Паклитаксел и карбоплатин при раке яичников


Паклитаксел в химиотерапии рака яичников

Д.м.н. Е.В. Артамонова, д.м.н. Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Несмотря на значительный прогресс в химиотерапии рака яичников, достигнутый в последнее десятилетие прошлого века и связанный, в значительной мере, с появлением и широким внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, результаты лечения этого заболевания на сегодняшний день остаются неудовлетворительными. Заболеваемость раком яичников имеет неуклонную тенденцию к росту, и уже на первом году от момента установления диагноза погибает каждая третья пациентка.

Применение только хирургического метода лечения (при условии адекватного стадирования) возможно при IAB стадии у пациенток с низким риском рецидивирования. Во всех остальных случаях химиотерапия (неоадъювантная и/или адъювантная) обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или прогрессировании процесса становится основным методом лечения.

На сегодняшний день у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях и даже при клинически установленной I стадии не менее чем в 25% случаев в дальнейшем возникают рецидивы и метастазы. Таким образом, контингент больных раком яичников, нуждающихся в проведении современной и адекватной химиотерапии, чрезвычайно широк.

Длительное время наиболее активной схемой считалась комбинация CP (цисплатин + циклофосфамида). Появление таксанов, и в первую очередь паклитаксела, характеризующихся уникальным механизмом действия, позволило достичь значительных результатов.

Первые клинические исследования паклитаксела по II фазе выявили его высокую противоопухолевую активность при раке яичников [2] (табл. 1).

Наиболее впечатляющими были результаты Jon Hopkins Group. Эффект зарегистрирован у 12 из 41 больной. Основным проявлением токсичности была лейкопения, которая требовала уменьшения дозы с 250 мг/м2 до 110 мг/м2 и становилась все более дозолимитирующей от курса к курсу. Сходные результаты получили GOG и Alb. Einstein Group.

Предклинические испытания, проведенные in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека, показали, что подавление роста злокачественных клеток под воздействием паклитаксела является дозо– и режимозависимым [4,21]. Тем не менее, в опытах in vivo максимальный противоопухолевых эффект достигался на дозах более низких, чем максимально переносимые [42]. С учетом этих данных и результатов II фазы, установивших высокую гематологическую токсичность паклитаксела в дозах > 200 мг/м2, было начато изучение более низких доз – 110–200 мг/м2. При этом первоначально паклитаксел рассматривался, как препарат 2–й линии, дающий в режиме монохимиотерапии достаточно высокую частоту объективного эффекта у платинорезистентных больных (до 20–30% продолжительностью от 3 до 6 мес.).

В таблице 2 представлена схема рандомизированного Евро–Канадского исследования по III фазе при диссеминированном раке яичников, в которое включены 382 пациентки, ранее леченные цисплатином [11]. В этом протоколе сравнивались две дозы паклитаксела – 135 мг/м2 и 175 мг/м2 и два режима введения – 3–часовая и 24–часовая инфузия.

Общая эффективность не зависела от длительности инфузии и была несколько выше при использовании дозы 175 мг/м2 по сравнению с 135 мг/м2 (20% и 17% соответственно, различия статистически не достоверны). Однако время до прогрессирования болезни при дозе 175 мг/м2 в режиме 3–часовой инфузии (группа В) оказалось достоверно большим (19 нед.), чем в группах А, С и Д (по 14 нед.). Кроме того, более длительные 24–часовые инфузии ассоциировались с более выраженной гранулоцитопенией по сравнению с 3–часовыми (74% и 17% соответственно, р<0,0001).

Результаты последующих исследований паклитаксела в монорежиме у платинорезистентных больных представлены в таблице 3.

Эффективность лечения колебалась от 13 до 38%, медиана выживаемости – от 9,6 до 13,2 мес.

Таким образом, оптимальным при раке яичников было признано применение паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в виде 3–часовой инфузии 1 раз в 3 нед. Этот режим в настоящее время считается стандартным и широко используется на практике. В связи с тем, что препарат в основном инактивируется в печени и выводится с желчью, при нарушении функции печени его доза должна быть уменьшена до 135 мг/м2 и ниже (75–50 мг/м2) [42]. Почками выводится менее 10% паклитаксела, поэтому указаний на необходимость снижения дозы при почечной недостаточности нет [35].

Следующим этапом клинических исследований было изучение паклитаксела в комбинированной химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком яичников. В эксперименте было установлено, что очень важной является последовательность введения цитостатиков: инфузия паклитаксела должна проводиться перед цисплатином [20]. Это объясняется тем, что производные платины увеличивают число клеток в S–фазе, и последующее введение паклитаксела, действующего в G2|M фазе, оказывается неэффективным. Кроме того, введение цисплатина перед паклитакселом увеличивает токсичность последнего за счет уменьшения его плазменного клиренса. Возможно, это связано с модулирующим действием цисплатина на ферменты цитохрома Р450 [18,28].

Результаты четырех рандомизированных международных исследований, сравнивающих комбинацию паклитаксел+цисплатин (TP) со стандартным на тот момент режимом циклофосфамид + цисплатин (CP), представлены в таблице 4.

В исследовании GOG–111 386 больных раком яичников III–IV стадии после субоптимальных циторедуктивных операций получили по 6 циклов полихимиотерапии в режимах TP (паклитаксел – 135 мг/м2 24 ч + цисплатин 75 мг/м2) или CP (циклофосфамид 750 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2). Продемонстрировано значительное преимущество схемы TP перед режимом CP как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность составила 73% и 60%, медиана времени до прогрессирования – 18 мес. и 13 мес., медиана выживаемости – 38 мес. и 24 мес. соответственно.

В исследовании OV–10 получены аналогичные результаты, подтвердившие преимущество комбинации паклитаксел+цисплатин в качестве первой линии химиотерапии, после чего этот режим был широко внедрен в клиническую практику.

Следующее исследование (GOG–132) было направлено на оценку роли каждого из цитостатиков и сравнивало схему ТР с монохимиотерапией паклитакселом и цисплатином («3 рукава»). Полученные данные не выявили каких–либо существенных различий между сравниваемыми группами. Дальнейший анализ показал, что при прогрессировании в последующих линиях лечения пациентки получали перекрестные препараты. Это, по–видимому, и привело к одинаковым отдаленным результатам.

В международном исследовании ICON 3, включающем 2000 больных, сравнили 3 режима химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 6; один карбоплатин AUC 6 и комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость оказались примерно одинаковыми (16,2–17,7 и 36–38 мес. соответственно, табл. 4). Однако, как и в предыдущем исследовании, более 30% пациенток с прогрессированием на фоне химиотерапии карбоплатином или САР, в дальнейшем получали паклитаксел, что могло сказаться на выравнивании показателей в сравниваемых группах. В целом эти сообщения подтвердили гипотезу об эквивалентности последовательного использования препаратов платины и паклитаксела их одновременному применению.

Попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов не дали ожидаемых результатов. В исследовании GOG–114 [24] сравнили стандартный режим ТР с более интенсивным: 2 курса карбоплатина AUC 9, затем 6 курсов паклитаксела 135 мг/м2 инфузия 24 ч + цисплатин внутрибрюшинно 100 мг/м2.

Стандартный режим несколько уступал по медиане времени до прогрессирования, однако общая выживаемость оказалось одинаковой.

Учитывая нефро–, ото– и нейротоксичность цисплатина, очередным этапом работы стала оценка возможностей замещения цисплатина на карбоплатин в комбинации с паклитакселом. В трех международных рандомизированных исследованиях (GOG 158, Немецко–Австрийской группы AGO и Датско–Голландской группы) было проведено сравнение режимов паклитаксел+цисплатин и паклитаксел + карбоплатин в I линии химиотерапии больных раком яичников (табл. 5).

Во всех трех исследованиях оба режима продемонстрировали равную эффективность как по непосредственным, так и по отдаленным результатам при значительно более высокой токсичности комбинации с цисплатином.

Таким образом, в США и странах Европы комбинация паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) в настоящее время признана «золотым стандартом» I линии химиотерапии рака яичников.

Рандомизированные исследования по лечению рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных также однозначно продемонстрировали преимущества комбинаций с паклитакселом по сравнению с одними производными платины как по непосредственным, так и по отдаленным результатам (табл. 6).

В протокол ICON4/OVAR2.2 включены 802 пациентки с поздними рецидивами рака яичников (і 6 мес. после окончания платиносодержащей химиотерапии). Проводили лечение комбинацией паклитаксела с производными платины или одними производными платины. 1–годичная выживаемость без прогрессии и общая 2–годичная выживаемость были достоверно лучше в группе с паклитакселом (49% и 59%) по сравнению с монотерапией цисплатином/карбоплатином (40% и 50%), р=0,006 [19].

Аналогичные данные о преимуществе комбинации паклитаксел+карбоплатин по сравнению с одним карбоплатином при лечении рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных представлены Испанской группой [13].

Общая эффективность лечения была достоверно выше при использовании комбинации (74,4%; ПР – 23,1%) по сравнению с одним карбоплатином (52,6%; ПР – 21%).

Учитывая данные мета–анализа, показавшего, что добавление антрациклинов к химиотерапии 1–й линии без таксанов существенно улучшает отдаленные результаты лечения [43], был проведен ряд рандомизированных исследований (EORTC–NSGO–NCIC и Германо–Франко–Австрийское), сравнивающих комбинацию TCb (карбоплатин AUC–5+ паклитаксел 175 мг/м2 3ч) с тройной комбинацией ТЕСb (карбоплатин AUC–5+ паклитаксел 175 мг/м2 3 ч + эпирубицин 60 мг/м2 перед паклитакселом). При оценке эффективности лечения отмечено некоторое преимущество трехкомпонентной схемы (ПР – 48% и 42%, ЧР – 38% и 32%, различия недостоверны), однако она отличалась более высокой миелотоксичностью, что требовало редукции доз цитостатиков и увеличения интервалов между курсами [9].

Заслуживают пристального внимания сообщения о новых двух– и трехкомпонентных режимах на основе паклитаксела при распространенном раке яичников.

Весьма перспективной является комбинация паклитаксел + препараты платины + топотекан. При использовании режима топотекан 1 мг/м2 1, 2, 3 дни + паклитаксел 175 мг/м2 3 ч в 3–й день + карбоплатин AUC–5 в 3–й день (6 курсов каждые 3 нед.) общая эффективность составила 88,2%, из них патоморфологически подтвержденная полная ремиссия – у 23,5% больных [6]. Основной токсичностью была гематологическая (нейтропения 3–4 степени – 40%, анемия 3–4 степени – 45%).

В исследовании Engelholn S. et al., 2000 (режим отличался 6–дневным пероральным приемом топотекана) эффективность указанной комбинации в качестве 1–й линии достигала 100%.

Такая же 100%–ная эффективность, по сообщению Herben et. al. (1999), достигнута при применении комбинации паклитаксел 110 мг/м2 24 ч 1–й день + цисплатин 75 мг/м2 2–й день + топотекан 0,3 мг/м2 120 ч (1–6 дни) в качестве I линии у больных раком яичников III–IV стадии, однако режим требовал назначения гематогормонов.

В настоящее время проводится III фаза мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению комбинации паклитаксел/карбоплатин и топотекан/паклитаксел/карбоплатин у больных с III (неоптимальной) и IV стадией рака яичников [37]. Группа А получает паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC–5 1 раз в 3 нед.; группа В – топотекан 1 мг/м2 1, 2, 3–й дни + паклитаксел 175 мг/м2 3–й день + карбоплатин AUC–5 3–й день 1 раз в 3 нед.

Многообещающими оказались результаты комбинации паклитаксел + карбоплатин + альтретамин, разработанной в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, в качестве 2–3–й линий лечения: 70,4% общей эффективности и 29,6% полных регрессий [1].

Важным направлением является разработка режимов последовательного применения различных комбинаций. В таблице 7 представлены результаты таких исследований.

Кроме стандартного режима, с середины 90–х годов существенно возрос интерес исследователей к коротким инфузиям паклитаксела, проводимым 1 раз в неделю. Дело в том, что паклитаксел является фазоспецифичным цитостатиком, действующим на клетки опухоли в фазе G2|M клеточного цикла. Повторное введение препарата 1 раз в неделю приводит к тому, что число делящихся клеток, попадающих под воздействие паклитаксела в G2|M фазе, увеличивается и, соответственно, увеличивается и их гибель [23].

Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика, возникающая вследствие его еженедельного введения, может усиливать эффект за счет усиления антиангиогенного воздействия и увеличения апоптоза клеток опухоли [27].

Исследования европейских ученых показали, что при раке яичников короткие еженедельные инфузии невысоких доз (60–90 мг/м2) так же эффективны, как и стандартные режимы лечения. В рандомизированное Шведско–Финляндское исследование было включено 208 больных раком яичников, ранее получавших терапию с препаратами платины [3,36].

I группа получала паклитаксел 3–часовой инфузией 1 раз в 3 нед. по 200 мг/м2. II группа получала паклитаксел также в течение 3 часов, но еженедельно, в средней дозе 67 мг/м2, при этом курсовая доза за 3 недели составила почти 210 мг/м2. Эффективность лечения была примерно одинаковой (37% и 35% соответственно) при медиане общей выживаемости 14,7 и 13,6 мес. Токсичность стандартного режима оказалась существенно выше: нейтропения 3–4 степени 45% против 18%, нейропатия 3 степени 29% против 11%, алопеция 79% против 46%.

Kern J. с соавт. (2000) применили еженедельные введения паклитаксела по 80 мг/м2 в виде 1–часовой инфузии у 31 пациентки. Общая эффективность составила 55%, стабилизация достигнута еще у 20%.

На 14–м Международном конгрессе по противораковой терапии в Париже в 2003 г. [32] было подчеркнуто, что паклитаксел в режиме еженедельных введений является на сегодняшний день самым активным препаратом для монохимиотерапии второй линии у платинорезистентных больных (общая эффективность – 33–47%), значительно превосходя гемцитабин (19%), оральный этопозид (27%), липосомальный доксорубицин (10%) и топотекан (10%).

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ и Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология» проводится клиническое исследование паклитаксела, выпускаемого компанией Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. под названием Митотакс®. По строению он идентичен противоопухолевому средству паклитакселу и обладает аналогичной активностью. Препарат выпускается в удобной расфасовке во флаконах 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл и 250 мг/41,7 мл. Состав: активное вещество: паклитаксел, 1 мл концентрата содержит 6 мг активного вещества. Вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. При предварительном анализе опыта применения Митотакса у больных раком яичников спектр противоопухолевой активности и токсичности полностью аналогичен паклитакселу, что позволяет рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике [1].

Заслуживает внимания схема премедикации, используемая при еженедельных инфузиях. Перед первым введением применяют 8–10 мг дексаметазона, затем его доза прогрессивно снижается до 8, 6 и 4 мг. В ряде случаев, если не наблюдалось реакций гиперчувствительности, дексаметазон даже отменялся.

В заключение необходимо отметить, что комбинация паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) – это «золотой стандарт» I линии химиотерапии рака яичников, а паклитаксел в режиме еженедельных введений на сегодняшний день является самым активным препаратом для монотерапии II линии при резистентности к производным платины. Включение паклитаксела в комбинации II линии при прогрессировании рака яичников должно быть обязательным как для платиночувствительных, так и для платинорезистентных больных. Использование препарата Митотакс® (паклитаксел) производства Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. позволяет сделать лечение экономически доступным без ущерба для его качества.

Литература:

1. Блюменберг А.Г. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников. // Рус. Мед. Журн., 2003, Т.11, № 11, С. 648–651.

2. Манзюк Л.В. Дозы и режимы введения таксола. // Н.И.Переводчикова (ред.) Таксол в клинической практике. – Москва: «Полина». – 2001. – С. 25–54.

3. Anderson H., Boman K., Ridderhein N. et al. An updated analysis of randomized study of singl agent paclitaxel (P) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. // Proc. ASCO. – 2000. – 19. – 380a, abs. 1505.

4. Arbuck S.G., Canetta R., Onetto N., Christian M.S. Current dosage and schedule issues in the development of paclitaxel (Taxol). // Semin. Oncol. – 1993. – V. 20 (Suppl. 3). – P.31–39.

5. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. et al. // Ginecol. Oncol., 1999, 72: 60–64.

6. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C. et al. Phase II study of topotecan, carboplatin (C) and paclitaxel as front line treatment in suboptimal advansed epithelial ovarian cancer (AEOC).

Proc. ASCO, 2000, abs.1543.

7. Colombo N. et al. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs control arm of carboplatin or CAP: the trial international collaborative Ovarian Neoplasm Stady (ICON 3). // Proc. ASCO. – 2000; 19:379a (abs. 1500).

8. DuВoi A., Richter B., Warm M. et al. Cisplatin/Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel as 1st–line treatment in ovarian cancer. // Proc. ASCO 1998; 17, 1395(abs.).

9. DuВoi A., Weber B., Pfaisterer J. et al. Epirubicin/Paclitaxel/ Carboplatin vs Carboplatin /Paclitaxel in First–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV. Intergroup phase III trial. // Proc. ASCO, 2001; 20: 805(abs.).

10. Einzig A.I., Wiernik P., Sasloff J. et al. Phase II stady of taxol in patients with advanced ovarian cancer. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1990. – 31. – 1114.

11. Eisenhauer E.A., ter Bokkel Huinink W. et al. European–Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high–dose versus low–dose and long versus short infusion. // J.Clin.Oncol. – 1994. – V. 12. – P. 2654–2666.

12. Engelholn S., Hovarth G. et al. Revers–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advansed OC: a phase I dose–randing study. // 25 ESMO Congress 13–17 oct. 2000, Ann. Oncol., 11 (suppl. 4): 81 (abs. 361o).

13. Gonzales Martin A.A., Calvo E., Bover I. et al. Randomised phase II study of carboplatin (C) versus paclitaxel–carboplatin (PC) in platinum–sensitive (PS) recurrent ovarian carcinoma (AOC) with assessment of quality of life (QOL): a GEICO study (Spanish Group for investigation on ovarian carcinoma. Proc. ASCO, 2003, 22: 451, abs.1812.

14. Harries M., Moss C., Perren T. et al. Carboplatin followed by sequential weekly paclitaxel and gemcitabine as first–line treatment for women with ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 450, abs.1808.

15. Herben V.M., Panday V.R. et al. Phase I pharmacologic study of the paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first–line therapy in patients with advanced OC.

// J. Clin. Oncol., 1999, 17 (3)

16. Hoskins P., Eisenhauer E., Fisher B. et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first–line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999, 18: 357a (abs.1378).

17. Kern J., Trope C., Baekelandt M. et al. A study weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology, V. 11, suppl. 4, P. 83, abs. 379p.

18. LeBlanc G.A., Sundseth S.S., Weber G.F., Waxman D.J. Platinum anticancer drugs modulate P–450 mRNA levels and differentially alter hepatic drug and steroid hormone metabolism in male and female rats. Cancer Res., 1992, 52: 54–57.

19. Ledermann J.A. Randomized trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in treatment of relapsed ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 446, abs.1794.

20. Liebmann J.E., Fisher J., Teague D. et al. Sequence dependence of paclitaxel (Taxol) combined with cisplatin or alkylators in human cancer cells. Oncol. Res., 1994, 6: 25–31.

21. Lopes N.M., Adams E.G., Pitts T.W., Bhuyan B.K. Cell kill kinetics and cell cucle effects of taxol on human hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol, 1993, 32: 235–242.

22. Maenpaa J., Jalkanen J., Kuoppala T. et al. Sequential gemcitabine–carboplatin (GC) and paclitaxel–carboplatin in first–line chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (OC). Proc. ASCO, 2003, 22: 464 (abs.1865).

23. Manfredi J.J., Parness J., Horwitz S.B. Taxol binds to cellular microtubules. J.Cell.Biol, 1982, 94: 688–696.

24. Markman M., Bundy B., Benda J. et al. Randomized phase III study of intravenous cisplatin/paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by i.v. paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in optimal residual cancer: an intergroup trial. Proc. ASCO; 1998; 17: 361a.

25. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenchein N.B.

et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarial epithelial neoplasm. Ann.Int.Med, 1989, 111: 273–279.

26. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. – 1996. – V. 334. – P. 1–6.

27. Milross C.G., Mason K.A., Hunter N.R. et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. // J.Nat.Cancer Inst. – 1996. – V. 88. – P. 1308–1314.

28. Monsarrat B., Alvinerie P., Wright M. et al. Hepatic metabolism and biliary excretion of taxol in rats and hummans. Monogr. Nat. Cancer Inst., 1993, 15: 39–46.

29. Muggia F., Brady M., Sutton G. et al. Phase III trial of cisplatin or paclitaxel versus their combunation in suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group study # 132. // Proc. ASCO 1997; 16: 352a.

30. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. et al. Randomized phase III study in previously unrelated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV comparing paclitaxel–cisplatin and paclitaxel–carboplatin. // Proc. ASCO 1997; 16:352a (abs. 1259).

31. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. // Proc. ASCO. – 1999; 18:356a.

32. Ozols R.F. Management of recurrent ovarial cancer. 14th International Congress on Anti–Cancer treatment, 1st–4th feb. 2003. – Proc. Book – P.124–130.

33. Pectasides D., Papadopoulou M., Vartbalitis J. et al. // Oncology. – 1998. – V. 55. – P. 228–34.

34. Potamianou P., Polyzos A., Andoulakis N. et al. Sequential combination of paclitaxel–carboplatin and paclitaxel–liposomal doxorubicin as a 1st line treatment in patients with ovarian cancer: a multicenter phase II trial. Proc. ASCO, 2003, 22: 483 (abs.1941).

35. Ramanath R.K., Capozzoli M.G., Trump D.L. Escalating doses of weekly paclitaxel in combination with cisplatin: a phase I study in advanced malignances.

// Proc. ASCO. – 1999. – 18. – abs. 638.

36. Rosenberg P., Anderson H., Boman K. et al. A randomized multicenter study of singl agent paclitaxel (Taxol) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. Proc. ASCO, 1999, 18: abs. 1420.

37. Scarfone G., Bolis F., Parazzini F. et al. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM–RT) and IV ovarian cancer (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin– paclitaxel as a first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. – 1998. – 17:361a. – abs.1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatmant of recurrent epithelial ovarian cancer. // J.Clin.Oncol. – 1997. – V. 15. – P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. et al. Phase II trial of taxol as a second–line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. – 1990. – 9. – 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. et al. Long–term result from a phase II study of single agent paclitaxel (Taxol) in previonsly platinum treated patients with advancad ovarian cancer: the Nordic experience. // Ann. Oncol. – 1998. – V. 9. – P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paclitaxel (Taxol) in patients with liver disfunction. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. – 1994. – 13. – 139, abst.350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. The role of antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol., 1999; 10 (suppl. 1): 43–50.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.


ПК (паклитаксел и карбоплатин, карбоТаксол) | Информация о раке

ПК - это название комбинации химиотерапии, которая включает:

  • Паклитаксел (таксол) - P
  • Карбоплатин - C

Его часто называют карбоТаксолом. ПК - это лечение нескольких видов рака, включая рак яичников, шейки матки и немелкоклеточный рак легких.

Как это работает

Эти химиотерапевтические препараты разрушают быстро делящиеся клетки, например раковые.

Как у тебя ПК

У вас ПК как капля в кровь.

В ваш кровоток

Вы можете лечиться через длинную пластиковую трубку, которая вводится в большую вену на груди. Трубка остается на месте на протяжении всего курса лечения. Это может быть:

  • центральная линия
  • линия PICC
  • portacath
Если у вас нет центральной линии

Вы можете лечиться через тонкую короткую трубку (канюлю), которая вводится в вену на руке каждый раз, когда вы проходите лечение.

Когда у вас есть ПК

Паклитаксел и карбоплатин попадают в вену в виде жидкости (капает). Вы принимаете паклитаксел более 3 часов и карбоплатин от 30 минут до 1 часа. Вся процедура может занять до 4 часов.

Вы проходите курс лечения один раз в 3 недели. Каждые 3 недели называют циклом лечения.

У вас может быть от 6 до 8 циклов в течение 5-6 месяцев.

Тесты

У вас есть анализы крови до и во время лечения.Они проверяют ваш уровень клеток крови и других веществ в крови. Они также проверяют, насколько хорошо работают ваша печень и почки.

Побочные эффекты

Мы не перечислили все побочные эффекты. Очень маловероятно, что у вас появятся все эти побочные эффекты, но некоторые из них могут появиться у вас одновременно.

Частота и тяжесть побочных эффектов может варьироваться от человека к человеку. Они также зависят от того, какие другие методы лечения вы проходите. Например, ваши побочные эффекты могут быть хуже, если вы также принимаете другие лекарства или лучевую терапию.

Когда связываться с вашей командой

Ваш врач, медсестра или фармацевт рассмотрят возможные побочные эффекты. Они будут внимательно следить за вами во время лечения и проверять, как вы приходите на прием. Как можно скорее позвоните в службу поддержки, если:

  • у вас серьезные побочные эффекты
  • ваши побочные эффекты не улучшаются
  • ваши побочные эффекты ухудшаются

Раннее лечение может помочь лучше контролировать побочные эффекты.

Немедленно обратитесь к врачу или медсестре, если у вас есть признаки инфекции, включая температуру выше 37,5 ° C или ниже 36 ° C.

Общие побочные эффекты

Каждый из этих эффектов наблюдается более чем у 1 из 10 человек (10%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

Повышенный риск заражения

Повышенный риск заражения связан с падением лейкоцитов. Симптомы включают изменение температуры, боли в мышцах, головные боли, ощущение холода и дрожи, а также общее недомогание.У вас могут быть другие симптомы в зависимости от того, где находится инфекция.

Инфекции иногда могут быть опасными для жизни. Если вы подозреваете, что у вас инфекция, вам следует срочно связаться с вашим советником.

Задыхается и выглядит бледным

Вы можете задыхаться и выглядеть бледным из-за падения красных кровяных телец. Это называется анемией.

Синяки, кровоточивость десен и носовые кровотечения

Это связано с падением количества тромбоцитов в крови.Эти клетки крови помогают крови свертываться, когда мы порезаемся. После чистки зубов у вас может появиться кровотечение из носа или десен. Или у вас может быть много крошечных красных пятен или синяков на руках или ногах (известных как петехии).

Усталость и слабость (утомляемость) во время и после лечения

Усталость и слабость (утомляемость) могут возникать во время лечения и после него - ежедневные легкие упражнения помогут вам сохранить энергию. Не заставляйте себя, отдыхайте, когда начинаете чувствовать усталость, и просите других о помощи.

Чувство или недомогание

Чувство или недомогание обычно хорошо контролируется лекарствами от болезней. Избегать жирной или жареной пищи, есть небольшими порциями и закусками, пить много воды и расслабляться.

Важно принимать лекарства от болезней в соответствии с предписаниями, даже если вы не чувствуете себя плохо. Заболевание легче предотвратить, чем лечить, когда оно началось.

Боль в мышцах и суставах

Вы можете почувствовать некоторую боль в мышцах и суставах.Поговорите со своим врачом или медсестрой о том, какие обезболивающие вам помогут с этим.

Легкая аллергическая реакция

У вас может возникнуть легкая аллергическая реакция во время или вскоре после лечения. У вас может появиться зуд, сыпь или покраснение лица.

Обычно вам будут давать лекарства непосредственно перед лечением, чтобы предотвратить или снизить риск аллергической реакции.

Выпадение волос

Вы можете потерять все волосы. Это касается ресниц, бровей, подмышек, ног, а иногда и лобковых волос.Ваши волосы обычно отрастают снова после завершения лечения, но, скорее всего, станут мягче. Он может снова отрасти другого цвета или стать более курчавым, чем раньше.

Вам могут предложить охлаждение кожи головы, чтобы уменьшить выпадение волос.

Повреждение почек

Чтобы предотвратить повреждение почек, важно пить много воды. Жидкость также может попадать в вену до, во время и после лечения. Перед лечением вам нужно сдать анализ крови, чтобы проверить, насколько хорошо работают ваши почки.

Больные язвы во рту или ротовой полости

Язвы и язвы во рту могут быть болезненными. Следите за чистотой рта и зубов; пить много жидкости; избегайте кислых продуктов, таких как апельсины, лимоны и грейпфруты; жуйте жевательную резинку, чтобы рот оставался влажным, и сообщите врачу или медсестре, если у вас есть язвы.

Диарея

Обратитесь на свою консультационную линию, если у вас диарея, например, если у вас было 4 или более жидких водянистых фекалий (стула) за 24 часа. Или если вы не можете пить, чтобы восполнить потерю жидкости.Или если это продолжается более 3 дней.

Ваш врач может дать вам лекарство от диареи, чтобы взять с собой домой после лечения. Ешьте меньше клетчатки, избегайте сырых фруктов, фруктовых соков, злаков и овощей и пейте много, чтобы восполнить потерю жидкости.

Онемение и покалывание в руках и ногах

Онемение или покалывание в пальцах рук или ног часто носит временный характер и может исчезнуть после завершения лечения. Сообщите врачу, если вам трудно ходить или выполнять утомительные задачи, например, застегивать пуговицы.

Если вы не можете ходить или выполнять утомительные задачи, например застегивать пуговицы, важно сообщить об этом своему врачу или медсестре.

Низкое давление

Сообщите своему врачу или медсестре, если вы чувствуете головокружение или головокружение. У вас регулярно проверяют артериальное давление.

Изменения печени

У вас могут быть изменения печени, которые обычно незначительны и вряд ли вызовут симптомы. Обычно они возвращаются в норму по окончании лечения. Вам нужно регулярно сдавать анализы крови, чтобы проверить, нет ли изменений в работе вашей печени.

Боль в животе (животе)

Сообщите лечащей бригаде, если она у вас есть. Они могут выяснить причину и дать вам лекарство.

Случайные побочные эффекты

Каждый из этих эффектов наблюдается более чем у 1 из 100 человек (1%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

  • потеря аппетита
  • потеря вкуса или металлический привкус во рту - ваш вкус постепенно возвращается к норме после окончания лечения
  • потеря слуха - особенно высоких звуков.Сообщите своему врачу, если у вас потеря слуха
  • Звон в ушах - это шум в ушах, и он часто проходит после окончания лечения
  • Низкая частота пульса - ваш пульс (пульс) будет регулярно проверяться
  • Головные боли - сообщите врачу если у вас болит голова. Легкие обезболивающие, такие как парацетамол, могут помочь
  • воспалению вокруг места капельницы - немедленно сообщите медсестре, если вы заметите покраснение, отек или протечку на месте капельницы
  • Изменения ногтей и кожи - обычно легкие и временные

Редко побочные эффекты

Эти побочные эффекты наблюдаются менее чем у 1 человека из 100 (1%).У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

  • аллергическая реакция
  • изменения в легочной ткани, которые могут вызвать кашель и одышку. В редких случаях это может быть опасно для жизни. Если у вас есть какие-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь к своему телефону или к врачу.

Как справиться с побочными эффектами

У нас есть дополнительная информация о побочных эффектах и ​​советы, как с ними бороться.

Что еще мне нужно знать

Лекарства, продукты питания и напитки прочие

Лекарства от рака могут взаимодействовать с некоторыми другими лекарствами и растительными продуктами.Сообщите своему врачу или фармацевту о любых лекарствах, которые вы принимаете. Сюда входят витамины, травяные добавки и лекарства, отпускаемые без рецепта.

Беременность и контрацепция

Это лечение может нанести вред ребенку, который развивается в утробе матери. Важно не забеременеть и не стать отцом ребенка во время лечения и в течение нескольких месяцев после него. Перед началом лечения проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой об эффективных методах контрацепции.

Потеря плодородия

Возможно, вы не сможете забеременеть или стать отцом ребенка после лечения этими препаратами.Поговорите со своим врачом перед началом лечения, если вы думаете, что можете иметь ребенка в будущем.

Мужчины могут хранить сперму до начала лечения. А женщины могут хранить яйца или ткань яичников. Но эти услуги доступны не во всех больницах, поэтому вам нужно будет спросить об этом своего врача.

Грудное вскармливание

Не кормите грудью во время этого лечения, поскольку лекарственные препараты могут попасть в грудное молоко.

Лечение и другие состояния

Всегда сообщайте другим врачам, медсестрам, фармацевтам или стоматологам, что вы проходите это лечение, если вам нужно лечение от чего-либо еще, включая проблемы с зубами.

Иммунизация

Не делайте иммунизацию живыми вакцинами во время лечения и в течение 12 месяцев после него. Продолжительность зависит от лечения, которое вы проходите. Спросите своего врача или фармацевта, как долго вам следует избегать живых прививок.

В Великобритании живые вакцины включают краснуху, эпидемический паротит, корь, БЦЖ, желтую лихорадку и вакцину против опоясывающего лишая (Zostavax).

Вы можете:

  • имеют другие вакцины, но они могут не обеспечить такой защиты, как обычно
  • иметь вакцину против гриппа (в виде инъекции)

Контакт с другими людьми, прошедшими вакцинацию - Вы можете контактировать с другими людьми, которым были сделаны инъекции живых вакцин.Избегайте тесного контакта с людьми, которым недавно были сделаны пероральные живые вакцины (пероральные вакцины), такие как пероральная вакцина против брюшного тифа.

Если ваша иммунная система сильно ослаблена, вам следует избегать контактов с детьми, которым была сделана вакцина против гриппа в виде назального спрея. Это в течение 2 недель после вакцинации.

Младенцы получают живую ротавирусную вакцину. Вирус находится в помете ребенка около 2 недель и может вызвать заболевание, если у вас низкий иммунитет. Если можете, попросите кого-нибудь сменить подгузники в это время.Если это невозможно, хорошо вымойте руки после смены подгузника.

Дополнительная информация об этом лечении

Для получения дополнительной информации об этом лечении перейдите на веб-сайт Электронного Компендиума лекарственных средств (eMC).

Вы можете сообщать о любых побочных эффектах в Управление по контролю и надзору за лекарствами (MHRA) в рамках их схемы желтых карточек.

.

Карбоплатин и паклитаксел с бевацизумабом или без него при лечении пациентов с недавно диагностированным эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшной полости - просмотр полного текста

ЦЕЛИ:

Первичная

  • Сравните выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов с впервые диагностированным раком эпителия яичников, маточной трубы или первичного рака брюшной полости, получавших карбоплатин и паклитаксел с бевацизумабом и без него.

Среднее

  • Сравните уровень ответа у пациентов, получавших эти схемы.
  • Сравните продолжительность ответа опухоли у пациентов, получавших эти схемы.
  • Сравните интервал биологического отсутствия прогрессирования, измеренный по увеличению уровня СА 125, у пациентов, получавших эти схемы.
  • Сравните безопасность (например, нежелательные явления, лабораторные результаты и статус эффективности) этих схем у этих пациентов.
  • Сравните качество жизни пациентов, получавших эти схемы.
  • Сравните экономическую эффективность этих схем для этих пациентов.

ПЛАН: Это многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование. Пациенты стратифицированы в соответствии со стадией FIGO (стадия I-III с остаточной болезнью ≤ 1 см против стадии I-III с остаточной болезнью> 1 см против стадии болезни IV), предполагаемое время начала химиотерапии после операции (≤ 4 недель против> 4 недель ) и участвующий центр.Пациенты рандомизированы в 1 из 2 лечебных групп.

  • Группа I (контроль): пациенты получали паклитаксел внутривенно в течение 3 часов, а затем карбоплатин внутривенно в течение 30-60 минут в день 1. Лечение повторяли каждые 3 недели до 6 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
  • Группа II: пациенты получают бевацизумаб внутривенно в течение 30-90 минут, затем паклитаксел внутривенный в течение 3 часов и карбоплатин внутривенно в течение 30-60 минут в день 1. Лечение повторяют каждые 3 недели до 6 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или недопустимости. токсичность.Затем пациенты продолжают получать только бевацизумаб каждые 3 недели в течение 12 курсов.

Качество жизни оценивается на исходном уровне, перед каждым курсом, каждые 6 недель в течение 1 года, каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания или на срок до 2 лет, а затем через 3 года. Периодически оцениваются экономические данные о здоровье, включая количество дней госпитализации в стационаре, амбулаторных посещений и использования противоопухолевой терапии.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются каждые 3-6 месяцев в течение 5 лет, а затем ежегодно.

Рецензировано и профинансировано или одобрено Cancer Research UK.

.

Карбоплатин и паклитаксел с бевацизумабом или без него при лечении пациентов с эпителиальным, первичным, перитонеальным или фаллопиевым раком яичников стадии III или IV - просмотр полного текста

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Определить, увеличивает ли добавление 5 одновременных циклов бевацизумаба к 6 циклам стандартной терапии (карбоплатин и паклитаксел) (Группа II) продолжительность выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с 6 циклами стандартной терапии ( Группа I) у женщин с впервые диагностированной стадией III (с любым грубым остаточным заболеванием) и стадией IV, эпителиальным раком яичников, первичным перитонеальным раком или раком маточной трубы.

II. Определить, увеличивает ли добавление 5 одновременных циклов бевацизумаба и продленного бевацизумаба на 16 циклов сверх 6 циклов стандартной терапии (карбоплатин и паклитаксел) (группа III) выживаемость без прогрессирования по сравнению с 6 циклами стандартной терапии (группа I) у женщин с впервые диагностированной стадией III (с любым грубым остаточным заболеванием) и стадией IV, эпителиальным раком яичников, первичным перитонеальным раком или раком маточной трубы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЗАДАЧИ:

И.В случае, если режимы группы II и III превосходят режим группы I в отношении выживаемости без прогрессирования, определить, продлевает ли режим группы III выживаемость без прогрессирования по сравнению с режимом группы II.

II. Чтобы определить, увеличивает ли схема группы II или III продолжительность общей выживаемости по сравнению с режимом группы I.

III. Сравнить каждый из экспериментальных режимов с режимом группы I в отношении частоты тяжелых токсических эффектов или серьезных побочных эффектов.

IV. Чтобы определить влияние на качество жизни (QOL, измеряемое с помощью функциональной оценки терапии рака - индекс исхода исследования яичников [FACT-O] [TOI]) после лечения с использованием вышеуказанных схем.

ТРЕТИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ:

I. Оценить взаимосвязь между ангиогенными маркерами и клиническим исходом, включая опухолевый ответ, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов, рандомизированных для получения стандартной цитотоксической химиотерапии (паклитаксел и карбоплатин) без бевацизумаба, с одновременным приемом бевацизумаба или с расширенным бевацизумабом.

II. Оценить прогностическую ценность набора генов, экспрессия которых коррелирует с выживаемостью пациентов со стадией III (с любым грубым остаточным заболеванием) и стадией IV, эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком маточной трубы.

III. Хранить цельную кровь для исследования. IV. Определить, могут ли генетические вариации генов, связанных с эссенциальной гипертензией, включая WNK-лизин-дефицитную протеинкиназу 1 (WNK1), G-протеин-рецепторную киназу 4 (GRK4) и калликреин B (KLKB1), предсказать, у каких пациентов может развиться гипертензия, вызванная бевацизумабом.

ПЛАН: Пациенты рандомизированы в 1 из 3 лечебных групп.

ARM I: пациенты получают паклитаксел внутривенно (IV) в течение 3 часов и карбоплатин IV в течение 30 минут в день 1. Начиная с курса 2, пациенты также получают плацебо внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение повторяется каждые 21 день в течение 6 дней. курсы. Начиная с курса 7, пациенты получают только плацебо внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение плацебо повторяют каждые 21 день до 22 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ARM II: пациенты получают паклитаксел и карбоплатин, как в группе I. Начиная с курса 2, пациенты также получают бевацизумаб внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение повторяют каждые 21 день в течение 6 курсов. Начиная с курса 7, пациенты получают только плацебо внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение плацебо повторяют каждые 21 день до 22 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ARM III: пациенты получают паклитаксел и карбоплатин, как в группе I.Начиная с курса 2, пациенты также получают бевацизумаб внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение повторяют каждые 21 день в течение 6 курсов. Начиная с курса 7, пациенты получают только бевацизумаб внутривенно в течение 30-90 минут в день 1. Лечение бевацизумабом повторяют каждые 21 день до 22 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3 лет, а затем ежегодно.

.

Лечение первой линии бевацизумабом, карбоплатином и паклитакселом у пациентов с раком яичников, первичного рака брюшины и фаллопиевых труб стадии III-IV - просмотр полного текста

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить, могут ли пациенты с впервые диагностированным раком яичников, первичного рака брюшины и маточных труб при лечении бевацизумабом, карбоплатином и еженедельным паклитакселом переносить по крайней мере 4 цикла терапии независимо от отсрочки или изменения дозы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЗАДАЧИ:

И.Оценить эффективность бевацизумаба в сочетании с карбоплатином и еженедельным паклитакселом у пациентов с впервые диагностированным раком яичников, первичным раком брюшины и маточной трубы, как измерено по выживаемости без прогрессирования.

II. Оценить частоту ответа у пациентов с впервые диагностированным раком яичников, первичного рака брюшины и маточных труб при лечении бевацизумабом, карбоплатином и еженедельным введением паклитаксела.

ЦЕЛИ ПЕРЕВОДА ИССЛЕДОВАНИЙ:

I. Оценить прогностическую ценность набора ангиогенных генов, экспрессия которых коррелирует с выживаемостью без прогрессирования у пациентов с эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком маточных труб, получавших бевацизумаб, карбоплатин и еженедельно паклитаксел.

II. Оценить взаимосвязь между цитокинами / хемокинами, факторами ангиогенеза, новыми целями, представляющими интерес, и клиническим исходом, включая опухолевый ответ и выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших бевацизумаб, карбоплатин и еженедельно паклитаксел.

АННОТАЦИЯ:

Участники получают паклитаксел внутривенно (в / в) в течение 3 часов в дни 1, 8 и 15 и карбоплатин в течение 1 часа в день 1. Начиная с курса 2, участники также получают бевацизумаб в течение 1 дня.5 часов в день 1. Лечение повторяют каждые 21 день до 6 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения за участниками наблюдают каждые 3 месяца в течение 2 лет.

.

Смотрите также