развития рака яичников.

Операция может быть рекомендована, если:

  • есть симптомы
  • киста большая или кажется растущей
  • киста не похожа на функциональную кисту
  • киста сохраняется в течение 2–3 менструальных циклов.

Два типа хирургии:

  • Лапароскопия или операция «замочная скважина» : Хирург использует очень маленькие инструменты, чтобы удалить кисту через небольшой разрез.В большинстве случаев пациент может отправиться домой в тот же день. Этот тип хирургии обычно не влияет на фертильность, и восстановление происходит быстро.
  • Лапаротомия : Это может быть рекомендовано, если киста злокачественная. Более длинная стрижка делается в верхней части лобковой линии роста волос. Киста удаляется и отправляется в лабораторию для тестирования. Пациент обычно находится в больнице не менее 2 дней.

Лечение рака

Если киста может быть злокачественной, можно взять биопсию для исследования.

Если результат показывает, что рак присутствует, возможно, потребуется удалить больше органов и тканей, например яичники и матку.

Большинство кист яичников не имеют признаков или симптомов, поэтому они часто остаются невыявленными.

Иногда киста, которая не вызывает симптомов, может быть диагностирована во время несвязанного тазового обследования или ультразвукового исследования.

Диагностика направлена ​​на оценку формы, размера и состава кисты, независимо от того, заполнена ли она твердым телом или жидкостью.

Диагностические тесты могут включать:

  • УЗИ
  • анализ крови
  • тест на беременность
  • лапароскопию

Невозможно предотвратить рост кисты яичника.

Однако регулярные осмотры органов малого таза позволят при необходимости начать лечение на ранней стадии. Это часто может предотвратить осложнения.

.

Стресс эндоплазматического ретикулума во время фолликулярной атрезии млекопитающих

1. Введение

Эндоплазматический ретикулум играет несколько важных ролей в нормальной клеточной физиологии. Некоторые функции включают синтез, фолдинг и распределение белка в аппарате Гольджи. Изменения в синтезе белка внутри эндоплазматического ретикулума были связаны с запуском различных путей запрограммированной гибели клеток, таких как некроптоз, апоптоз, аутофагия и параптоз, причем апоптоз является наиболее изученным процессом.

Яичник млекопитающих - отличная модель для изучения механизмов запрограммированной гибели клеток, потому что 99% фолликулов, функциональных единиц яичника, подвергаются дегенерации из-за атрезии фолликулов, которая поддерживает внутриовариальный гомеостаз. Фолликулярная атрезия включает физиологическое устранение большинства зародышевых клеток (ооцитов) до того, как они овулируют, как в плодном, так и в репродуктивном периоде.

Недавно было показано присутствие различных путей запрограммированной клеточной смерти при атрезии фолликулов, и они могут быть напрямую связаны с передачей сигналов эндоплазматического ретикулума.В этой главе мы описываем доказательства связи между изменениями эндоплазматического ретикулума и запрограммированной гибелью клеток, уделяя особое внимание атрезии фолликулов.

2. Развитие фолликулов и атрезия

Яичник млекопитающих - это парный орган, который отвечает за формирование компетентных ооцитов для успешного оплодотворения и раннего эмбрионального развития. Для этого эти зародышевые клетки должны созревать в преходящих функциональных комплексах, называемых фолликулами. Фолликулы образуют ооцит, окруженный соматическими клетками.Во время репродуктивной жизни фолликулы постоянно пополняются пулом растущих фолликулов и меняют свой размер, морфологию и физиологию, что приводит к различным стадиям классификации, включая примордиальную, первичную, вторичную и антральную (рис. 1).

Рисунок 1.

Яичник мыши. Фолликулы находятся на разных стадиях роста. Первичные (P), первичные (стрелка вверху), вторичные (звездочка) и антральные (A) фолликулы.

При рождении яичники содержат фиксированное количество нерастущих примордиальных фолликулов, характеризующихся ооцитом, окруженным уплощенными предгранулезными клетками.В первичных фолликулах ооцит окружен монослоем кубических гранулезных клеток. Вторичные фолликулы образованы двумя или более слоями гранулезных клеток. Антральные фолликулы накапливают жидкость и развивают антральную полость. Накопление жидкости полезно для транспортировки питательных веществ и отходов.

Рост фолликулов - это непрерывный процесс, который находится под строгим контролем гормонов, факторов роста, цитокинов и факторов окружающей среды. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР) -I и эстрадиол являются основными регуляторами роста фолликулов.ФСГ, гонадотропин, секретируемый гипофизом, вместе с эстрадиолом и IGF-I, отвечает за стимуляцию роста и созревания фолликулов. Более того, ФСГ, ЛГ и эстрадиол усиливают секрецию IGF-I [1]. Кроме того, ФСГ стимулирует клетки гранулезы к развитию участков рецептора ЛГ. Основная функция ЛГ - стимуляция овуляции.

Несколько фолликулов растут и подвергаются овуляции, высвобождая ооцит, доступный для оплодотворения, но основная судьба фолликулов яичников - атрезия фолликулов, которая представляет собой физиологический процесс, при котором уничтожается более 99% фолликулов.Атрезия фолликулов может возникать на всех стадиях развития фолликулов и гарантирует, что только здоровые фолликулы, содержащие ооциты оптимального качества, будут овулированы. Дегенерация фолликулов происходит в результате запрограммированной гибели клеток (PCD). Апоптоз является основным путем атрезии фолликулов, но может быть не единственным вовлеченным процессом (рис. 2). Другие формы ПКС, такие как аутофагия и параптоз, также могут участвовать в этом процессе [2, 3, 4].

Рисунок 2.

Изображения с помощью просвечивающего электронного микроскопа гранулезных клеток в различных путях запрограммированной гибели клеток.(a) здоровая гранулезная клетка, (b) апоптотическое тело с сильно конденсированным хроматином (cc), (c) аутофагическая клетка с аутофагическими пузырьками (стрелка на голове) и (d) параптотическая гранулезная клетка с набуханием эндоплазматического ретикулума (звездочка). Полосы (а – в) 500 нм, (г) 2 мкм.

3. Эндоплазматический ретикулум и гибель клеток

Эндоплазматический ретикулум (ER) - это органелла, отвечающая за сворачивание и созревание как трансмембранных белков, так и белков, следующих по пути секреции.Сворачиванию белков способствуют шапероны и оксидоредуктазы, в том числе связывающий белок иммуноглобулина / регулируемый глюкозой белок 78 кДа (BiP / GRP78), калнексин, кальретикулин и протеин-дисульфид-изомераза (PDI). Увеличение клеточной трансляционной активности возможно как в нормальных, так и в измененных условиях, вызывая перегрузку из-за накопления неправильно свернутых или развернутых белков внутри ER. Во время стресса ER поврежденные белки должны расщепляться, но существует ограниченное количество протеаз в ER, и, таким образом, неправильно свернутые белки выбрасываются из ER и возвращаются в цитоплазму для убиквитинирования и деградации протеасомой 26S.Эти события собирательно называются ER-ассоциированной деградацией (ERAD) [5]. Кроме того, стресс ER запускает развернутый белковый ответ (UPR), который управляется тремя резидентами ER UPR сенсорами, инозитол-киназой 1 (IRE1), протеинкиназой R-подобной киназой эндоплазматического ретикулума (PERK) и активирующим фактором транскрипции 6. (ATF6) [6, 7].

UPR устанавливает адаптивную программу, направленную на восстановление гомеостаза ER путем увеличения способности клетки к укладке, уменьшения синтеза белка и увеличения клиренса аномально свернутых белков и поврежденных органелл.

Белки PERK и IRE1α и β играют важную роль во время UPR, потому что они подвергаются олигомеризации и аутофосфорилированию из-за их взаимодействия с пептидами и развернутыми белками [8, 9]. Кроме того, IRE1 способствует нетрадиционному сплайсингу мРНК X-box-связывающего белка 1 (XBP-1) и неспецифическому снижению мРНК, более известному как регулируемый IRE1-зависимый распад (RIDD) [10, 11]. После этого белок XBP-1 перемещается в ядро, чтобы активировать транскрипцию шаперонов и факторов ERAD [12].RIDD подавляет приток белков за счет деградации мРНК белков сигнальными пептидами или белков с трансмембранными доменами, и таким образом RIDD позволяет правильно свернуть белки, которые неправильно свернуты внутри ER [10]. PERK фосфорилирует фактор инициации трансляции эукариот (eIF2a), который затем накапливается на цитозольной стороне и приводит к подавлению трансляции и усиливает трансляцию Grp78 и фактора транскрипции ATF4 [13, 14]. Было показано, что во время раннего эмбрионального развития мышей Grp78 подавляет стресс ER и проапоптотические пути посредством передачи сигналов ER [15].ATF6 регулируется протеолизом в аппарате Гольджи, позволяя N-концевым фрагментам перемещаться в ядро, где они функционируют как фактор транскрипции [16, 17]. Процессинг как ATF6-, так и IRE1α-опосредованного сплайсинга мРНК XBP1 необходим для полной активации UPR [18].

UPR работает как механизм защиты. Например, в линии бета-клеток поджелудочной железы INS-1E глюкозамин и высокий уровень глюкозы индуцируют активацию UPR и создают петлю обратной связи на уровне транскрипции инсулина [19].Однако хронический или необратимый UPR может запускать пути гибели клеток, в основном апоптоз, но стресс ER может вызывать другие механизмы запрограммированной гибели клеток, включая аутофагию, некроптоз и параптоз.

3.1 ЭР и атрезия фолликулов

Морфологические нарушения ЭР при атрезии фолликулов наблюдаются уже давно. Хендерсон и др. [20] наблюдали более высокую площадь поверхности эндоплазматического ретикулума в клетках гранулезы, культивируемых из атретических фолликулов. Более того, исследователи использовали электронную микроскопию для наблюдения за расширением и распадом цистерн RER и набуханием митохондрий [21].

Эти морфологические нарушения в яичниках связаны со стрессом ER и активацией UPR как при физиологических, так и при патологических условиях [22]. UPR присутствует во время роста и созревания фолликулов, атрезии фолликулов и в желтом теле. Стресс ER во время роста и созревания фолликулов был подтвержден посредством экспрессии XPB1 и 70 кДа белка 5 теплового шока (HSPA5), сопровождаемого активацией IRE1 и PERK [23]. Уровень стресса ER и клеточный ответ зависят от сигнала и его интенсивности.Было показано, что внутрифолликулярная среда, богатая липидами, вызывает стресс ER и нарушает созревание ядра ооцитов [24]. Сходным образом в яичниках умеренная активация стресса ER зависит от передачи сигналов PERK и p38 [25], что свидетельствует об UPR-ответе в клетках этого органа.

4. Апоптоз

Апоптоз - термин, предложенный Kerr et al. [26], описывает внутренний механизм самоубийства, который включает сжатие клеток и потерю контактов с ними, конденсацию и расщепление хроматина [27].Этот процесс более известен как тип 1 программируемой гибели клеток (тип 1 PCD). Биохимическая активация апоптоза может быть направлена ​​внешними и внутренними путями. Внешний путь инициируется активацией рецепторов гибели клеточной поверхности их лигандов, таких как лиганд Fas и TNF. После связывания апоптотические сигналы передаются через мертвые эффекторные домены и домены рекрутирования каспаз. Внутренний путь регулируется множеством клеточных стрессов, включая повреждение ДНК, стресс эндоплазматического ретикулума и депривацию питательных веществ, которая завершается проницаемостью внешней мембраны митохондрий (MOMP), что приводит к высвобождению митохондриальных белков, включая цитохром c и Smac / DIABLO.Пути апоптоза сходятся в общем механизме разрушения клеток, который активируется каспазами, семейством цистеиновых протеаз, которые расщепляются после остатка аспартата [28, 29]. Каспазы, участвующие в апоптозе, делятся на инициаторов и исполнителей, где каспазы-инициаторы (каспаза-8 и каспаза-9) активируют каспазы-исполнители (каспаза-3, каспаза-6 и каспаза-7).

Семейство Bcl-2, которые являются центральными регуляторами MOMP, представляют собой большой класс как про-, так и антиапоптотических белков.Семейство Bcl-2 делится на три подсемейства: мультидоменные антиапоптотические, такие как BCL-2, BCL-XL (BCL2L1), MCL-1, BCL-W (BCL2L2) и A1 (BCL2A1), мультидоменные проапоптотические, такие как как BAX и BAK, а также проапоптотические молекулы, содержащие только Bh4, которые включают BID, BIM, PUMA (модулятор апоптоза, активируемый p53) и NOXA [30]. Белки, содержащие только Bh4, противодействуют апоптотическим белкам BCL-2, высвобождая и активируя Bak / Bax [31]. Bax и Bak индуцируют проницаемость митохондрий внешней мембраны и высвобождение цитохрома c [32].Тем не менее, некоторые стимулы смерти могут запускать каспазно-независимые пути гибели клеток, где другие органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, выполняют важную функцию в высвобождении и активации факторов смерти [33].

В атретических фолликулах этот PCD был подробно описан Tilly et al. [34] и могут проводиться внутренним или внешним путем [35]. В яичниках апоптоз может быть вызван лишением различных сигнальных молекул, факторов выживания, факторов роста (IGF и EGF) и гонадотропинов (FSH и LH).Апоптоз может возникать как в ооцитах, так и в соматических клетках. Удаление клеток наблюдается в фолликулах на разных стадиях развития, от зародыша до взрослых организмов [3, 36, 37, 38]. Хотя во время атрезии фолликулов могут возникать различные пути PCD, апоптоз играет важную роль (рис. 2b).

4.1. Роль ER в апоптозе

Апоптоз запускается хроническим или необратимым ER стрессом и UPR и происходит либо по внешнему, либо по внутреннему пути. Кроме того, апоптоз может осуществляться двумя путями: классический Bax- / Bak-зависимый апоптотический ответ, который может подавляться с помощью передачи сигналов ERK1 / 2, и альтернативный ERK1- / 2- и Bax- / Bak-независимый путь [39].Ни один компонент не является полностью необходимым, но взаимодействие множества различных механизмов приводит к апоптозу во время стресса ER [40]. При стрессе ER Bax и Bak взаимодействуют с цитозольной областью IRE1α, которая необходима для модуляции передачи сигналов IRE1α [41].

Активность белка Bim, содержащего только Bh4, индуцируется различными путями. Первый включает дефосфорилирование, опосредованное протеинфосфатазой 2А, которое предотвращает его убиквитинирование и протеасомную деградацию Bim.Второй путь - это прямая индукция транскрипции, которая опосредована гомологичным белком C / EBP (CHOP) -C / EBPalpha, а третий включает репрессию miRNAs под руководством PERK [42, 43]. С другой стороны, PUMA, p53 и NOXA способствуют апоптозу, вызванному стрессом ER [44].

Сообщалось, что CHOP (фактор транскрипции проапоптотических белков, таких как Bim) увеличивается во время стресса ER [45]. ATF4 и CHOP увеличивают общий синтез белка, провоцируя истощение АТФ, окислительный стресс и гибель клеток [46].Кроме того, IRE1α деградирует miRNA, которая репрессирует трансляцию мРНК каспазы-2, что вызывает повышение уровней белка этой инициаторной протеазы митохондриального апоптотического пути [47].

4.2 Роль ER в апоптозе во время атрезии фолликулов

ER стресс и UPR во время атрезии фолликулов до конца не изучены; однако есть несколько свидетельств этих процессов в яичнике. Например, цисплатин, широко используемый химиотерапевтический агент, может вызывать стресс ER, который способствует апоптозу и аутофагии в клетках гранулезы, вызывая чрезмерную потерю фолликулов и эндокринные нарушения [48].

В козьих яичниках стресс ER участвует в атрезии фолликулов через передачу сигналов ATF6 и PERK / eIF2α / ATF4. Более того, белки CHOP, каспаза-12 и Grp78 активируются в апоптотических клетках гранулезы во время атрезии фолликулов [49, 50]. ATF6 - это белок, который широко распределен в клетках гранулезы фолликулов и ооцитов яичников у взрослых мышей, и количество ATF6 увеличивается в присутствии ФСГ и ЛГ. ATF6 регулирует апоптоз, клеточный цикл, синтез стероидных гормонов и другие модуляторы фолликулогенеза в клетках гранулезы, которые могут влиять на развитие, овуляцию и атрезию фолликулов яичников [51].

Наличие фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), было обнаружено в клетках гранулезы. Этот белок опосредует каспазонезависимый апоптоз и вызывает конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК. Экспрессия AIF увеличивается во время атрезии фолликулов, а истощение AIF защищает ER стресс-опосредованный апоптоз козьих гранулезных клеток [52].

Образование активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс могут быть целями UPR выше или ниже по потоку. То есть UPR взаимосвязан с различными ферментативными механизмами генерации ROS, и они могут зависеть от уровней Ca 2+ , самих ROS и PDI, который связывается с NADPH-оксидазой и регулирует ее функцию [53].АФК являются проапоптотическими факторами антральных фолликулов. Во время окислительного стресса JNK активирует FoxO1, который увеличивает PUMA и вызывает апоптоз в клетках гранулезы [54]. Кроме того, пентозидин, биомаркер конечных продуктов гликирования, накапливается в апоптозных ооцитах человека и увеличивается с возрастом [55].

UPR и ER стрессы также играют важную роль в регуляции регрессии желтого тела (CL). Сверхэкспрессия p-JNK, CHOP, каспазы-12 и активной каспазы-3 во время регрессии CL указывает на стресс-зависимый апоптоз ER [56, 57].

5. Аутофагия

Аутофагия - это катаболический путь компонентов клетки, который способствует выживанию клеток в ответ на стресс. Аутофагия не вызывает потери химических компонентов клетки, потому что клетка повторно использует их. Существует три основных типа аутофагии, микроаутофагии, шаперон-опосредованной аутофагии и макроаутофагии.

При микроаутофагии везикулы зарождаются в просвет лизосом путем прямого инвагинации граничной мембраны, что приводит к деградации как цитоплазматических компонентов, так и лизосомальной мембраны лизосомальными гидролазами.Этот процесс включает последовательные стадии инвагинации вакуолей и разрыва пузырьков [58].

Шаперон-опосредованная аутофагия - это избирательный транспорт белков в лизосомы. Первый шаг - это распознавание белков и нацеливание на лизосомы. Распознавание белков происходит в цитозоле за счет связывания hsc70 с KFERQ-подобным мотивом, присутствующим во всех шаперон-опосредованных субстратах аутофагии [59]. На втором этапе белки связываются с рецепторами лизосомальной мембраны, Lamp2A или подобным белковым рецептором для последующей транслокации и лизосомальной деградации [60].Рецепторы субкомпартментированы в липидных микродоменах, чтобы задействовать процессы деградации, мультимеризации и восстановления мембран [61].

Макроаутофагия, также называемая аутофагией, включает поглощение цитоплазматических участков неселективным образом, а также деградацию определенных белков, органелл и вторжение бактерий посредством избирательной аутофагии. Аутофагия начинается с образования изолирующей мембраны, фагофора, которая представляет собой дискообразную структуру, в которой собирается механизм Atg.Изоляционная мембрана растет с образованием двухмембранной аутофагосомы, за которой следует удлинение с образованием зрелой аутофагосомы, которая захватывает цитозольный груз. Слияние зрелых аутофагосом с эндосомами или лизосомами приводит к автолизосомам с одной мембраной, в которых груз разрушается кислотными гидролазами [62].

Белки, связанные с аутофагией (Atg), являются основным механизмом биогенеза аутофагосом и состоят из нескольких функциональных единиц: комплекса протеинкиназы ULK1-Atg13-FIP200-Atg101; комплекс PI3K класса III, содержащий коровые белки VPS34, VPS15 и беклин 1; PI3P-связывающий комплекс WIPI / Atg18-Atg2; Atg9A; и убиквитин-подобные системы конъюгации Atg5 / Atg12 и Atg8 / LC3 [63].

Созревание аутофагосом включает клиренс PI3P с помощью Ymr1, фосфатазы PI3P, запускающей диссоциацию аппарата Atg. Зрелые аутофагосомы транспортируются в лизосомы через цитоскелет микротрубочек. FYVE и домен coiled-coil, содержащий белок 1 (FYCO1), связывается с LC3, PI3P и малой GTPase Rab7 и действует как адаптер между аутофагосомами и микротрубочками [64, 65]. Наконец, автолизосома образуется в результате слияния аутофагосом и лизосом, где перевариваются изолированные грузы.

5.1 Роль ER в аутофагии

Аутофагия и стресс ER могут быть физиологическими процессами в организме. Например, они регулируют функцию эндометрия, модулируя путь mTOR [66]. Кроме того, аутофагия способствует восстановлению гомеостаза клеток после стресса ER. Во время стресса ER поврежденные белки расщепляются ERAD. Однако некоторые неправильно свернутые белки устойчивы, поэтому аутофагия является последней стратегией защиты клеток, применяемой против накопленных в ER цитотоксических агрегатов, которые не могут быть удалены с помощью ERAD [67].Кроме того, убиквитин является общим сигналом как для убиквитин-протеасомной системы, так и для аутофагии. В клеточной линии нейробластомы нейро-2a мыши, обработанной туникамицином, индуктором стресса ER, белки, участвующие в протеасомной деградации, подавлялись, в то время как белки, участвующие в убиквитинировании, подавлялись. Более того, туникамицин запускает аутофагию, что позволяет предположить, что он может служить компенсаторным эффектом для протеасомной деградации [68]. Кроме того, с помощью аутофагии необходимо удалить резидентные шапероны и ферменты, которые уменьшают перегрузку неправильно свернутых белков.

Структура или сайт сборки фагофора (PAS) располагается проксимальнее ER. Формирование аутофагосом и транспорт к вакуоли стимулируются зависимым от белка Atg образом. ER стресс может вызывать аутофагический ответ, потому что он увеличивает активность киназы Atg1 и отражает как пищевой статус, так и аутофагическое состояние клетки [69]. Сайты выхода ER необходимы для аутофагии и проксимальнее PAS. Sec62, составляющая комплекса транслокона, который регулирует импорт белка в ЭР млекопитающих, вмешивается во время восстановления от стресса ЭР, чтобы избирательно доставлять компоненты ЭР в автолизосомную систему для выведения и, следовательно, является критическим молекулярным компонентом в поддержании и восстановлении гомеостаза ЭР [ 70].

Путь eIF2α / ATF4 управляет программой транскрипции гена аутофагии в ответ на аминокислотное голодание или стресс ER. Киназа eIF2α и транскрипционные факторы ATF4 и CHOP необходимы для увеличения транскрипции набора генов, участвующих в формировании, удлинении и функции аутофагосомы, включая Atgs и беклин 1, увеличивая способность поддерживать аутофагию в стрессированных клетках. Эти гены аутофагии обнаруживают разные зависимости от ATF4 и CHOP, что означает, что они имеют дифференциальный транскрипционный ответ в зависимости от интенсивности стресса [71].При сердечной недостаточности человека избыточная экспрессия маркеров стресса ER Grp78, PERK, CHOP и ATF3 коррелирует с экспрессией генов аутофагии [72].

IRE1, датчик UPR, имеет две изоформы, IRE1α и IRE1β, обе из которых обладают активностью РНКазы и киназы. Однако в Arabidopsis thaliana , РНКазная активность IRE1β, но не его протеинкиназная активность, необходима для ER стресс-опосредованной аутофагии [73]. У Dictyostelium ответ на стресс ER включает комбинированную активацию IRE1α-зависимой программы экспрессии гена и пути аутофагии [74].В клетках млекопитающих сплайсированная форма XBP 1 активирует Nedd4-2, убиквитин-лигазу E3, участвующую в нацеливании белков для последующей деградации в ответ на стресс ER. Это также важно для индукции соответствующего аутофагического ответа [75].

Различные модели раковых клеток позволили лучше понять механизмы, участвующие в аутофагии, запускаемой стрессом ER. В опухолевых клетках шейки матки стресс ER и UPR, индуцированные рентгеновским облучением, приводили к активации сигнального пути NF-κB, аутофагии и апоптоза [76].NF-κB важен для пролиферации, инвазии и метастазирования клеток рака шейки матки. Более того, в модели рака молочной железы аутофагия и апоптоз запускались через ER стресс, UPR и высокую экспрессию CHOP и JNK [77].

Более того, активация ERK и JNK связана с перекрестными помехами между аутофагией и другим PCD. В клетках фибросаркомы L929 ERK и JNK могут связывать сигнал от ингибирования каспазы-8 с аутофагией, что, в свою очередь, индуцирует продукцию ROS и активацию PARP, что приводит к истощению АТФ и некроптозу [78].

Ca 2+ Обмен между ER и митохондриями опосредуется доменами, называемыми митохондриально-ассоциированными мембранами (MAM). Прерывание потока Ca 2+ между этими органеллами вызывает метаболический стресс, когда AMPK, присутствующий в MAMs, запускает аутофагию посредством фосфорилирования беклина-1 [79, 80]. Активация аутофагии может препятствовать правильному обмену данными между органеллами, которые поддерживают функцию митохондрий и клеточный гомеостаз [79].

При стрессе ER некоторые miRNA способствуют выживанию клеток, тогда как другие способствуют гибели клеток.В клетках HeLa в условиях RE-стресса miR-346 положительно регулирует экспрессию киназы 3 бета гликогенсинтазы (GSK3B), которая снижает взаимодействие беклина-1 и BCL2, вызывая аутофагию, снижение ROS и гибель клеток [81].

5.2 Роль ER в аутофагии во время фолликулярной атрезии

Аутофагия в основном индуцируется в клетках гранулезы (рис. 2c) во время фолликулогенеза и демонстрирует высокую корреляцию с апоптозом, и, кроме того, оба пути PCD могут играть активную роль в истощении ооцитов. [82].Согласно Meng et al. [83], антральная фолликулярная дегенерация инициируется апоптозом гранулезных клеток, тогда как преантральная фолликулярная атрезия происходит в основном за счет усиленной аутофагии гранулезных клеток. Удивительно, но апоптоз и аутофагия могут присутствовать в одной и той же клетке в одно и то же время, точно так же, как клетки могут проявлять активность каспазы-3, фрагментацию ДНК и иммунодетекцию LC3 и лампы 1 [2, 3].

Сигналы, которые определяют аутофагию или апоптоз как путь гибели клеток, до конца не изучены.В соответствии с Zhang et al. [84], инициация атрезии связана с перекрестным взаимодействием различных PCD, включая апоптоз и аутофагию, резким сдвигом стероидогенных ферментов, недостаточным метаболизмом глутатиона и дегенерацией сосудов. В модели на крысах ФСГ, фактор выживания, снижает аутофагию за счет ингибирования LC3-II и активации пути Akt-mTOR [85]. Шен и др. [86] оценили механизм, участвующий в ингибировании аутофагии путем Akt-mTOR в клетках гранулезы, подверженных ФСГ и окислительному стрессу, потому что mTOR, негативный регулятор аутофагии, ингибирует FOXO1, который способствует экспрессии нескольких генов аутофагии.Они обнаружили, что ФСГ индуцирует выживаемость клеток гранулезы посредством ингибирования FOXO1 путем PI3K-Akt-mTOR [86]. Тем не менее, в клетках гранулезы мышей FSH был связан с развитием фолликулов и атрезией, потому что FSH индуцирует передачу сигналов аутофагии через HIF-1α [87].

Несмотря на исследования роли ER в аутофагии, его конкретное участие в атрезии фолликулов до сих пор неизвестно.

6. Некроптоз

Некроптоз является подтипом регулируемого некроза и имеет те же морфологические изменения, включая набухание органелл и разрыв мембраны.Некроптоз - это независимая от каспаз гибель клеток, и его выполнение включает активный распад митохондриальных, лизосомных и плазматических мембран. Этот PCD запускается различными стимулами, такими как TNF, лиганд Fas и TRAIL, и зависит от активности серин / треонинкиназы RIP1. Кроме того, набор из 432 генов регулирует некроптоз и клеточную чувствительность к этому PCD с помощью сигнальной сети, которая опосредует врожденный иммунитет [88]. Более того, Bmf, белок, содержащий только Bh4, необходим для некроптоза, индуцированного рецептором смерти [88].

Более того, токсичные вещества окружающей среды, такие как кадмий, могут активировать некроптоз. Промежуточные уровни кадмия связаны с потерей целостности плазматической мембраны, снижением уровней АТФ, потенциалом митохондриальной мембраны и набуханием клеток, которые являются особенностями, связанными с некроптотической гибелью клеток [89].

Основной путь некроптоза основан на сборке амилоидоподобной структуры, называемой некросомой. Некросома представляет собой мультибелковый комплекс, образованный взаимодействующей с рецептором протеинкиназой 3 (RIPK3), RIPK1 и киназным доменом смешанного происхождения (MLKL).Олигомеризация и внутримолекулярное аутофосфорилирование RIPK3 приводят к привлечению и фосфорилированию MLKL. RIPK3 и MLKL непрерывно перемещаются между ядром и цитоплазмой, тогда как RIPK1 постоянно присутствует в обоих компартментах [90]. Ядерный RIPK1 становится убиквитинированным, а затем ядерный MLKL фосфорилируется и олигомеризуется [90]. MLKL опосредует разрыв плазматической мембраны. MLKL образует катионные каналы, которые предпочтительно проницаемы для Mg 2+ в присутствии Na + и K + [91].MLKL-индуцированная деполяризация мембраны и гибель клеток имеют положительную корреляцию с активностью каналов.

6.1 Роль ER в некроптозе

Роль ER в некроптозе была доказана с использованием некростатина-1, ингибитора некроптоза, который оказывает защитное действие на эндоплазматический ретикулум и митохондрии и снижает стресс ER после повреждения спинного мозга [92]. Более того, Grp78 способствует воспалительному ответу за счет активации некроптоза и последующей активации путей NF-κB и AP-1 [93].Истощение ретикулокалбина 1, ER-резидентного Ca 2+ -связывающего белка, индуцирует Grp78, активирует PERK и фосфорилирует eIF2α. Более того, активация CaMKII и инактивация Akt важны для некроптоза в ответ на истощение ретикулокальбина 1 [94].

Функция MLKL и RIPK при некроптозе широко изучена. Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), как было показано, находится ниже кальпаина и регулирует экспрессию RIPK3 и фосфорилирование MLKL и индуцирует стресс ER и дисрегуляцию кальция в митохондриях [95].Более того, в кардиомиоцитах повышенная регуляция RIPK1 и RIPK3 вызывает стресс ER, сопровождающийся увеличением внутриклеточных уровней Ca 2+ и экспрессии ксантиноксидазы, что повышает клеточные ROS, которые опосредуют открытие пор перехода митохондриальной проницаемости и некроптоз [96, 97]. Кроме того, активация JNK1 / 2 регулируется RIPK3 [96].

Более того, существуют белки, которые могут участвовать в некроптозе и других типах PCD, такие как AIF и MLKL. Фактор, индуцирующий апоптоз (AIF), белок, обычно расположенный в межмембранном пространстве митохондрий, связан с апоптозом и некрозом.Однако было показано, что деполяризация митохондрий, вызванная стрессом ER, способствует высвобождению AIF и ядерной конденсации, что согласуется с гибелью некроптозных клеток [98, 99, 100]. MLKL, член некросомы, также участвует в апоптозе, стимулируемом хелеритрином (CHE), посредством ядерной транслокации MLKL и специальной полосы MLKL, чему способствует взаимная регуляция между путями MLKL и PERK-eIF2α в ответ на образование ROS [ 101].

6.2 Роль RE в некроптозе при атрезии фолликулов

Некроптоз широко исследован, но еще многое предстоит изучить, включая механизм, который опосредует его выполнение.Тем не менее, исследования некроптоза проводились при патологических условиях, и поэтому важно использовать физиологические модели, такие как атрезия фолликулов.

Некроптоз способствует атрезии фолликулов и лютеолизу [102]. Факторы, участвующие в некроптозе гранулезных клеток, могут регулироваться ацетилхолинэстеразой (AChE), цитокинами, голоданием и окислительным стрессом через TNFα [103]. Кроме того, вариант AChE яичников, считываемая изоформа AChE-R, выполняет неферментативную функцию, которая стимулирует RIPK1- / MLKL-зависимый некроптоз [103].Следовательно, хотя участие ER в некроптозе и вклад этого PCD в атрезию фолликулов было показано, взаимосвязь между некроптозом, вызванным стрессом ER, и атрезией фолликулов полностью неизвестна.

7. Параптоз

Sperandio et al. [104] ввели термин параптоз для описания пути каспазно-независимой PCD, которая имеет морфологические, биохимические и транскрипционные особенности, отличные от апоптоза [104]. Набухание эндоплазматического ретикулума, набухание митохондрий и устойчивость к ингибиторам апоптоза без сжатия ядра или пикноза характеризуют параптоз.Хотя параптоз - это независимая от каспазы гибель клеток, участие каспазы-9 было показано в экспериментальных условиях [104].

Параптоз может быть вызван различными стимулами, включая рецептор инсулиноподобного фактора роста I (IGFIR), JAY / TROY и ROS. IGF-I является регулятором множества клеточных сигнальных путей, включая PI3K-Akt1-RPS6 и ERK1 / 2 MAPK, которые имеют решающее значение для пролиферации, миграции и выживания клеток [105]. IGFIR-индуцированный параптоз опосредуется каспазой-9, и по крайней мере два пути передачи сигнала участвуют в выполнении параптоза, пути MAPK и JNK [104, 106].

TAJ / TROY, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей, вызывает морфологические признаки параптоза, сопровождающиеся экстернализацией фосфатидилсерина, потерей трансмембранного потенциала митохондрий и независимой активацией каспаз [105]. Более того, запрограммированная гибель клеток 5 (PDCD5), белок, способствующий апоптозу, усиливает TAJ- / TROY-индуцированную гибель параптотических клеток [107].

Производство

АФК может запускать параптоз через РОЗОВЫЙ и активацию митофагии [108, 109].Ковалентные модификации свободных сульфгидрильных групп на белках вызывают неправильную укладку белков и накопление неправильно свернутых белков, что приводит к стрессу ER, активации CHOP и параптозу [110, 111]. В злокачественных клетках гепатомы с Bcl-xL-опосредованными дефектами апоптоза нарушение тиолового гомеостаза и лечение доксорубицином и пирролидин дитиокарбаматом вызывают гибель параптотических клеток [112].

Полный путь передачи сигнала и идентификация специфических маркеров параптоза все еще не ясны.Тем не менее, фосфатидилэтаноламин-связывающий белок (PEBP-1), супрессор пути MAPK, был идентифицирован, а митохондриальный белок prohibitin является медиатором параптоза [113]. Кроме того, перераспределение α- и β-тубулина и тропомиозина наблюдается на ранних стадиях параптоза. Другие характеристики параптотического пути включают изменения, главным образом, в белках передачи сигналов, митохондриальных белках и некоторых метаболических белках [113].

7.1 Роль RE в параптозе

Раковые клетки - лучшая модель для изучения параптоза, поскольку может иметь место устойчивость к апоптозу и / или аутофагии.В клетках меланомы устойчивая активация путей IRE1α и ATF6, управляемых путем MEK / ERK, позволяет избежать апоптоза, вызванного стрессом ER [114].

Различные соединения для лечения рака показали индукцию параптоза. Например, клетки HeLa, A549 и PC-3, обработанные целастролом, индуцировали вакуоли, происходящие из дилатации ER, что является признаком апоптотической гибели клеток; кроме того, это сопровождалось аутофагией и апоптозом. Кроме того, набухание ER, вызванное целастролом, индуцировало маркеры стресса ER, включая Grp78, PERK, IRE и CHOP, и изменения функции протеасом, которые приводили к накоплению убиквитинированного белка [115, 116].Более того, параптоз может быть ускорен предварительной обработкой ингибитором протеасом MG132 [117]. С другой стороны, лечение циклоспорином А раковых клеток SiHa шейки матки показало стресс ER и UPR, которым предшествовало массивное образование цитоплазматической вакуоли, которое завершалось параптозоподобной гибелью клеток [118]. Более того, клетки мышиной гепатомы 1c1c7 и клеточная линия немелкоклеточного рака легкого человека A549, подвергнутые комбинации фотоповреждения и производного бензопорфирина, приводят к набуханию ER и параптотической гибели клеток [119].

Что касается путей, участвующих в параптозе, вакуоли ER могут зависеть от пути передачи сигналов PI3K / Akt [120]. Более того, в клеточных линиях миобластов BC3h2, подвергнутых действию ессотоксина, параптоз сопровождался изменениями цитоскелета и активацией JNK / SAPK1 [121]. Однако в клетках острого лимфобластного лейкоза эверолимус, ингибитор mTOR, показал, что передача сигналов JNK не требуется для параптотической гибели клеток [122]. Параптоз в клетках эпителиального рака яичников (EOC), обработанных морусином, характеризовался VDAC-опосредованным притоком Ca 2+ в митохондрии, и последующая перегрузка митохондрий Ca 2+ способствует набуханию и дисфункции митохондрий, что приводит к накоплению ER стресса. маркеры, генерация АФК и потеря митохондриального мембранного потенциала (Δψm) в клетках EOC [123].

7.2 Роль RE в параптозе при атрезии фолликулов

Знания о роли параптоза при атрезии фолликулов все еще ограничены. В Bombyx mori , апоптоз, аутофагия и параптоз происходят в кластере медсестер яичников во время позднего вителлогенеза, тогда как средний вителлогенез характеризуется исключительно наличием параптоза, предшествующего как апоптозу, так и аутофагии [124]. У млекопитающих параптоз был подтвержден набуханием ER (рис. 2d) и иммунодетекцией CHOP в клетках гранулезы во время атрезии фолликулов у взрослых крыс Wistar [4].

Механизмы параптоза при атрезии фолликулов до сих пор неизвестны. Параптотический индуктор IGFR может быть связан, поскольку он участвует в росте и отборе фолликулов [104, 125]. Более того, IGF2R и гены связывающих белков IGFBP5 и IGFBP6 сверхэкспрессируются в атретических фолликулах [126]. Однако необходимы дополнительные исследования параптоза при атрезии фолликулов.

8. Выводы

Стресс эндоплазматического ретикулума - это сильный сигнал, запускающий различные пути запрограммированной клеточной смерти.Интересно, что запрограммированная гибель клеток в результате стресса эндоплазматического ретикулума не является исключительной патологией или экспериментальными условиями, но присутствует в физиологических процессах, таких как атрезия фолликулов. Однако конкретные механизмы и сигналы для выбора конкретного пути гибели клеток до сих пор неизвестны. Таким образом, исследования путей и механизмов, участвующих в запрограммированной гибели клеток, активируемой стрессом эндоплазматического ретикулума, имеют фундаментальное значение, особенно при атрезии фолликулов, поскольку этот процесс обеспечивает овуляцию ооцитов, пригодных для оплодотворения.

Благодарности

Эта работа была поддержана PAPIIT IN225117 и PAPIIT IN227919.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

.

Смотрите также