Очаговое образование правого яичника что это такое


Особенности развития и виды опухолевидных образований яичников

Опухоли и опухолевидные образования яичников – патология, которая встречается в медицинской практике с большой частотой. Согласно исследованиям, опухоли и опухолевидные новообразования яичников за последнее десятилетие диагностируются до 25 процентов чаще. Большинство из них носит доброкачественный характер, однако, ежегодно увеличивается количество женщин со злокачественными опухолями. Чаще всего диагностируется обычная киста, которая при несвоевременном лечении склонна перерастать в раковое тело. Из-за гистологической и анатомической структуры придатков, они чаще подвержены появлению различных образований. Причины таких патологических изменений на сегодняшний день остаются не до конца изученными, поэтому разногласия среди ученых по данному вопросу продолжают существовать.

Этиология заболевания

 

Опухолевидные образования яичника могут появиться из разных источников. Они формируются из-за патологического роста эпителия придатков, сбоев в развитии яйцеклетки на том или ином этапе созревания, нарушений в формировании тека-тканей, гранулезных и лейдинговых клеток, неспецифических соединительных тканей, нервов, сосудов и других элементов придатков. Опухоли и опухолевидные образования появляются у женщин всех возрастов, однако, больше заболеванию подвержены пациентки от 30 до 60 лет. В пятидесяти процентах случаев оно обнаруживается у женщин в постменопаузе. Будь то киста или другой вид образования, ее развитие начинается намного раньше, чем происходит диагностика.

В группе риска представлен список пациенток с ранним или поздним началом менструации, поздним началом климактерического периода и нарушенным менструальным циклом. Объемное образование левого яичника, как и правого, может привести к снижению репродуктивных функций, невозможности зачать и выносить ребенка. Усложнить ситуацию могут хронические заболевания органов малого таза. В последние годы ученые уделяют особое внимание исследованию факторов генетического и эпидемиологического типа, которые влияют на формирование образования яичника. Согласно полученным данным, существенное влияние на эту патологию оказывают привычки и образ жизни женщины, окружающая среда, качество пищи и воды.

Рекомендуем узнать: Кистома правого яичника что это такое и как лечить

Разновидности новообразований

 

Чаще всего патологические процессы в придатках – киста того или иного типа. Однако, если обнаружено образование на яичнике, но не обычная киста, это может быть широкий спектр различных заболеваний. Их принято делить на несколько групп, которые объединяют патологии доброкачественного, злокачественного или пограничного характера. Существуют такие типы новообразований в придатках:

  • стромальные опухоли полового тяжа;
  • эпителиальные новообразования;
  • герминогенные;
  • редко образующие опухоли;
  • опухолевые процессы.

Согласно статистическим данным, чаще всего у пациенток встречаются:

  1. Опухолевые патологии стромы и поверхностного эпителия. К ним относятся простые серозные, папиллярные и папиллярно-серозные цистаденомы, а также муцинозные (псевдомуцинозные цистаденомы) и эндометриоидные новообразования (опухоль Бреннена и карциномы).
  2. Стромальные новообразования и опухоли полового тяжа. В данную категорию входят гранулезостромально-клеточные патологии, такие как гранулезоклеточные заболевания, фибромы и текомы, а также андробластомы.
  3. Новообразования герминогенного типа, такие как тератомы.

Это лишь небольшой список опухолевидных патологий, которые встречаются в современной гинекологической практике. Каждая из этих разновидностей может иметь доброкачественный или злокачественный характер. Бывают и пограничные стадии болезни, когда сформировавшееся патологическое тело отличается потенциально низкой злокачественностью.

Рекомендуем узнать: Что такое фиброма яичника

Доброкачественные новообразования

 

Чаще всего образование яичника имеет доброкачественную природу и отличается клеточным ростом. Наибольший процент припадает на эпителиальные новообразования на яичнике. Такие патологии также называются цистаденомами или кистомами. Образуются они из-за разрастания внешней оболочки придатков. К ним относятся такие разновидности цистаденом:

  • муцинозные;
  • папиллярные;
  • эндометриоидные;
  • серозные.

Киста и кистома – патологии, которые часто путают. Такие жидкостные образования чаще всего протекают бессимптомно, однако, некоторые их виды становятся причиной постоянных тянущих болей внизу живота и увеличения брюшной полости. Подобные ощущения вызывает муцинозная цистаденома солидной структуры. Полость такой опухоли быстро наполняется густым слизистым веществом и достигает больших размеров.

Обратите внимание: К доброкачественным относится и оогенная опухоль, которая формируется из ооцитов. Самым сложным новообразованием такого типа считается тератома, которая формируется из яйцеклетки, содержащей в себе генетический материал. Ее внутренняя часть может быть заполнена зрелыми тканями и даже рудиментными органами, включая волосы, жировые ткани, зачатки костей и зубов. Она представляет собой не очень объемное образование яичника, но с двух сторон формируется очень редко.

Еще одной распространенной доброкачественной патологией придатков является текома. Она формируется из клеток, вырабатывающих эстрогены, и чаще всего появляется в период постменопаузы. Хотя текома за счет выработки женских гормонов, повышает либидо, улучшает внешний вид и самочувствие женщин в климактерический период, ее необходимо вовремя устранить. В противном случае может развиться гиперплазия и даже рак эндометрия.

Вирилизующие опухоли тоже относятся к доброкачественным. Формируются они из элементов придатков, которые аналогичны по составу клеткам гонад мужчины. В результате правый или левый яичник, он представлен солидной структуры. Женщина с патологией сталкивается с процессами вирилизации, включающие остановку менструации, атрофию молочных желез, увеличение клитора и другие изменения мужского типа.

Опухоли Бреннера встречается достаточно редко. Такие структуры имеют небольшие размеры, поэтому их очень сложно обнаружить при помощи УЗИ. Они в большинстве случаев диагностируются во время оперативного вмешательства, целью которого является гистологическое исследование тканей придатков. К доброкачественным относится и киста. Как правило, она не требует лечения, однако, если обнаружено солидное новообразование яичника, может потребоваться медикаментозная терапия или оперативное лечение. К редким заболеваниям относится также фиброма яичника, формирующаяся из соединительных тканей. По своей природе она является гормонально неактивной текомой. Чаще всего такие фибромы встречаются в климактерическом периоде. Они имеют солидные размеры и могут дорастать до 15 сантиметров. Данная патология сопровождается нарушениями цикла и генеративной функции. В одном и том же придатке возможно развитие фибромы и кисты.

Важно! Практический любой вид доброкачественного новообразования в яичнике может со временем перерасти в злокачественную опухоль. Поэтому рекомендуется регулярно проходить осмотры у гинеколога и тщательно следить за развитием любого патологического явления в придатках.

Рекомендуем узнать:  Как развивается ретенционная киста яичника

Методы диагностики

Как доброкачественные, так и злокачественные структуры в придатках нередко протекают без каких-либо симптомов. Чтобы не допустить осложнения или образования раковых опухолей, рекомендуется хотя бы раз в год посещать врача. При обнаружении новообразований или неприятных ощущениях внизу живота, сбоях в менструальном цикле либо появлении других жалоб, стоит проходить гинекологические осмотры раз в назначенный специалистом период. В большинстве случаев для диагностики опухолевых процессов в яичниках достаточно ультразвуковой диагностики. Образования с разной структурой имеют различную эхогенность. Бывают анэхогенные или гиперэхогенные структуры. Это может быть обычная киста либо опасное для здоровья новообразование, требующее лечения. Если врач сомневается в характере опухоли, назначаются дополнительные исследования.

Важно! Нередко трансвагинальное УЗИ сочетается с допплерометрией, позволяющей отличить опухоль от аваскулярных кист. Злокачественные тела в основном имеют кровеносные сосуды, а доброкачественные – только полость, заполненную жидкостью.

При необходимости пациентке назначается магниторезонансная томография или КТ. Такие методы дают возможность более точно установить характер образования в яичнике, поставить диагноз и определиться с необходимым объемом оперативного лечения. На сегодняшний день все чаще применяются современные способы обнаружения маркеров, свидетельствующих о развитии раковых клеток. Такие онкомаркеры позволяют не только выявить уже существующие злокачественные процессы, но и заранее определить вероятность перерождения доброкачественных тканей в раковые очаги.

Обратите внимание: Онкомаркеры нередко дают ложные результаты. Так, при наличии онкологических заболеваний их уровень может оказаться нормальным или, наоборот, быть высоким при отсутствии опухолевого процесса. Поэтому полагаться только на этот метод не следует.

При обнаружении того или иного новообразования в придатках нужно обязательно пройти комплексное обследование. Это позволит определить тип текущего опухолевого процесса и его природу, а также подобрать адекватное и максимально эффективное лечение.

Рекомендуем узнать: Что такое анэхогенное образование в яичнике

Видео: Развитие опухолей яичников

Какие этапы участвуют в формировании фокальных спаек?

Сборка фокальных адгезий строго регулируется, при этом рекрутирование белков происходит последовательно [1], что приводит к образованию структур, организованных в определенные слои, соответствующие следующим функциям:

  • Связывание рецептор-матрица
  • Связь с актиновым цитоскелетом и силовая трансдукция
  • Внутриклеточная передача сигнала
  • Полимеризация актина и регулирование

Четыре панели примерно представляют различные этапы формирования и разрушения фокальных спаек.Ламеллиподий отличается от пластинки разницей в цвете; филаменты актина представляют ретроградный поток, а синие стрелки указывают его характерный центростремительный поток. Слева направо: Панель 1 показывает образование возникающих адгезий на периферии клеток. На панели 2 некоторые спайки прикрепляются к напряженным волокнам и увеличиваются в размерах, в то время как некоторые расслаиваются (желтые с пунктирным контуром) на границе ламеллиподиум-ламеллум. Созревание происходит при увеличении напряжения вдоль стрессовых волокон (панель 3).Выступы края ячейки показаны зелеными стрелками, соответствующими точкам созревания адгезии (панели 3 и 4). На панели 4 показано скольжение адгезии и, следовательно, небольшое втягивание соответствующего участка края ячейки по сравнению с панелью 3. Уменьшение ретроградного кровотока в точках спаек отмечено опусканием ламеллиподиальной границы. По материалам [4, 8].

Фокальные адгезии действуют как молекулярные сцепления, которые обеспечивают захват субстрата для ламеллиподиума, чтобы выступать вперед во время движения.Их образование во многом зависит от ламеллиподиального потока актина [2].

Формирование очаговой адгезии инициируется связыванием рецептор-матрикс по периферии клетки на переднем крае. Эти ранние комплексы, ранее называемые «возникающие адгезии», первоначально прикрепляются к актиновым филаментам через адаптерные белки, такие как талин [3] [4]. На границе ламеллиподиум-ламеллум нестабильные спайки исчезают и стабильные начинают центростремительно удлиняться в направлении ретроградного потока актина.Растущие адгезии увеличивают сцепление с субстратом, замедляют ретроградный ток актина [2] [5], способствуют передаче силы вдоль прикрепленных пучков актина и, в свою очередь, усиливают сцепление с актином путем привлечения дополнительных компонентов каркаса и передачи сигналов [6] [7] (обзор в [8]).

Более того, тяговые силы, вызываемые сокращениями актомиозина и результирующие события передачи сигналов, такие как фосфорилирование компонентов с помощью фокальной адгезионной киназы, способствуют созреванию адгезии (обзор в [9]) и образованию стрессовых волокон в ламелле (обзор в [10]).Наконец, разрушение фокальных спаек происходит с помощью ряда механизмов. На границе ламеллиподиума и ламеллы очаговые спайки разъединяются за счет рассеивания компонентов спайки, тогда как сзади они разбираются при скольжении внутрь [11] [12].

Во время перехода от зарождающихся спаек к зрелым морфология очаговой адгезии меняется с симметричного пятна, ограниченного дифракцией, на полярное, удлиненное образование с дистальным концом («палец») и проксимальным концом («пятка»). (рассмотрено в [13]).Новообразованные пучки актина растут из пятки зрелых фокальных спаек. Белки, которые участвуют в этой динамической реорганизации, и серия событий, которые приводят к этой динамической реорганизации, все еще неясны.

Следует отметить, что усиление адгезионной структуры происходит одновременно со сборкой по мере набора определенных компонентов и не ограничивается какой-либо конкретной стадией. Точно так же передача сигналов также происходит на протяжении жизненного цикла спаек.

Поскольку рост фокальной адгезии коррелирует с перемещением клеток относительно субстрата, фокальные адгезии, по-видимому, перемещаются от периферии к центру клетки по мере роста [14].На каждом этапе они подвергаются обороту через определенный период времени (см. [15]). В пределах конкретной адгезии силы связи между лигандом-рецептором-цитоскелетом предпочтительно стабильны на переднем крае и ослабевают к задней части, где происходит разборка [16]. Более ранние адгезии проявляют высокие движущие силы, которые способствуют миграции клеток. Это уменьшается на более поздних стадиях, так что после созревания спайки эффективно действуют как точки пассивной фиксации [17]. Кроме того, возникающие спайки в основном неподвижны, в то время как поздние спайки могут переориентировать себя в ответ на действующие силы [16] [18].

.

Что такое фокальные спайки? | MBInfo

Фокусные адгезии представляют собой содержащие интегрин, мультибелковые структуры, которые образуют механические связи между внутриклеточными пучками актина и внеклеточным матриксом или субстратом во многих типах клеток [1]. Формирование и функция фокальных спаек можно описать с помощью определенных шагов, которые включают инициацию, кластеризацию, рост, созревание и разборку . Они обычно находятся на вентральной поверхности клеток в двумерной культуре ткани и могут рассматриваться как ножки клетки [2], которые функционируют как интерактивные информационные интерфейсы между клетками и их средой.

Исследования показывают, что новые адгезии образуются на переднем крае мигрирующих клеток, увеличиваются в размерах и созревают по мере того, как клетки перемещаются по ним [3]. Во время миграции и распространения клеток, фокальные адгезии служат в качестве удерживающих точек, которые подавляют сокращение мембраны и способствуют протрузии на переднем крае (rev. [4]). В стационарных ячейках они служат якорными устройствами, поддерживающими морфологию клеток.

Идентификатор видео на YouTube: 75ntMVPtP3Y не найдено.

Фокальные адгезии (FA) - это высокодинамичные структуры, которые растут или сжимаются из-за оборота составляющих их белков (обычно известных как «белки зубного налета») в ответ на изменение механических нагрузок (например.грамм. актомиозин-генерируемые силы, внешние силы, действующие через или через окружающую матрицу) [5] [6] [7] [8]. В то время как адгезии возникают на периферии клетки, они, по-видимому, движутся внутрь относительно центра клетки, когда клетка перемещается по нему [9]. Однако конструкции как таковые в значительной степени неподвижны относительно нижележащей подложки, но для скольжения и медленного изменения положения во время разборки и поворота соответственно. Их рост коррелирует с относительным перемещением, в то время как состав и организация зависят от изменений в их микроокружении, что продемонстрировано как in vitro [10], так и in vivo [11].В отличие от подосом, ЖК после созревания являются долгоживущими.

Подробно обсуждаются различные стадии жизненного цикла очаговой адгезии и соответствующие морфологические изменения, зависящие от силы. Некоторые компоненты подвергаются обороту, так что ранние возникающие адгезии демонстрируют высокую скорость обновления, а зрелые адгезии демонстрируют повышенную стабильность.

Фокальные сращения постоянно обнаруживаются на концах стрессовых волокон и, следовательно, сильно интегрированы с основной массой цитоскелета.Следовательно, фокальные спайки служат для передачи силы, генерируемой изнутри цитоскелетной сетью, к ECM и наоборот через рецепторы адгезии [12]. Сборка и созревание адгезии в значительной степени зависят от наличия силы, которая, как полагают, вызывает структурные перестройки, которые, в свою очередь, способствуют привлечению дополнительных белков (росту) и вызывают сигнальные каскады, ведущие к полимеризации (усилению) актина (см. Обзор [13]). .

Полимеризация актина и сократимость актомиозина генерируют силы, которые воздействуют на механочувствительные белки в связывающем актиновом модуле, модуле рецептора (например,грамм. интегрины), сигнальный модуль и модуль полимеризации актина [14] [15]. Это приводит к сборке и модификации актомиозиновых стрессовых волокон [16] [17], что в конечном итоге приводит к глобальным ответам, таким как направленное движение, рост клеток, дифференцировка и выживание [18] [19] [20] [21] [22]. Таким образом, FA можно в целом охарактеризовать как механосенсорные машины, которые способны интегрировать несколько пространственно-временных сигналов, преобразовывая и распространяя эти сигналы по множеству путей (см. Обзор [23]), которые влияют на критический процесс принятия решений на клеточном уровне [18] [19]. ] [20] [21] [22].

Фокусные адгезии также наблюдались в физиологически значимых сценариях, например, в эндотелиальных клетках на жесткой базальной мембране кровеносных сосудов, динамика которых модулируется сдвигозависимыми изменениями матрикса [24] [25] [26] и у эмбрионов Drosophila . , где FAs обеспечивают развитие, зависящее от поверхностной жесткости (см. обзор [27] [28]). Однако из-за проблем, связанных с визуализацией динамики FA в 3-х измерениях [29] [30], они менее хорошо документированы, даже если их исследовать с использованием исследований in vitro .Из доступных данных известно, что ТВС в 3-х измерениях, как правило, намного меньше и динамичны [30] [31] [32] [33], в то время как удлиненные также видны [33]. Будущие исследования в этом контексте выявят потенциальные клеточные фенотипы, опосредованные адгезией, и их роль в физиологических процессах.

.

Что является первым шагом в сборке фокальной адгезии?

Образование очаговой адгезии инициируется при связывании рецепторов адгезии с лигандами внеклеточного матрикса (например, фибронектин, витронектин, коллаген) по периферии клетки, обычно на выступающем крае клетки. Как внутриклеточные, так и внеклеточные факторы могут влиять на уровень связывания матрикса с точки зрения аффинности (сила взаимодействий, рассмотренная в [1] [2]) и авидности (количество взаимодействий, таких как латеральные взаимодействия между независимо активированными белками в пределах очаговая адгезия).Зарождающиеся фокальные спайки сначала появляются исключительно в ламеллиподии в виде точек субмикронного размера, которые обычно неподвижны, но иногда могут перемещаться на короткие расстояния в направлении ретроградного потока актина [3] [4].

Как первичный рецептор ЕСМ в очаговых адгезиях, интегрины представляют собой гетеродимерные трансмембранные белки с большими многодоменными внеклеточными частями и маленькими цитоплазматическими хвостами. Хотя существует множество различных типов интегринов со специфичностью к разным ECM, основная часть клеточных и биофизических исследований сосредоточена на фибронектин-связывающих интегринах α5β1 и αvβ3.β1 интегрины, как было показано, проявляют поведение сцепления [5] [6] и действуют как компонент, несущий силу. В этом качестве интегрины β1 сохраняют силу адгезии, несмотря на колебания сил матрицы, которые часто могут изменяться довольно быстро. Однако неясно, связывают ли интегрины β1 молекулы матрикса на переднем крае и перемещаются внутрь [7] [8] или рекрутируются на более поздних стадиях [9] [10]. Менее стабильные интегрины β3 ответственны за инициирование механотрансдукции и усиление фокальных адгезионных прикреплений к ECM в комплексе с талином [11].Также сообщалось о существовании зависимого от фосфорилирования перекрестного взаимодействия между двумя типами интегринов во время миграции [12].

При связывании лигандов интегринами и кластеризации активируется ряд каскадов передачи сигнала. Одним из ключевых событий является активация Rac1 и последующая продукция фосфоинозитидов [13] [14], которая ведет к рекрутированию гомодимера талина [15] [16]. Недавние исследования предоставили доказательства того, что для закрепления талина в очагах спаек также необходимы F-актин и винкулин [17].За этим следует набор интегрина и активация при связывании фибронектина [18]. Опосредованное талином соединение с актиновым цитоскелетом служит для стабилизации связей интегрин-ЕСМ [7]. Когда талин притягивается движущимся актином, он либо растягивается, приводя к обратной транслокации интегринов β1 и разворачиванию фибронектина [19], либо приводит к частому скольжению связей 2 пН на иммобилизованных интегринах β3 [20] [21]. Таким образом, внутри фокальных адгезий существует динамическая наноразмерная организация интегринов, определяемая их внеклеточными доменами [18].Кроме того, это исследование также сообщает об отчетливой динамике интегринов в фокальных адгезиях, где они постоянно чередуются между связанными с лигандом активированными и несвязанными инактивированными состояниями, что, как считается, придает адаптивность к фокальным спайкам, чтобы противостоять быстрым изменениям силы [22]. .

Талин - один из наиболее хорошо охарактеризованных белков фокальной адгезии, играющих важную роль во время инициации фокальной адгезии. В дополнение к своему сайту связывания с цитоплазматическими хвостами интегрина, которые могут активировать интегрин (обзор в [1]), талин может также напрямую связываться с актином и связываться с многочисленными цитоскелетными и сигнальными белками (обзор в [23]), эффективно формируя один из ядро клетки-ECM механотрансдукции единиц.

Когда интегрин считается «задействованным», адгезионные комплексы способны оказывать слабое воздействие на фибронектин, что приводит к каскадной серии событий:

  1. Перестройка доменов лиганда ЕСМ для регулировки длины талина
  2. Усиление скользящей связи талин-актин [20]
  3. Замедление ретроградного потока актина, которое также помогает предотвратить распад формирующихся адгезионных комплексов [3].

Помимо интегринов, syndecan-4 также играет важную роль [24] [25], связывая разные домены матричных белков и вызывая кооперативные сигналы (rev. [26]).Некоторые мембранные белки также, как полагают, взаимодействуют с интегринами, вероятно, как корецепторы, хотя их функции в миграции клеток и механотрансдукции остаются недостаточно изученными (обзор в [27]).

Следует отметить, что возникающие спайки не подвергаются равномерному последовательному росту. Скорее, поперечные силы, генерируемые ретроградным током актина, приводят к разборке определенной части возникающих спаек, и только подмножество возникающих спаек выживает, чтобы перейти на более поздние стадии.

.

Какова роль Rho GTPases в регуляции сборки фокальной адгезии?

Синергетическая передача сигналов интегрин-синдекан

Скорость и степень образования и созревания очаговой адгезии регулируются такими факторами, как синергетическая передача сигналов интегрин-синдекан и чередующиеся циклы активации Rho (Rac1, Cdc42 и RhoA) GTPases.

GTPases семейства Rho Cdc42, Rac1 и Rho действуют в разных регионах клетки (обозначены стрелками) для управления миграцией.Cdc42 обычно контролирует полярность клеток и образование филоподий и возникающих фокальных спаек (показано желтыми точками). Rho влияет на сборку и созревание клеток, в дополнение к контролю образования стрессовых волокон и сократительной активности. Rac1 в первую очередь контролирует сборку актина и образование зарождающейся адгезии в ламеллиподии.

Ни синдекан, ни интегрин не способны независимо поддерживать адгезию или распространение клеток. Несмотря на кооперативность пар интегрин-синдекан в различных контекстах (обзор в [1]), недавние исследования установили синергетическую передачу сигналов с помощью интегрина β1 и синдекана-4; они играют кооперативные, но отличные роли в распространении клеток и созревании адгезий, а также в направленной миграции соответственно [2] [3].Рецепторы совместно локализуются в ранних сайтах адгезии на переднем крае со связыванием лиганда обоими рецепторами (например, фибронектин связывается через клеточный связывающий домен [RGD с интегрином и через домен HepII с синдеканом), что необходимо для передачи сигналов ниже по течению [4] [5]. Это очень важно, поскольку полярность и миграция клеток определяются по-разному регулирующими сигналами на переднем и заднем краях.

Миграция состоит из циклов выпячивания мембраны, прикрепления и сокращения цитоскелета, что вызывает движение вперед.Иммобилизация интегринового лиганда абсолютно необходима для создания напряжения для образования адгезии и связывания актина, в то время как передача сигналов синдекана в первую очередь помогает ощутить среду для выступа мембраны.

Динамика RhoGTPase во время сборки фокальной адгезии

Локальная передача сигналов происходит через чередующиеся циклы активации GTPases Rac1 (ламеллиподиум) и / или Cdc42 (филоподий) и RhoA, регулируемые путями протеинкиназ на переднем крае [6] (обзор в [7] [8]).

Эта схема подчеркивает сигнальные пути, которые играют важную роль в обеспечении регулируемого GTPase выпячивания в ламеллиподиях и в дифференциальной динамике адгезии в различных регионах клетки. Передача сигналов FAK важна на всех стадиях жизненного цикла адгезии, тогда как киназы, такие как PAK и ROCK, влияют на более поздние стадии, способствуя сократимости актомиозина. PAK подсвечивается зеленым во время созревания, чтобы указать, что он активирован раньше Rac, а не Rho.По материалам [17, 18].

Стабильная адгезия, индуцированная Rac1, может изначально поддерживать натяжение, что позволяет RhoA-опосредованной сократимости и тянущим силам придавать стабильность связям, тем самым генерируя последующие сигналы, которые распространяются на остальную часть клетки или аксона [9] [10] [11 ] [12] [13]; эти сигналы служат как петли обратной связи, чтобы ограничить направление выпячивания и снизить локальную активность Rac1 [14], [15]. Следует отметить, что любой рецептор вносит вклад в регуляцию обеих GTPases, однако Rac1 в первую очередь находится под влиянием синдекана-4 [16].Координация такой сложной сигнализации осуществляется с помощью сигналов наведения.

Активация Rac1 при раннем внесении

В то время как интегрин α5β1 активирует Rac1, регулируя как локализацию по ведущему краю, так и загрузку GTP, syndecan-4 влияет только на загрузку GTP (rev. [1]).

Интегрин передача сигналов и зарождающееся образование адгезии привлекает GEFs, такие как Dock 180 и PIX для Rac и Cdc42 на переднем крае, активируя их. Он также инактивирует p190RhoGAP, в то время как активация PKC α ниже синдекана-4 секвестрирует его через мембрану для подавления активации Rho.PIP2 обозначен на мембране розовым цветом. Активация PKC также способствует дальнейшей активации Rac1 и обеспечивает поддержание активности Rac1 на переднем крае за счет распределения липидов (не показано). По материалам [18].

При связывании лиганда передача сигналов интегрина рекрутирует GEFs для Rac1 и / или Cdc42 в ламеллиподиях и филоподиях соответственно [17] [18] [19] [20]. Они инициируют базальную активность Rac1, необходимую для начального распространения клеток [21], координируемую с помощью пути передачи сигналов Src-FAK [22] (rev. [23] [24]).Более того, лигандированные интегрины сохраняют активный Rac1 на переднем крае, опосредуя временное перераспределение липидов, которое локализует GTP-Rac1 на мембране [25].

Во время этого перемещения, взаимодействие Rac1 с Rho-GDI нарушается, позволяя связываться с p21-активированной киназой (PAK) [26] [27]. В ламеллиподиуме PAK способствует полимеризации актина путем инактивации кофилина и способствует распространению, периодически подавляя локальную активность миозина [18] [28] [29]. Он также способствует реорганизации актина в ламеллах [29].

При взаимодействии syndecan-4 образует тройной комплекс с PKCα и PIP2 [30], [31], а его олигомеризация приводит к активации PKCα [32]. Это критический шаг для дальнейшей GTP-загрузки Rac1, ограничения активности Rac1 ведущим краем и определения окружающей среды для направленной миграции [16]. Они облегчают передачу сигналов для Rac1-опосредованного выпячивания актина [33].

Подавление Rho на передней кромке

Очень важно подавить сигналы сокращения во время протрузии, чтобы способствовать движению вперед и обороту адгезии.Это снова достигается за счет конвергентной передачи сигналов рецептора, которая сохраняет RhoA неактивным во время активности Rac1 на переднем крае [34] [35]. При вовлечении интегрина β1 FAK фосфорилирует и инактивирует p190RhoGAP, необходимый для активации RhoA (существенная роль) [36] [37]. Затем он стыкуется с мембранной фракцией за счет связывания p120RasGAP и FAK [38] и опосредованного синдеканом-4 перераспределения в мембранные складки [39] [40] (модулирующая роль). Кроме того, фосфорилирование p190RhoGAP запускает другую волну интегрин-зависимого распределения липидов, которая поддерживает подавление RhoA до полного распространения клетки.

Активация Rho при позднем внесении

Точный механизм взаимной обратной связи, посредством которого RhoA активируется в ламеллах во время созревания / разборки адгезии, оставался неясным до недавнего времени. Однако существует несколько линий доказательств участия интегрин- и сигнальных путей синдекана.

Помимо реорганизации актина, Rac-активированная PAK также фосфорилирует регуляторную легкую цепь (RLC) миозина II, таким образом активируя связывание актина и сократительный механизм.Myosin IIA / Myosin IIB-обеспечиваемое связывание актомизоина генерирует стабильные адгезии, ингибирует Rac-GEFs в непосредственной близости, модифицируя компоненты адгезии, которые способствуют их рекрутированию и тем самым устанавливают клеточный тыл [41]. Силозависимым образом, Rho-специфические GEFs, как было показано, активируются и рекрутируются в фокальные спайки посредством FAK и Fyn [42] [43] (рассмотрено в [37]). Таким образом, интегрин-сигнальный путь активирует RhoA. Сходным образом был показан зависимый от синдекана-4 путь для образования и поддержания стрессовых волокон и созревания фокальной адгезии.После кластеризации синдекана-4 GTP-загрузка RhoA увеличивается PKCα-зависимым образом [44].

Активация RhoA дополнительно усиливает сократительную способность и создает клеточное напряжение за счет Rho киназы, ROCK, которая поддерживает фосфорилирование RLC миозина [45] [46] (обзор в [47]). Зависимое от напряжения снижение активности Rac было продемонстрировано [48] [16129884 [/ cite] и, как полагают, происходит посредством стимуляции Rac-GAP, ARHGAP22 с помощью киназы Rho, ROCK [49]. Сходным образом CdGAP, как было показано, ингибирует ламеллиподиальное выпячивание, и предполагается, что он делает это посредством своего действия как на Rac, так и на Cdc42 [17] [50].

.

Смотрите также