Отключение яичников при раке молочной железы


Удаление яичников при раке молочной железы: показания и методы операции

Врачмедик

Поиск Найти

ВКонтакте
  • Обследования и анализы
    • МРТ
    • Анализ крови
    • Анализ кала
    • Анализ мочи
    • УЗИ
    • Флюорография
  • Здоровье от А до Я
    • Гинекология
    • Ревматология
    • Проктология
    • Онкология
    • Гастроэнтерология
    • Неврология
    • Кардиология
    • Урология
    • Отоларингология
    • Дерматология
    • Маммология
    • Терапия
    • Флебология
    • Травматология

Отключение или удаление яичников | Breastcancer.org

Leer esta página en español

У женщин в пременопаузе большая часть эстрогена вырабатывается яичниками. Поскольку эстроген вызывает рост рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов, уменьшение количества эстрогена в организме или блокирование его действия может помочь уменьшить количество случаев рака молочной железы, положительных по рецепторам гормонов, и снизить риск возвращения рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов (повторяющиеся ).

В некоторых случаях яичники (и обычно фаллопиевы трубы) могут быть удалены хирургическим путем для лечения гормоно-рецепторно-положительного рака груди или в качестве меры снижения риска для женщин с очень высоким риском рака груди. Это называется профилактическим или защитным удалением яичников, или профилактической овариэктомией. Удаление яичников - один из способов навсегда остановить выработку эстрогена яичниками. Также можно использовать лекарства, чтобы временно остановить выработку эстрогена яичниками (так называемое медицинское отключение).Отключение яичников с помощью лекарств или хирургического удаления возможно только у женщин в пременопаузе.

Профилактическое удаление яичников

Исследование 2008 года показало, что женщины в пременопаузе, которым удалили яичники и принимали тамоксифен в течение 5 лет после операции по поводу рака груди, имели более низкий риск рецидива рака груди и лучшие показатели выживаемости по сравнению с женщинами в пременопаузе, которые этого не делали. • После операции удалили яичники и приняли тамоксифен. Хотя это считается агрессивным лечением, потому что оно приводит к преждевременной и постоянной менопаузе, это может быть хорошим вариантом лечения для женщин, которые не хотят иметь больше биологических детей, или для женщин, которые подвергаются высокому риску возвращения рака.

В то время как большая часть эстрогена в организме женщины вырабатывается яичниками, меньшее количество эстрогена вырабатывается в других частях тела; стероид, вырабатываемый надпочечниками (андроген), превращается в эстроген в жировой ткани. Вот почему вы все равно можете принимать тамоксифен после профилактического удаления яичников - чтобы заблокировать действие любого эстрогена в вашем организме.

Многие исследования показывают, что профилактическое удаление яичников снижает риск рака груди у женщин из группы высокого риска, у которых не было диагностировано заболевание.Высокий риск обычно означает, что у вас положительный результат теста на аномальный ген BRCA1 или BRCA2 , гены, связанные с раком груди. Высокий риск также может означать, что у вас есть сильная семейная история рака груди, рака яичников или того и другого.

По данным Национального института рака, профилактическое удаление яичников снизит количество новых случаев рака груди среди женщин из группы высокого риска на 50%. Это преимущество возникает только в том случае, если удаление яичников выполняется до наступления менопаузы.Удаление яичников до наступления менопаузы значительно снижает уровень эстрогена в организме женщины. Исследование 2008 года показало, что снижение риска рака груди после удаления яичников выше у женщин с аномальным геном BRCA2 .

Для получения дополнительной информации посетите раздел «Профилактическое удаление яичников».

Медикаментозное отключение яичников

Можно использовать лекарства, чтобы временно остановить выработку эстрогена яичниками. Двумя наиболее распространенными лекарствами для остановки яичников являются:

  • Золадекс (химическое название: гозерелин)
  • Люпрон (химическое название: лейпролид)

Золадекс и Лупрон являются агонистами высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).Эти лекарства работают, заставляя мозг не давать яичникам вырабатывать эстроген. Лекарства вводятся в виде инъекций один раз в месяц в течение нескольких месяцев или каждые несколько месяцев. Как только вы перестанете принимать лекарство, яичники снова начнут функционировать. Время, необходимое для восстановления яичников, может варьироваться от женщины к женщине.

Женщины, которые хотят иметь детей после лечения рака груди, могут предпочесть медицинское отключение яичников хирургическому удалению.

Было случаи, когда женщины беременеют во время приема этих лекарств, поэтому, если вы в пременопаузе и иметь партнера-мужчину, важно использовать негормональные роды средства контроля, такие как презервативы, диафрагма или негормональный I.U.D.

Решение о закрытии яичников лекарством или хирургическом удалении требует тщательного обдумывания и обсуждения с врачом. Сообщите своему врачу о любых проблемах с фертильностью. Вместе вы можете взвесить преимущества и риски друг против друга и выбрать лучший вариант для вас и вашей уникальной ситуации.


Была ли эта статья полезной? Да / нет Была ли эта статья полезной?

Последнее изменение 28 марта 2020 г., 13:50

,

Наследственный рак груди и яичников

Что такое наследственный рак груди и яичников?

Диагноз «Наследственный синдром рака груди и яичников» (HBOC) рассматривается при наличии нескольких случаев рака груди и / или рака яичников на одной стороне семьи. Вероятность того, что в семье есть HBOC, увеличивается в любой из этих ситуаций:

  • Диагноз поставлен 1 или более женщинам в возрасте 45 лет и младше

  • У 1 или более женщин в возрасте до 50 лет диагностирован рак груди с дополнительным семейным анамнезом рака, таким как рак простаты, меланома и рак поджелудочной железы

  • Рак груди и / или яичников встречается в нескольких поколениях одной и той же стороны семьи, например, у бабушки и тети со стороны отца диагностированы эти виды рака

  • У женщины диагностирован второй рак груди в той же или другой груди либо у женщины рак груди и яичников

  • У родственника мужского пола диагностирован рак груди

  • Рак груди, рак яичников, рак простаты и / или рак поджелудочной железы в анамнезе на одной стороне семьи

  • Имея еврейское происхождение ашкенази

Что вызывает HBOC?

HBOC является наследственным генетическим заболеванием.Это означает, что риск рака передается в семье из поколения в поколение. Есть 2 основных гена, связанных с большинством семей, имеющих HBOC: BRCA1 и BRCA2 . BRCA означает BReast CAncer. «Мутация» или вредное генетическое изменение в BRCA1 или BRCA2 повышает риск развития рака груди и яичников на протяжении всей жизни женщины. Мужчины с этими генными мутациями также имеют повышенный риск рака груди и рака простаты.Существует небольшое увеличение риска других видов рака, включая рак поджелудочной железы и меланому, среди людей с мутациями BRCA1 или BRCA2 .

Не все семьи с множественными случаями рака груди и яичников имеют мутации в BRCA1 или BRCA2 . Существуют также другие гены, которые связаны с повышенным риском развития рака груди и других видов рака, такие как мутации в генах супрессоров опухолей TP53, PTEN, CDh2, ATM, CHEK2, или PALB2 и других.Анализы крови теперь включают многие из этих генов, , включая BRCA1, или BRCA2, в одном панельном тесте с несколькими генами.

Как наследуется HBOC?

Обычно у каждого человека в клетках тела есть по 2 копии каждого гена: 1 копия наследуется от матери человека, а 1 копия - от отца. HBOC следует по аутосомно-доминантному типу наследования. Это означает, что мутация должна произойти только в 1 копии гена, чтобы у человека был повышенный риск заражения этим заболеванием.Это означает, что родитель с мутацией гена может передать копию своего нормального гена или копию гена с мутацией. Следовательно, ребенок, у которого есть родитель с мутацией, имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию. Брат, сестра или родитель человека, у которого есть мутация, также имеют 50% шанс унаследовать ту же мутацию. Однако, если тест родителей на мутацию отрицательный (это означает, что результаты тестов каждого человека не выявили мутаций), риск для братьев и сестер значительно снижается, но их риск все равно может быть выше среднего риска.

Можно ли избежать HBOC?

Есть варианты, доступные для людей с HBOC, которые заинтересованы в рождении ребенка и снижении риска этого наследственного синдрома. Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) - это медицинская процедура, проводимая вместе с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Это позволяет людям, несущим определенную известную генетическую мутацию, снизить вероятность того, что их дети унаследуют это заболевание. Для ПГД яйцеклетки женщины удаляются и оплодотворяются в лаборатории.Когда эмбрионы достигают определенного размера, одна клетка удаляется и проверяется на конкретное наследственное заболевание. Затем родители могут перенести эмбрионы, у которых нет мутации. ПГД используется более двух десятилетий для лечения нескольких наследственных онкологических синдромов. Тем не менее, это сложная процедура, в которой необходимо учитывать финансовые, физические и эмоциональные факторы, прежде чем начинать. Для получения дополнительной информации обратитесь к специалисту по вспомогательной репродукции в клинике репродуктивной медицины.

Насколько распространен HBOC?

Большинство случаев рака груди и яичников носят спорадический характер, то есть возникают случайно без какой-либо известной причины.Большинство женщин с раком груди или яичников не имеют HBOC.

В настоящее время считается, что менее 1% населения в целом имеет мутацию в генах BRCA1 или BRCA2 , и до 10% женщин и 20% мужчин, у которых диагностирован рак груди, имеют мутацию в 1 гене. этих генов. Примерно от 10% до 30% женщин моложе 60 лет с диагнозом «тройной отрицательный» рак молочной железы, то есть рака, не имеющего рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2, имеют мутацию гена BRCA1 или BRCA2 , и у других будут мутации в других генах риска рака груди.Поэтому врачи рекомендуют женщинам с трижды отрицательным раком груди пройти генетическое консультирование и генетическое тестирование (см. Ниже).

HBOC чаще всего встречается в семьях, у которых было несколько случаев рака груди и / или рака яичников на одной стороне семьи. В семьях с 4 или более случаями рака груди, диагностированным до 60 лет, вероятность HBOC составляет около 80%. Для сравнения, шанс обнаружить HBOC, когда только у 1 женщины был диагностирован рак груди до 50 лет, оценивается в 10% или меньше.

Семьи с еврейским происхождением ашкенази имеют повышенный шанс получить HBOC. В этих семьях распространены 3 специфические генные мутации, известные как «мутации-основатели»:

По оценкам, примерно у 1 человека из 40 людей с еврейской родословной ашкенази есть 1 из этих 3 мутаций. Примерно каждая десятая женщина с раком груди и каждая третья женщина с раком яичников в еврейских семьях ашкенази имеют 1 мутацию гена BRCA1 или BRCA2 .

Если у человека есть мутация BRCA2 , важно, чтобы другой предполагаемый родитель также прошел тестирование до беременности. Это особенно верно для представителей еврейского происхождения ашкенази, у которых риск генетической мутации выше. Если оба родителя несут мутацию гена BRCA2 , существует 25% -ный риск рождения ребенка с анемией Фанкони, которая является наследственным заболеванием, связанным с физическими отклонениями, повышенным риском рака крови и другими серьезными проблемами.Анемия Фанкони наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что если ребенок наследует копию гена BRCA2 с мутацией от каждого родителя, он или она родятся с этим заболеванием.

Кому следует пройти тестирование на HBOC?

Большинство случаев рака груди и яичников возникает случайно без какой-либо известной причины, поэтому тестирование на мутации гена BRCA1 или BRCA2 может оказаться невыгодным для средней женщины. Генетическое тестирование рекомендуется в первую очередь людям, чей личный и / или семейный анамнез предполагает наличие HBOC.Однако женщины моложе 60 лет с трижды отрицательным раком груди (см. Выше) подвержены риску мутации BRCA независимо от семейного анамнеза.

Для женщин с предыдущим диагнозом рака груди или рака яичников и / или семейным анамнезом рака груди или яичников Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) дает рекомендации относительно того, когда могут потребоваться генетическое консультирование и тестирование. Эти рекомендации основаны на анамнезе рака в вашей семье и на том, насколько вы близки к людям, у которых развился рак.

  • К родственникам первой степени родства относятся родители, братья, сестры и дети.

  • К родственникам второй степени родства относятся тети / дяди, бабушки и дедушки, внуки и племянницы / племянники.

  • К родственникам третьей степени родства относятся двоюродные братья и сестры, прабабушки и дедушки или правнуки.

Генетическое тестирование следует рассматривать, если человек или семья соответствуют одному или нескольким критериям, перечисленным ниже:

  • Член семьи имеет известную мутацию в генах BRCA1 или BRCA2 или других родственных генах риска рака груди

  • В личном анамнезе был рак груди плюс 1 или более из следующего:

    • Диагноз рака груди в возрасте 45 лет и младше

    • Диагноз рака груди в возрасте от 46 до 50 лет с помощью:

      • Диагноз второго рака груди в той же или другой груди

      • 1 или несколько родственников первой, второй или третьей степени родства на той же стороне семьи, у которых диагностирована грудь в любом возрасте

      • Диагноз рака предстательной железы высокой степени злокачественности у одного или нескольких родственников первой, второй или третьей степени родства на одной стороне семьи

      • Неизвестный или ограниченный семейный анамнез

      • Диагноз в возрасте 60 лет или младше с трижды отрицательным раком груди (см. Выше)

    • Диагноз рака груди в любом возрасте с:

      • Личный анамнез рака яичников

      • 1 или несколько родственников первой, второй или третьей степени родства на той же стороне семьи, у которых диагностирован рак груди в возрасте 50 лет или младше, рак яичников, рак поджелудочной железы, метастатический рак простаты или рак груди у родственника мужского пола

      • 2 дополнительных родственника первой, второй или третьей степени родства по той же стороне семьи с диагнозом рака груди в любом возрасте

      • Находится в семье ашкеназского еврейского происхождения

    • Личная история рака груди у мужчин

    • В личном анамнезе метастатический рак простаты

    • В личном анамнезе имелся рак простаты высокой степени в любом возрасте плюс 1 или более из следующего: Наличие 1 или более родственников первой или второй степени родства, соответствующих любому из критериев выше

      • 1 или несколько родственников первой, второй или третьей степени родства на одной стороне семьи с раком яичников, раком поджелудочной железы или метастатическим раком простаты, диагностированным в любом возрасте, или раком груди, диагностированным в возрасте до 50 лет

      • 2 родственника первой, второй или третьей степени родства на одной стороне семьи с диагнозом рака груди или простаты, диагностированным в любом возрасте.

      • Находится в семье ашкеназского еврейского происхождения

Как определяется HBOC?

Мутации в генах BRCA1 или BRCA2 могут быть идентифицированы с помощью анализа крови или слюны. Обычный метод тестирования, называемый стандартным секвенированием генов, позволяет обнаружить большинство мутаций BRCA . Существуют и другие типы мутаций, называемые перестройками, которые включают делеции или дупликации в BRCA1 и BRCA2 , которые также могут вызывать повышенный риск этих видов рака.Также доступно тестирование для крупных перестановок в BRCA1 и BRCA2 .

После первоначального генетического тестирования BRCA1 и BRCA2 может быть рекомендовано дополнительное тестирование, если:

  • Результаты были «отрицательными», что означает отсутствие генетической мутации.

  • Обнаружен вариант с неопределенной значимостью, что означает наличие генетического изменения, но неизвестно, как это изменение может повлиять на риск рака.

Поговорите со своей медицинской бригадой и / или генетическим консультантом для получения дополнительной информации.

Большинство, но не все, страховые компании покрывают стоимость полного тестирования BRCA1 и BRCA2 , включая Medicare и Medicaid. Многие специалисты-генетики предлагают мультигенные панели, которые могут включать 6, 20, 40 или более генов в зависимости от вашего личного и семейного анамнеза. Тесты мультигенных панелей часто можно проводить одновременно с тестами BRCA1 и BRCA2 . Поговорите со своим генетическим консультантом для получения дополнительной информации о типе тестирования, которое вам предстоит, и о вашем страховом покрытии.

Если мутация обнаружена в одном из других генов, повышающих риск рака груди, рака яичников и других видов рака, ваша медицинская бригада разработает план скрининга специально для вас. Этот план будет основан на раковых заболеваниях, связанных с обнаруженными изменениями генов, и на раковых заболеваниях в вашей семье. Этот план создаст группа специалистов здравоохранения, обладающих опытом в области клинической генетики рака, например консультанты-генетики.

Каковы предполагаемые риски рака, связанные с HBOC

Риск рака у женщин с HBOC

  • Пожизненный риск рака груди от 50% до 85%

  • Риск рака груди в возрасте до 50 лет от 30% до 50%

  • Пожизненный риск рака яичников

  • Развитие второго рака молочной железы от 40% до 60% (риск возникновения рака молочной железы в другой груди увеличивается примерно на 2–3% в год)

Риск рака у мужчин с HBOC

Подтипы рака груди и наследственные мутации

Рак, диагностированный у людей с мутациями BRCA , часто имеет специфические характеристики:

  • От 60% до 80% случаев рака груди у женщин с мутацией BRCA1 являются тройными отрицательными, как обсуждалось выше,

  • От 70% до 80% случаев рака груди у женщин с мутацией BRCA2 являются положительными по рецепторам эстрогена, положительными по рецепторам прогестерона и отрицательными по HER2.

Другие риски рака для людей с HBOC

Как мужчины, так и женщины с мутациями в гене BRCA2 могут подвергаться повышенному риску других типов рака, включая меланому и рак поджелудочной железы, желудка, пищевода и желчных протоков.

Мутации в других генах могут быть связаны с повышенным риском развития рака груди и других видов рака, включая синдром Ли-Фраумени (ген TP53 ), синдром Коудена (ген PTEN ) и другие.Характер рака в семье часто является ключом к определенному гену, который может объяснить наследственный рак в этой семье. Мультигенные панели доступны для людей с сильным личным и семейным анамнезом рака. Мультигенные панельные тесты включают BRCA1 и BRCA2 и многие другие гены, которые увеличивают риск рака груди, яичников и других видов рака. Если ваш тест BRCA1 и BRCA2 был отрицательным, то у вас могут быть или не быть мутации в других генах.Новый тип тестирования, называемый «секвенирование следующего поколения», «массовое параллельное секвенирование» или «глубокое секвенирование», сделал тестирование нескольких генов одновременно более быстрым и менее дорогостоящим. Если обнаружена генетическая мутация, это может объяснить наличие рака в конкретной семье и предоставить информацию о том, кто находится в группе риска, а также о соответствующих типах мониторинга и методов профилактики / снижения риска.

Что я могу сделать, чтобы снизить риск развития рака груди или яичников, если у меня есть мутация гена BRCA ?

Хирургия снижения риска

Профилактическая двусторонняя мастэктомия, которая представляет собой профилактическое хирургическое удаление обеих молочных желез, может снизить риск рака груди более чем на 90%.Только около 3% случаев рака груди, связанных с мутациями BRCA , диагностируются до 30 лет, поэтому большинство женщин с мутацией BRCA могут рассмотреть возможность операции после 30 лет. Однако двусторонняя мастэктомия - инвазивная и необратимая процедура.

Профилактическая сальпингоофорэктомия, которая представляет собой превентивное хирургическое удаление яичников и маточных труб, может снизить риск рака яичников примерно на 90%. Это также может помочь снизить риск рака груди на 50% для женщин, у которых не было менопаузы.После этой операции рекомендуется специальная процедура для поиска микроскопического рака яичников и фаллопиевых труб.

Решение о проведении профилактической операции для снижения риска развития рака груди или рака яичников - очень личное решение. Ваша медицинская бригада и консультант по генетическим вопросам могут помочь вам понять риски и преимущества, исходя из вашего здоровья, типа мутации BRCA и семейного анамнеза рака.

Химиопрофилактика

Химиопрофилактика рака - это использование лекарств для остановки или предотвращения развития рака.Тамоксифен (доступный как дженерик), принимаемый в течение 5 лет женщинами с высоким риском рака груди, снижает этот риск на 50%. Некоторые исследования показывают, что тамоксифен может помочь снизить риск рака груди у женщин с мутациями BRCA1 и BRCA2 . Однако, поскольку женщины с мутациями BRCA1 с большей вероятностью разовьют рак, отрицательный по рецепторам гормонов, он может быть не таким эффективным для этих женщин. Тамоксифен, снижающий риск, является разумным вариантом для женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 , которые следует рассмотреть в дополнение к скринингу (см. Ниже).Ралоксифен (Evista) и ингибиторы ароматазы (AI) также могут помочь снизить риск рака груди у женщин с более высоким риском заболевания. Тем не менее, не так много исследований того, насколько хорошо они работают для женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 .

Прием оральных контрацептивов или противозачаточных таблеток в течение 5 лет может снизить риск рака яичников у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 на 50%. Однако это должно быть уравновешено потенциально небольшим повышением риска рака груди.

Какие есть варианты проверки на HBOC?

Скрининг - это использование различных тестов для выявления определенных типов рака до появления признаков и симптомов. Важно обсудить со своим лечащим врачом следующие варианты скрининга, поскольку каждый человек индивидуален:

Скрининг женщин с мутацией гена BRCA1 или BRCA2

  • Ежемесячное самообследование груди, начиная с 18 лет

  • Клинические обследования груди, проводимые дважды в год бригадой здравоохранения или медсестрой, начиная с 25 лет

  • Ежегодная магнитно-резонансная томография (МРТ) обеих молочных желез в возрасте от 25 до 29 лет.

  • Ежегодная маммография и МРТ молочных желез в возрасте от 30 до 75 лет.

  • Тазовое обследование, трансвагинальное УЗИ и анализ крови на CA-125 каждые 6 месяцев, начиная с 30-35 лет. Однако следует отметить, что скрининг на рак яичников еще не позволяет выявить самые ранние виды рака.

  • Рассмотрение возможности профилактической сальпингоофорэктомии в возрасте от 35 до 40 лет и после того, как женщина родила ребенка

Скрининг мужчин с мутацией гена BRCA1 или BRCA2

  • Ежемесячное самообследование груди, начиная с 35 лет

  • Ежегодные клинические обследования груди, начиная с 35 лет

  • Рассмотрим исходную маммографию в возрасте 35 лет для мужчин с мутацией гена BRCA2 , если имеется гинекомастия, означающая отек ткани груди у мальчиков или мужчин, или если ткани груди достаточно для маммографии

  • Ежегодный скрининг на рак простаты с пальцевым ректальным исследованием и анализом крови на уровень ПСА, начиная с 45 лет.Текущие рекомендации Целевой группы профилактических служб США (USPSTF) для мужчин, которые рекомендуют сократить использование скрининга PSA, не применимы к мужчинам с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 .

Варианты скрининга со временем могут измениться по мере разработки новых методов и получения дополнительных сведений о HBOC. Поговорите со своим лечащим врачом о подходящих для вас скрининговых тестах.

Узнайте больше о том, чего ожидать от стандартных тестов, процедур и сканирований.

Вопросы, которые следует задать бригаде здравоохранения

Если вас беспокоит риск заболевания раком, поговорите со своим лечащим врачом. Может быть полезно пригласить кого-нибудь на встречи, чтобы делать записи. Вы можете задать своей медицинской бригаде следующие вопросы:

  • Каков мой риск развития рака груди и рака яичников?

  • Что я могу сделать, чтобы снизить риск рака?

  • Какие у меня есть варианты обследования на рак?

Если вас беспокоит история вашей семьи и вы считаете, что у вашей семьи может быть HBOC, задайте следующие вопросы:

  • Повышает ли мой семейный анамнез риск рака груди или рака яичников?

  • Следует ли мне встретиться с генетическим консультантом?

  • Стоит ли рассматривать генетическое тестирование?

Связанные ресурсы

Генетика рака

Генетическое тестирование

Чего ожидать при встрече с консультантом по генетике

Сбор семейного анамнеза рака

Обмен результатами генетического теста с семьей

Вопросы и ответы о семейном генетическом тестировании

Дополнительная информация

Национальная комплексная онкологическая сеть - Рекомендации для пациентов (требуется регистрация)
https: // www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf

Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE)
www.facingourrisk.org

Коалиция за выживание молодежи
www.youngsurvival.org

Национальная коалиция по борьбе с раком яичников
www.ovarian.org

Фонд борьбы с раком у женщин
www.foundationforwomenscancer.org

Фонд Джона В. Ника по информированию о раке груди у мужчин
www.johnwnickfoundation.org

Чтобы найти консультанта по генетическим вопросам в вашем районе, обратитесь к своей медицинской бригаде или посетите следующий веб-сайт:

Национальное общество консультантов по генетике
www.nsgc.org

,

Связь рака груди с раком яичников

1. Введение

Рак, пожалуй, самая жестокая из смертельных болезней в нашу эпоху. Так много факторов играют роль в развитии рака, и эти особенности были охарактеризованы в 2011 году как принадлежащие к восьми категориям: уклонение от апоптоза, чрезмерная передача сигналов роста, нечувствительность к сигналам, препятствующим росту, поддержание ангиогенеза, бесконечный репликативный потенциал, метастазирование, перепрограммирование энергетического метаболизма и предотвращение иммунного разрушения.Типы рака можно разделить на разные категории (или их комбинации) в зависимости от симптомов и патогенеза, что позволяет выявить множество взаимосвязей.

Рак груди - это наиболее часто диагностируемый тип рака у женщин. Между раком груди и яичников есть сходства, такие как похожие мутации (супрессоры опухолей, протоонкогены), изменения в регуляции гормонов и микросреды и т. Д. В 2014 году ожидается около 235 030 новых случаев, и, по оценкам, 40 430 смертей от рака груди. произойдет.Кроме того, в 2014 году будет диагностировано около 21 980 новых случаев рака яичников, и, по оценкам, 14 270 случаев смерти. Статистические результаты и сходство поднимают вопрос о том, связаны ли метастазы рака груди с возникновением рака яичников.

Несколько мутаций в генах, контролирующих рост, могут вызвать развитие опухолей в организме. Конкретные причины мутаций, приводящих к раку, полностью не известны. Недавние исследования попытались раскрыть эти неизвестные взаимосвязи между раком груди и яичников.Понимание взаимосвязи между различными типами рака дает нам знания о процессе болезни. Недавние исследования сосредоточены на распространенных мутациях, микросреде опухоли, инактивации рецепторов, устойчивости к трастузумабу и т. Д. Благодаря этим исследованиям были разработаны новые терапевтические методы, такие как использование miRNA в качестве терапевтических мишеней или улучшение систем доставки нанопрепаратов. Кроме того, математическое моделирование использовалось в попытках понять изменения метаболических путей и метастазов.

Вкратце, понимание связи между раком груди и раком яичников открывает возможности для предотвращения метастазов и позволяет разработать новые способы лечения рака.

2. Наследственный рак груди и яичников (HBOC)

Несмотря на интенсивные исследования рака груди и яичников, эти типы рака являются самой значительной причиной смерти женщин в нашем веке. Недавние исследования пытались идентифицировать разные типы мутаций для определенных генов и определять изменения в количестве копий, профилях экспрессии и т. Д.за счет использования высокопроизводительных технологий [1]. Мы надеемся, что выявление различий между раком груди и яичников позволит выявить связи между ними, что, возможно, позволит выявить методы раннего скрининга заболеваний и позволит понять механизм (ы) метастазирования между этими двумя типами рака.

Несколько исследований продолжали находить общую точку для рака груди и яичников; все исследования определили определенные мутации в BRCA1 / BRCA2 для этих типов рака. Статистика показывает, что у 60-80% носителей мутации гена BRCA1 / BRCA2 разовьется рак груди, а у 20-40% - рак яичников.Некоторые случаи HBOC указывают на связь с конститутивными эпимутациями или другими генами восприимчивости, такими как несколько кластеров генов, включая кластер анемии Фанкони (FA) (FANCD2, FANCA и FANCC), кластер восстановления несоответствия (MMR) (MLh2, MSh3, PMS1, PMS2 и MSH6), кластер репарации NA (ATM, ATR и CHK1 / 2) и кластер супрессора опухоли (TP53, SKT11 и PTEN). Если у пациента нет мутаций в генах BRCA, но его рак имеет фенотип, характерный для тех, у кого есть мутации BRCA и дисфункция в системе репарации ДНК, это известно как «BRCAness» [1].В заключение следует отметить, что мутации, возникающие в некоторых механизмах восстановления ДНК, могут увеличить риск развития рака груди и яичников.

3. Выявление высокой пенетрантности генов

Инактивация генов BRCA1 и BRCA2 является мутацией зародышевой линии и вызывает рак груди и яичников. Это явление было подтверждено высокопроизводительными технологиями, используемыми для молекулярной диагностики, такими как секвенирование следующего поколения (NGS). С помощью NGS была проанализирована ДНК 59 пациентов, несущих SNV, которые включают инделки или большие геномные перестройки BRCA1 или BRCA2.Кроме того, 168 пациентов были использованы в качестве слепого исследования для сравнения NGS с секвенированием по Сэнгеру или анализами MLPA BRCA1 и BRCA2. Затем, используя три различных метода захвата, наблюдали за 708 последовательными пациентами. В общей сложности 69 вредоносных изменений зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2 и 4 мутации TP53 были обнаружены у 468 пациентов. В дополнение к этому было обнаружено 36 вариаций, которые включают либо преждевременную остановку кодона, либо дефект сплайсинга среди других генов ( 5/708 в CHEK2, 3/708 в RAD51C, 1/708 в RAD50, 7/708 в PALB2, 3 / 708 в MRE11A, 5/708 в ATM, 3/708 в NBS1, 1/708 в CDh2, 3/468 в MSh3, 2/468 в PMS2, 1/708 в BARD1, 1/468 в PMS1 и 1/468 в МЛх4) .Это исследование показывает эффективность NGS в проведении молекулярной диагностики HBOC [2].

В прошлом полное секвенирование кодирующих экзонов было сложной задачей, потому что исследователям приходилось анализировать десятки кодирующих генов, используя традиционный метод секвенирования по Сэнгеру. Это очень трудоемкий и трудоемкий метод. Таким образом, сложный генетический анализ был невозможен. Однако новые методы облегчили такие исследования. Кроме того, параллельное секвенирование позволяет в короткие сроки провести сложный генетический анализ.В настоящее время этот метод надежен для геномных исследований, но его применение в клинике по-прежнему затруднено из-за необходимости сложного оборудования и высококвалифицированного персонала [3]. В клинических приложениях было использовано несколько методов подготовки библиотек, чтобы продемонстрировать новый метод захвата. Целевые кодирующие последовательности генов имеют высокий охват в каждой захваченной области. Чтобы оптимизировать количество вариантов мутаций зародышевой линии, необходимы дальнейшие исследования и подтверждения секвенирования всего экзона, чтобы обеспечить золотой стандарт для исследования вариантов зародышевой линии.В настоящее время клинические решения, которые включают молекулярный диагноз, оказывают значительное влияние на определение методов лечения, таких как химиотерапия и профилактическая хирургия. Связь между раком груди и яичников зависит от высокой или низкой пенетрантности генов, которые наблюдаются при обоих типах рака. Наиболее распространенными генами восприимчивости в этой области являются BRCA1 / BRCA2. Если в любом из этих генов присутствуют какие-либо мутации, это означает 60-85% пожизненного риска развития рака груди или яичников [4].

Мутации зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2 могут быть унаследованы потомством и поэтому известны как конституциональные мутации. Мутации могут иметь полные или частичные делеции генов, большие вставки, дупликации, сплайсинг, сдвиги рамки считывания, бессмысленные и бессмысленные мутации. Вставки и делеции могут происходить в одном и том же положении в последовательности и вызывать перетасовку генов, что, в свою очередь, приводит к аномальной структуре, функции и т. Д. Гена. Частота этих мутаций меняется от популяции к популяции.По данным веб-сайта информационного ядра рака груди, около 3500 мутаций были зарегистрированы для обоих генов. Например, у пациенток с раком груди у женщин еврейского происхождения ашкенази частота мутаций в этих генах составляет 10–12%. Частота этой мутации выше, чем у остальной части населения Кавказа, поскольку еврейское население женского пола ашкенази имеет древние мутантные аллели BRCA1 / BRCA 2. Мутации 5266dup, BRCA2999del5 и BRCA1delexon17 были определены в некоторых популяциях, таких как славянские, финские, исландские и немецкие [4].

Кроме того, пенетрантность мутаций важна для того, чтобы геномные перестройки превратились в определяемый признак. Обнаружить гены с высокой пенетрантностью легче, чем гены с низкой пенетрантностью, потому что они формируют симптомы и всегда проявляются у человека, несущего аллель. Однако более распространены несколько вариаций аллелей с низкой пенетрантностью, и эти аллели с низкой пенетрантностью могут повышать риск развития рака и его прогрессирования [5]. Некоторые исследователи сосредоточились на идентификации новых генов, чтобы объяснить отсутствие наследственности у BRCA-отрицательных онкологических пациентов, включая целевые гены, которые могут взаимодействовать с путями и белками BRCA.

В настоящее время несколько исследований сосредоточено на поиске этих генов-кандидатов и мутаций с использованием технологий NGS. Согласно этим исследованиям, для рака груди / яичников были обнаружены дополнительные аллели с высокой пенетрантностью; например TP53, STK11 и др. Кроме того, аллели умеренной пенетрантности, такие как PALB2, BRIP1, RAD51C, играют роль в развитии рака через их изменение в путях, таких как анемия Фанкони [6], [7]. Кроме того, ATM и CHEK2 имеют одинаковый уровень пенетрантности и участвуют в гомологичном пути репарации рекомбинации [8].Обнаружение мутаций и пенетрантности в генах, отличных от BRCA1 и BRCA2, пролило свет на генетическую гетерогенность HBOC.

3.1. Гены BRCA1 и BRCA2

Гены BRCA1 и BRCA2 экспрессируются в эпителиальных клетках тканей груди и яичников. Они регулируют репарацию некоторых типов повреждений ДНК и участвуют в решении судьбы клетки; если повреждение ДНК слишком велико и не может быть эффективно восстановлено, клетка будет направлена ​​на уничтожение. Вкратце, гены BRCA1 и BRCA2 представляют собой гены-супрессоры опухолей, которые необходимы для гомологичной рекомбинации репарации двухцепочечных разрывов [9], [10].Если в BRCA1 / BRCA2 происходят какие-либо мутации или повреждения, повреждение ДНК не может быть должным образом восстановлено, и это увеличивает риск развития рака груди [11]. Однако BRCA1 / 2 не являются онкогенами. Они нормальные, но их мутации аномальны и вызывают образование рака груди. Хромосомные устройства могут быть результатом ошибок в механизме реакции на повреждение ДНК. Это может привести к нестабильности генома. Если геномные перестройки велики, они могут не обнаруживаться. Проблема в том, что стандартное генетическое тестирование не способно идентифицировать большие перестройки, и поэтому для обнаружения этих модификаций / изменений генов необходимо использовать технологии секвенирования следующего поколения и всего экзона [12].

Некоторые исследования были сосредоточены на изучении механизмов BRCA1 и BRCA2. Согласно биохимическим, генетическим и цитологическим исследованиям, отсутствие BRCA1 приводит к гибели клеток, поскольку BRCA1 регулирует пролиферацию и дифференцировку стволовых / предшественников клеток. Апикобазальная полярность регулируется BRCA1 и RHAMM (рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном), AURKA (аврора киназа A) и TPX2 (связанный с микротрубочками, гомолог). Этот генный комплекс может изменять активность RHAMM, стимулирующую миотическое веретено, что может контролировать прогрессирование опухоли.В дополнение к этому, BRCA1 связывает и регулирует AURKA, который играет роль в клеточном цикле как киназа и, по-видимому, сильно участвует в регуляции центросом. Следовательно, вариации гена AURKA могут способствовать прогрессированию рака груди [13]. BRCA1 вызывает накопление TPX2 и необходим для сборки митотических полюсов веретена. Не только реакция на повреждение ДНК и репарация, но и дифференцировка клеток требует наличия основных сложных белков BRCA для функциональной целостности.

BRCA1 взаимодействующий белок или комплекс Функция взаимодействующего белка Взаимодействующий домен (a.а. остатки) Арт.
RAD51 Восстановление DSB Экзон 11 (758-1064) [14]
RAD50 Восстановление DSB Экзон 11 (341-748) [15]
BRCA2 Восстановление DSB Домен BRCT (1314-1863) [14]
BASC (QTM, BLM, MSh3, MSH6, MLh2, RCF) Исправление несовпадений BRCA часть комплекса [16]
p53 Фактор транскрипции,
опухолевый супрессор
Экзон 11 и домен BRCT (224-500 и 1760-1863) [17], [18]
pRB Клетка регулятор цикла Экзон 11 и домен BRCT (304-394 и 15336-1863) [19]
c-Myc TF, онкоген N-конец и экзон 11
(175-303 и 433- 511)
[20]
ZBRK1 TF, подавляет G ADD45 Экзон 11 (341-748) [21]
ATF TF КОЛЬЦО (1-101) [22]
STAT1 Преобразователь сигнала, TF Экзон 11 (502-802) [23]
E2F TF,
регулятор клеточного цикла
N-конец (1-76) [24]
RNA Pol II holoenzyme * (RPH ) Транскрипция Домен BRCT (1650-1800) [25], [26]
РНК-геликаза A Компонент RPH Домен BRCT (1650-1800) [27]
Эстрогеновый рецептор Лиганд-ответный TF N-конец (1-300) [28, 29]
Андрогенный рецептор Лиганд-ответный TF Экзон 11; BRCT домен (758-1064 и 1314 -1863) [30]
CtIP Транскрипция ональный ко-репрессор BRCT домен (1651-1863) [31, 32]
p300 / CBP Транскрипционный коактиватор RING и BRCT домен (1-303 и 1314-1863) [33 ]
HDAC1 и 2 деацетилирование гистонов; ремоделирование хромосомы BRCT домен
(1563 - 1863)
[34]
Центросома (p53, Prb, Nm23) ​​ Хромосомная сегрегация * BRCA1 часть комплекса [35]
BRAP2 Удержание в цитоплазме NLS (303-701) [36]
Вазолин-содержащий белок, VCP АТФаза Экзон 11 (303-625) [37]
BARD1 Убиквитинирование RING (1-101) [38]
BAP1 Деубиквитинирующий фермент RING (1-100) [39]
Импортин α Ядерный транспорт NLS (303-701) [40]
Взаимодействующий белок или комплекс BRCA2 - Взаимодействующий домен (a.а. остатков) на BRCA2 [41]

Таблица 1.

BRCA взаимодействующие белки

Многие биохимические исследования пролили свет на множество белков с определенными взаимодействиями с BRCA1 и BRCA2. Эти белки участвуют в механизмах контроля двухцепочечных разрывов ДНК. В течение нескольких минут после повреждения h3AX, член семейства белков гистона h3A, фосфорилируется и формируются очаги на месте двухцепочечных разрывов ДНК [42]. BRCA1 набирается в этой области в течение нескольких часов.Впоследствии RAD50 и RAD51 взаимодействуют с разрывами цепи. Эта ситуация показывает, что BRCA1 и h3AX могут инициировать механизмы репарации локальной структуры хроматина, таким образом белки репарации ДНК могут получать доступ к поврежденным сайтам.

Если гены BRCA1 и BRCA2 отсутствуют в клетке, возникают хромосомные аномалии, разрывы, анеуплоидия и амплификация центросом. Формирование патогенной опухоли в ткани молочной железы и яичников может зависеть от хромосомной нестабильности, которая является результатом дефицита генов BRCA1 и BRCA2.Чтобы выявить эту связь, исследователи наблюдали за спорадическими опухолями груди и яичников. Было обнаружено, что 50–70% из них утратили аллель BRCA1, а 30–50% потеряли аллель BRCA2 [43], [44].

Геномная нестабильность генов BRCA1 и BRCA2 является результатом повторяющихся элементов ДНК с высокой плотностью. 42% BRCA1 состоит из Alu-последовательностей и 5% не-Alu-повторов. Геномная область BRCA2 на 47% состоит из повторяющейся ДНК [45]. BRCA1 и BRCA2 - редкие гены, которые включают повторяющиеся участки ДНК высокой плотности.Множественные заболевания опосредуются генетическими перестройками последовательностей Alu. Согласно заданной плотности повторяющихся элементов в BRCA1 и BRCA2, тщательный анализ этих генов может выявить риск рака груди и яичников из-за этих генов восприимчивости.

Источник больших делеций зависит от повторяющихся участков генов. Один механизм, который управляет большими делециями, наблюдаемыми вокруг BRCA1 и BRCA2, которые являются наследственными и спорадическими опухолями при раке груди и яичников (Рисунок 1).Эти повторяющиеся области могут быть далеко от линейной ДНК, но физически близки в ядре. Например, если разрыв хромосомы происходит рядом с вилкой репликации во время репликации, он может быть восстановлен с помощью HR на вилке репликации в ближайшей точке привязки.

Рисунок 1.

Механизм образования делеции за счет потери петли хроматина на разных стадиях. Делеции фазы 1 происходят в S фазе, когда одни и те же повторяющиеся последовательности физически объединяются посредством MAR (синий эллипс).Разрывы в ДНК и их восстановление могут привести к удалению петли хроматина (красный). Делеции типов 2 и 3 происходят по тому же механизму, но происходят позже во время синтеза ДНК в цикле репликации. (По материалам Пири и др. [11])

3.2. Связь между повреждением ДНК и генами BRCA1-BRCA2

Двухцепочечные разрывы, такие как воздействие ионизирующего излучения или определенных видов агентов, повреждающих ДНК. Генетические дефекты в генах ответа на повреждение ДНК и / или подавление механизмов репарации ДНК вызывают нестабильность генома, и это может привести к канцерогенезу [46].Среди многих путей репарации ДНК, доступных в клетках млекопитающих, есть гомологичная репарация, негомологичное соединение концов и однонитевой отжиг [47]. Есть несколько способов, с помощью которых клетки могут восстанавливать двухцепочечные разрывы. Ряд сигнальных путей участвует в обнаружении DSB и регулирует репарацию ДНК или апоптическую гибель клеток. Основной молекулой распознавания повреждений ДНК является ATM [48], киназа контрольной точки, которая фосфорилирует ряд белков в ответ на повреждение ДНК, включая p53 и BRCA1 [Рисунок 2].

p53 играет важную роль в предотвращении развития рака. Как правило, ген p53 мутирован в раковой ткани, поэтому он не может защитить генетическую целостность клеток. В физиологических условиях р53 активируется при повреждении ДНК. Отсутствие ответа на повреждение ДНК приводит к апоптозу клеток, опосредованному p53 [49]. Несколько механизмов регулируют активность p53. Было показано, что p21WAF-1 играет важную роль как в p53-зависимом [50], так и в независимом пути [51]. p21WAF-1 предотвращает развитие клеточного цикла за счет взаимодействия с комплексом циклин-зависимой киназы (CDK).Следовательно, p53 играет роль в наиболее важной части обеспечения стабильности генома за счет использования контрольных точек клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза.

Рис. 2.

Схематическое изображение и обзор репарации ДНК и контрольной точки регуляции клеточного цикла

BRCA1 также является золотым стандартом для гена-супрессора опухоли, который необходим для предотвращения развития и прогрессирования рака. Связанные с BRCA1 / BRCA2 рака груди и яичников имеют дефекты в пути репарации ДНК [52].Исследования пролили свет на функциональную роль генов BRCA1 / BRCA2 в репарации ДНК, контрольных точках клеточного цикла и сигнальных путях повреждения ДНК [53]. BRCA1 взаимодействует с несколькими циклинами и CDK, запускает активацию ингибитора CDK, p21WAF-1 и p53, таким образом, он может контролировать клеточный цикл. Основная функция BRCA1 зависит от его статуса фосфорилирования, поэтому, если ген становится гиперфосфорилированным после любого повреждения или воздействия повреждающих ДНК агентов, он становится нефункциональным [54].

Кроме того, гены BRCA1 и BRCA2 не только отвечают за реакцию на повреждение ДНК, но также их белки взаимодействуют с рецепторами эстрогена и андрогена [55].Эти гены подавляют активность рецептора эстрогена-α и стимулируют рецепторы андрогенов. Таким образом, мутации BRCA1 связаны с гормонально-зависимым раком. Другими словами, риск рака у носителей мутации BRCA1 будет увеличиваться за счет гормональных факторов.

3.3. Ассоциация эстрогенов - рецепторы эстрогенов с генами BRCA

Гормоны эстрогенов, прогестерона и андрогенов контролируют начало канцерогенеза с помощью специальных рецепторов гормонов. Более того, гормональная терапия часто регулирует гормонально-опосредованные заболевания, такие как рак.Ряд генов-кандидатов был идентифицирован в качестве биомаркеров рака яичников и груди [56].

Часто повреждение системы репарации ДНК вызывает остановку роста и гибель клеток. Мыши с дефицитом BRCA погибают на ранних стадиях эмбриогенеза. Первый возникает вопрос: почему в эпителиальных клетках молочной железы или яичников с недостаточностью BRCA развиваются опухоли, а не происходит апоптоз? Что особенного в эпителиальных клетках груди и яичников, что позволяет им избежать апоптоза или реакции на систему реакции на повреждение ДНК? Наконец, как гены BRCA1 и BRCA2 связаны с уровнем эстрогена?

Переход гормональной независимости вызывает прогрессирование рака груди и яичников из-за дефектов репарации ДНК.Рецептор, связанный с эстрогеном, димеризуется и связывается с хроматином. Элементы эстрогенового ответа, которые присутствуют в мотиве последовательности ДНК, связываются непосредственно с димерами рецептора. Есть два типа рецепторов эстрогена: рецептор эстрогена-α и рецептор эстрогена-β. Рецептор эстрогена-α играет роль в пролиферации, а активация рецептора эстрогена-β контролирует апоптоз [57]. Повышение уровня рецептора эстрогена-β может быть связано со снижением риска рака груди [58]. Рецептор эстрогена-β может предотвращать клеточную пролиферацию за счет действия, противоположного действию рецептора эстрогена-α.

Рисунок 3.

Схематическое изображение взаимодействия между BRCA1 и рецептором эстрогена (ER) -α

Женщина, подвергающаяся эндогенному или экзогенному воздействию эстрогена, имеет повышенный риск развития рака груди или яичников. Уровни экспрессии BRCA1 и BRCA2 наиболее высоки во время беременности и полового созревания, когда уровень эстрогена повышен [59].

Если эстрогены запускают пролиферацию клеток [60], повышенное содержание эстрогенов повышает вероятность развития случайных генетических перестроек и ошибок.Метаболические процессы производят активные формы кислорода (АФК), которые вызывают окислительное повреждение геномной ДНК. Кроме того, некоторые окислительные метаболиты гормонов, катализируемые ферментами цитохрома p450, могут образовывать нестабильные аддукты в ДНК, что затем приводит к мутациям [61].

Рис. 4.

Соединение гормонов эндокринной, иммунной систем, систем повреждения ДНК и репарации ДНК при раке

Длительное воздействие эстрогена в значительной степени связано с повышенным риском развития рака груди и яичников.Однако активация механизмов ответа на повреждение ДНК может запускаться через передачу сигналов андрогена [62]. Пути, опосредованные рецепторами эстрогена, ингибируются белками BRCA1 и BRCA2, которые действуют как супрессор в пролиферации эпителиальных клеток молочной железы. Также рецепторный комплекс эстрогена регулирует транскрипцию BRCA1 и BRCA2 в условиях стимуляции эстрогеном. Кроме того, эстрогены не только необходимы для роста и дифференцировки молочных желез, но также усиливают активность белка-супрессора опухолей p53 [63].

.

Смотрите также