Питание для роста фолликулов яичников


Как ускорить рост фолликулов в яичниках

Каждая женщина, столкнувшаяся с проблемами зачатия, хоть раз задавала вопрос: как ускорить рост фолликулов? Естественный процесс овуляции нередко заканчивается выходом из яичника несозревшей яйцеклетки или не выходом ее вообще.

Разберем, каким образом растут фолликулы, и какими способами можно улучшить процессы их роста.

Фазы роста фолликулов

Созревание фолликулов (или фолликулогенез) – процесс, начинающийся в женском организме задолго до начала полового созревания. Еще до рождения в яичниках начинают свое развитие от 1 до 2х миллионов фолликулов. Они носят название примордиальные (зародышевые) фолликулы. В процессе роста девочки в придатках при естественных и нормальных условиях большая часть из них редуцируется (самоуничтожается). К началу полового созревания в женском организме остается около 300 тысяч фолликулов на начальной стадии развития.

В каждом менструальном цикле под воздействием гормона гипофиза – ФСГ – начинают цикл созревания 10-15 фолликулов. Они называются преантральными (или первичными).

Следующая стадия развития сопровождается образованием доминантного (антрального) фолликула. Его клетки уже способны вырабатывать эстрогенсодержащие гормоны, которые создают благоприятную среду для овуляции и зачатия.

Перед овуляцией фолликул называют третичным или преовуляторным. Другое название – Граафов пузырек. Клетки его стенок начинают производить еще больше эстрогенов, и когда его количество становится пиковым, наступает овуляция.

Ниже в таблице представлены стадии роста фолликулов по дням менструального цикла:

День менструального цикла

Характеристика фолликулов

С 1го по 4й

В каждом яичнике развивается по несколько фолликулов равных по размеру – не более 4 мм

5-6й

Фолликулы равномерно растут, но некоторые из них завершают свое развитие – происходит их атрезия

В одном из яичников (резе в обоих) происходит выделение доминантного фолликула, он становится значительно больше по размеру, чем остальные.

Доминантный фолликул (ДФ) имеет размер 12 мм, остальные к этому дню редуцировались (рассосались)

ДФ – 14 мм

10й

ДФ – 16 мм

11й

ДФ – 18 мм

12й

ДФ – 20 мм

13й

ДФ – 22 мм

14й

В этот деть среднестатистически происходит овуляция – выход яйцеклетки в брюшную полость. ДФ при этом имеет размер 24 мм.

Рост фолликулов по дням цикла при стимуляции для дальнейшего ЭКО будет немного отличаться. Под воздействием медикаментов фолликул будет расти быстрее, чем при естественном цикле. Но при достижении им 18 мм в размерах стимуляция идет к завершению.

Если по тем или иным причинам овуляция (выход яйцеклетки) не произошла, то фолликул преобразуется в полостное образование – кисту.

Если овуляция прошла успешно, то на месте остатков фолликула начинает образовываться желтое тело. Его клетки начинают вырабатывать уже другой гормон – прогестерон, необходимый для поддержания процессов зачатия и прикрепления плодного яйца к полости матки.

Стимуляция роста фолликулов в яичниках

Даже абсолютно здоровая внешне женщина может не беременеть долгое время из-за того, что ее яичники не формируют здоровую яйцеклетку. В таких случаях, если зачатие не происходит уже более года (или полугода у возрастных пациенток), может быть назначена медикаментозная стимуляция овуляции.

Показания для стимуляции:

  • ановуляторное бесплодие, сопровождаемое гормональными нарушениями;
  • ановуляция на фоне большого веса женщины;
  • поликистоз яичников;
  • подготовка к ЭКО;
  • бесплодие неясного генеза.

Выбор схемы медикаментозной стимуляции роста и созревания фолликулов зависит от возраста женщины, ее массы тела, от результатов предварительного обследования.

Какие группы препаратов применяются для стимуляции овуляции:

  • менопаузальные гонадотропины (полученные из мочи женщин, находящихся в менопаузе) – Менопур;
  • рекомбинантные гонадотропины (синтезированные путем генной инженерии) – Гонал, Пурегон. Подробно о стимуляции Гоналом;
  • антиэстрогены (препараты, блокирующие выработку эстрогена и повышающие уровень ФСГ) – Клостилбегит, Кломид, Кломифен;
  • препараты, способствующие своевременному разрыву фолликула – Профаза, Хорагон, Прегнил, Овитрель.

При планировании беременности, как правило, применяются различные комбинации представленных выше препаратов. Наиболее эффективными себя показали препараты, содержащие ФСГ – гормон, стимулирующий рост и созревание фолликулов в яичнике.

Медикаментозную стимуляцию овуляции разрешается проводить не более 6 раз. Если успешное зачатие при этом так и не произошло, то прибегают к другим методам лечения бесплодия.

Витамины для роста фолликула и овуляции

Сбалансированное питание и употребление достаточного количества витаминов и минералов, несомненно, помогает работе репродуктивной системы женщины. Какие же именно витамины помогут процессу стимуляции овуляции:

  • Витамин Е (токоферол) – является одним из главных витаминов, влияющих на женское здоровье. Витамин Е способствует правильному росту и созреванию яйцеклетки, а также своевременный ее выход из яичников. Также токоферол отвечает за своевременное образование желтого тела и выделение им гормона прогестерона.
  • Фолиевая кислота (витамин В9) – гормон беременности. Главным его свойством считается поддержка развития плода на ранних сроках. Но не только этим полезен витамин В9, он также участвует в процессах формирования фолликулов в придатках и равномерный их рост.
  • Витамин Д (эргокальциферол) – гормон солнца. Это вещество необходимо начинать принимать также на этапе планирования беременности. Он также влияет на процессы, связанные со своевременной овуляцией и дальнейшим образованием желтого тела.
  • Другие витамины и минералы: витамин А (ретинол), витамин В6 (пиридоксин), йодид калия. Все они также в той или иной степени влияют на успешность самостоятельного зачатия.

Прием витаминно-минеральных комплексов необходимо обязательно согласовать с лечащим врачом. Иногда перед применением больших доз витаминов может потребоваться специфический анализ на содержание данного вещества в крови. Передозировка витаминами равно опасна для организма планирующей женщины, как и их недостаток.

Шалфей для роста фолликулов

Шалфей является так называемым фитоэстрогеном. То есть природные вещества, находящиеся в отваре этой травы, могут оказывать эстрогеноподобное действие на организм женщины. Многолетние наблюдения говорят о том, что применение шалфея в первой фазе менструального цикла способствует естественному росту фолликулов до необходимых размеров.

Для приготовления отвара необходимо брать аптечный шалфей в виде листьев. 1 столовую ложку травы заваривают стаканом крутого кипятка, дают настояться 15 минут. После отвар необходимо процедить и остудить.

Принимать отвар листьев шалфея нужно по ¼ стакана 4 раза в день за 20-30 минут до еды. Прием целебного напитка следует начинать сразу после окончания менструации и до овуляции.

Противопоказаниями к такому виду стимуляции яичников являются:

Продукты для роста фолликулов

Доказано, что некоторые продукты питания могут естественно повышать выработку эстрогенов в женском организме, что способствует нормальному росту и развитию фолликулов. К этим продуктам относятся:

  • семена кунжута и тыквы;
  • растения из семейства бобовые;
  • морковь;
  • ананасы;
  • шпинат;
  • гранаты;
  • молодые ростки пшеницы;
  • молоко с высоким процентом жирности.

Начинать придерживаться этой диеты следует за 2-3 месяца до начала планирования беременности. Употребление этих продуктов помогает правильной работе женской репродуктивной системы, а значит, значительно повышает шансы успешного зачатия.

При лечении бесплодия любого генеза самый главный фактор – это время. Не стоит полностью полагаться на народные и домашние методы стимуляции овуляции и пренебрегать при этом медикаментозными средствами. Важно вовремя обратиться к специалисту, чтобы не упустить драгоценное время при планировании беременности.

Анастасия Красикова, акушер-гинеколог, специально для Mirmam.pro    

Полезное видео

Автор статьи

Вера Деменева

Эксперт портала

Кукушка при беременности является безопасным и популярным методом для снятия заложенности носа. Если делать выбор в пользу местного или системного лечения, безусловно, местная терапия будет предпочтительной у беременных женщин с назальной обструкцией.

Что такое фолликулы яичников? Количество, рост и другие характеристики

Стоматологические кабинеты

  • Отказ имплантации и повторный выкидыш
  • Отделение слабого ответа яичников
  • Отделение эндометриоза
  • Отделение бесплодия, вызванного ожирением
  • Отделение иммунологии
  • Консультационный центр по генетике и репродукции
.

Фолликулостимулирующий гормон | Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Альтернативные названия фолликулостимулирующего гормона

FSH; фоллитропин (фармацевтические препараты)

Что такое фолликулостимулирующий гормон?

Фолликулостимулирующий гормон - один из гонадотропных гормонов, второй - лютеинизирующий гормон. Оба эти вещества попадают в кровоток через гипофиз. Фолликулостимулирующий гормон является одним из гормонов, необходимых для полового созревания и функции женских яичников и мужских семенников.У женщин этот гормон стимулирует рост фолликулов яичников в яичниках до выхода яйцеклетки из одного фолликула при овуляции. Это также увеличивает выработку эстрадиола. У мужчин фолликулостимулирующий гормон действует на клетки Сертоли яичек, стимулируя выработку спермы (сперматогенез).

Как контролируется фолликулостимулирующий гормон?

Производство и высвобождение фолликулостимулирующего гормона регулируется уровнями ряда циркулирующих гормонов, выделяемых яичниками и семенниками.Эта система называется осью гипоталамус-гипофиз-гонад. Гонадотропин-рилизинг-гормон высвобождается из гипоталамуса и связывается с рецепторами передней доли гипофиза, стимулируя как синтез, так и высвобождение фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Высвободившийся фолликулостимулирующий гормон переносится в кровоток, где связывается с рецепторами в яичках и яичниках. Используя этот механизм, фолликулостимулирующий гормон, наряду с лютеинизирующим гормоном, может контролировать функции яичек и яичников.

У женщин, когда уровень гормонов падает к концу менструального цикла, это ощущается нервными клетками в гипоталамусе. Эти клетки производят больше гонадотропин-рилизинг-гормона, который, в свою очередь, стимулирует гипофиз вырабатывать больше фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и высвобождать их в кровоток. Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона стимулирует рост фолликула в яичнике. По мере роста клетки фолликулов производят все большее количество эстрадиола и ингибина.В свою очередь, производство этих гормонов ощущается гипоталамусом и гипофизом, и выделяется меньше гонадотропин-рилизинг-гормона и фолликулостимулирующего гормона. Однако по мере того, как фолликул растет, и все больше и больше эстрогена вырабатывается из фолликулов, он имитирует всплеск лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, который стимулирует выделение яйцеклетки из зрелого фолликула - овуляцию.

Таким образом, во время каждого менструального цикла происходит увеличение секреции фолликулостимулирующего гормона в первой половине цикла, который стимулирует рост фолликулов в яичнике.После овуляции разорванный фолликул образует желтое тело, которое производит высокий уровень прогестерона. Это подавляет высвобождение фолликулостимулирующего гормона. К концу цикла желтое тело разрушается, выработка прогестерона снижается, и следующий менструальный цикл начинается, когда снова начинает расти фолликулостимулирующий гормон.

У мужчин производство фолликулостимулирующего гормона регулируется циркулирующими уровнями тестостерона и ингибина, которые вырабатываются яичками.Фолликулостимулирующий гормон регулирует уровень тестостерона, и когда он повышается, он ощущается нервными клетками в гипоталамусе, так что секреция гонадотропин-рилизинг-гормона и, следовательно, фолликулостимулирующего гормона снижается. Обратное происходит при снижении уровня тестостерона. Это называется контролем «отрицательной обратной связи», так что выработка тестостерона остается стабильной. Производство ингибина также контролируется аналогичным образом, но это ощущается клетками передней доли гипофиза, а не гипоталамусом.

Что произойдет, если у меня будет слишком много фолликулостимулирующего гормона?

Чаще всего повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона является признаком нарушения функции яичников или семенников. Если половые железы не могут вырабатывать достаточное количество эстрогена, тестостерона и / или ингибина, правильный контроль с обратной связью производства фолликулостимулирующего гормона из гипофиза теряется, и уровни как фолликулостимулирующего гормона, так и лютеинизирующего гормона повышаются. Это состояние называется гипер гонадотропным - гипо гонадизмом и связано с первичной недостаточностью яичников или недостаточностью яичек.Это наблюдается при таких состояниях, как синдром Клайнфельтера у мужчин и синдром Тернера у женщин.

У женщин уровни фолликулостимулирующего гормона также начинают естественным образом повышаться у женщин в период менопаузы, что отражает снижение функции яичников и снижение выработки эстрогена и прогестерона.

Есть очень редкие состояния гипофиза, которые могут повышать уровень фолликулостимулирующего гормона в кровотоке. Это подавляет нормальную отрицательную обратную связь и может (редко) вызывать синдром гиперстимуляции яичников у женщин.Симптомы этого включают увеличение яичников и потенциально опасное скопление жидкости в брюшной полости (вызванное повышением выработки стероидов яичниками), что приводит к боли в области таза.

Что произойдет, если у меня будет слишком мало фолликулостимулирующего гормона?

У женщин недостаток фолликулостимулирующего гормона приводит к неполному развитию в период полового созревания и плохой функции яичников (недостаточность яичников). В этой ситуации фолликулы яичников не растут должным образом и не выделяют яйцеклетки, что приводит к бесплодию.Поскольку уровень фолликулостимулирующего гормона в кровотоке низкий, это состояние называется гипо гонадотропным гипо гонадизмом . Это наблюдается при заболевании, называемом синдромом Каллмана, которое связано со снижением обоняния.

Достаточное действие фолликулостимулирующего гормона также необходимо для правильного производства спермы. В случае полного отсутствия фолликулостимулирующего гормона у мужчин может произойти отсутствие полового созревания и бесплодие из-за отсутствия сперматозоидов (азооспермия).Частичный дефицит фолликулостимулирующего гормона у мужчин может вызвать задержку полового созревания и ограниченное производство спермы (олигозооспермия), но отцовство все еще возможно. Если потеря фолликулостимулирующего гормона происходит после полового созревания, произойдет аналогичная потеря фертильности.


Последний раз отзыв: фев 2018


.

Роль андрогенов в развитии фолликулов яичников: от фертильности к раку яичников

1. Введение

Фолликул яичника млекопитающих обеспечивает две важные функции яичника. Он синтезирует многие вещества, включая стероиды, и таким образом создает микросреду для правильного развития и созревания жизнеспособных ооцитов. Несмотря на то, что гонадотропины считаются основными гормонами, регулирующими развитие фолликулов, известно, что половые стероиды также играют важную роль в этом процессе.В настоящее время наименее установленная функция фолликулов связана с андрогенами. Изначально андрогены считались гормонами, влияющими в первую очередь на мужскую физиологию. Это восприятие изменилось, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали влияние андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), на женскую физиологию [1]. Оказалось, что андрогены являются одним из важнейших агентов, влияющих на фолликулогенез [2–6]. Андрогены, как известно, обладают проапоптотическими эффектами [7, 8], но также необходимы в нормальном фолликулогенезе как для опосредованных рецепторами андрогенов ответов, так и в качестве субстратов для синтеза эстрогенов [9].Андрогенное действие играет роль в основном в раннем росте фолликулов, тогда как эстрогенная роль более важна на более поздних стадиях развития фолликула [1, 9]. Большое количество андрогенных рецепторов (AR), которые характеризуют клетки гранулезы (GC) в преантральных фолликулах, снижается во время антральной дифференцировки одновременно с увеличением экспрессии мРНК ароматазы P450 (P450arom) и повышением синтеза эстрогенов [10–13].

В последнее время растет беспокойство по поводу способности химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC) в окружающей среде, изменять половую дифференциацию.EDC являются одним из факторов, которые могут вызвать неблагоприятные изменения, происходящие в яичнике [14, 15]. Они возникают в результате промышленной деятельности человека, попадают в естественную среду и затем нарушают гормональную регуляцию (например, блокируя рецепторы стероидных гормонов) [16]. Такой механизм действия отрицательно влияет на многие процессы, происходящие в репродуктивном тракте самки [17, 18]. В крайних случаях это может привести к исчезновению многих популяций из их естественной среды обитания путем преждевременного прекращения функции яичников, среди других предполагаемых механизмов.Образ мускулистых тел как модели идеала, который часто приводится в средствах массовой информации, привел к увеличению числа энтузиастов использования андрогенных анаболических стероидов (ААС). ААС - это группа синтетических соединений, которые происходят из тестостерона и его этерифицированных или подщелачиваемых производных, принадлежащих к EDC. Связь между использованием ААС и раком, которая была описана в литературе и может быть связана с генотоксическим потенциалом, уже была показана в нескольких исследованиях [19, 20]. Токсикологические модели in vitro широко используются для оценки эффектов эндогенных андрогенов и EDC на функцию яичников, чтобы понять их роль в инициировании / прогрессировании рака яичников.

В этой главе мы намерены указать на возможное влияние избытка или дефицита андрогенов на регуляцию функции яичников, а также на последующее действие EDC с антиандрогенными (например, винклозолин, линурон) или андрогенными (например, анаболическими стероидами: пропионат тестостерона) , boldione) активность в связи с тем, что постоянное воздействие даже небольших концентраций таких соединений может инициировать онкогенез в яичнике.Следуя нашим предыдущим результатам, полученным с использованием модели животных in vitro, созданной для изучения андрогенной недостаточности, мы обнаружили, что воздействие на фолликулы свиней антиандрогена из окружающей среды - винклозолина - вызывало пагубные эффекты на стадии формирования антрального отдела желудка, что может отрицательно влиять на репродуктивную функцию у млекопитающих.

2. Структура рецептора андрогенов и механизм действия

Как и все стероидные гормоны, андрогены воздействуют на клетки-мишени, связываясь со специализированными рецепторами и активируя их.Типы рецепторов, которые участвуют в передаче сигнала, определяют механизм его действия. Геномный ответ обычно вызывается рецепторами, расположенными в цитоплазме / ядре. Кроме того, андрогены также могут оказывать свое действие, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, для выполнения быстрых негеномных действий. Хорошо известно, что перекрестная связь между негеномными и геномными сигнальными путями имеет решающее значение для правильной функции яичников [21].

AR, кодируемые геном, состоящим из восьми экзонов, расположенных на Х-хромосоме, представляют собой белки, содержащие примерно 919 аминокислот.Точная длина AR варьируется из-за существования двух различных участков полиглутамина и полиглицина в N-концевой области белка [22]. Эта область AR модулирует ее трансактивацию [23, 24] и, следовательно, ее функциональность. AR, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, характеризуются модульной структурой, состоящей из четырех функциональных доменов: C-концевой домен, ответственный за связывание лиганда (LBD), высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) с центрально расположенными цинковыми пальцами. , шарнирная область и N-концевой домен (NTD) (Рисунок 1) [25, 26].С-концевой домен AR кодируется экзонами 4-8. Внутри себя, помимо LBD, С-концевой домен также содержит интерфейс связывания ко-регулятора функции активации транскрипции 2 (AF2) [27, 28]. В наиболее консервативной области АР - ДНК-связывающем домене - расположены два цинковых пальца, кодируемые экзоном 2 и экзоном 3 соответственно. Первый цинковый палец определяет специфичность распознавания ДНК, которая вступает в контакт с остатками большой бороздки на половине сайта андроген-ответного элемента (ARE). Второй цинковый палец представляет собой интерфейс димеризации, который обеспечивает связывание с соседней молекулой AR, взаимодействующей с соседним полусайтом ARE [29].Короткая гибкая шарнирная область, кодируемая экзоном 4, регулирует связывание ДНК, ядерную транслокацию и трансактивацию AR [30]. N-концевой домен, кодируемый экзоном 1 AR, относительно длинный и плохо консервативен. Он демонстрирует наибольшую вариабельность последовательностей, как упоминалось выше, благодаря наличию полиморфных (CAG) n и (GGN) n повторяющихся единиц, кодирующих полиглутаминовые и полиглициновые участки, соответственно [31–33]. Этот домен также содержит AF1, который содержит две области трансактивации, блок активации транскрипции-1 (TAU-1) и блок активации транскрипции-5 (TAU-5).N-концевой домен важен для активации AR [34] и, поскольку он содержит много сайтов для фосфорилирования Ser / Thr, может участвовать в посредничестве перекрестного взаимодействия с другими сигнальными путями, что приводит к модуляции активности AF1 и взаимодействию с ко-регуляторами. [35].

Рисунок 1.

Схематическое изображение структурных и функциональных доменов белка AR (A) и кодирования экзонов 1–8 по отношению к каждому функциональному домену гена AR человека (B). AF - функция активации транскрипции; NLS - сигнал ядерной локализации; HSP, белок теплового шока.

В отсутствие андрогенов нелигандированные АР остаются в цитоплазме. Чтобы поддерживать неограниченный белок AR в стабильной и неактивной конфигурации, необходим комплекс молекулярных шаперонов, включающий Hsp90 и высокомолекулярные иммунофилины. Андрогены, как и другие стероиды, могут свободно диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с областью LBD, которая вызывает конформационные изменения, включая диссоциацию Hsp90 от AR. Вслед за этой трансформацией ARs подвергаются димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, что опосредуется сигналом ядерной локализации (NLS) в шарнирной области.Димер связывается с элементами ответа андрогенов (ARE), расположенными в промоторе целевого гена, и приводит к привлечению ко-регуляторов, либо коактиваторов, либо корепрессоров, таких как коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC1) и промежуточный фактор транскрипции 2 (TIF2). , что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во многих клеточных действиях, от пролиферации до запрограммированной гибели клеток [36]. В некоторых случаях, например, при низкой концентрации андрогенов, может иметь место лиганд-независимый сигнальный путь.Этот процесс включает путь MAPK / ERK и зависит от рецепторов фактора роста. В результате наблюдается усиление транскрипционной активности за счет прямого фосфорилирования стероидных рецепторов [37]. Пути передачи сигналов андрогенов, описанные выше, в совокупности известны как «геномный путь» (Рисунок 2) [38].

Рисунок 2.

Молекулярный механизм действия АР. Попадая в клетку, АР связываются со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме; затем комплексы лиганд-рецептор перемещаются в ядро.После этого они связываются с ДНК как диммеры, модулирующие экспрессию генов (1). Альтернативно, комплексы лиганд-рецептор в ядре взаимодействуют с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, связываются со своими чувствительными элементами на ДНК, чтобы регулировать экспрессию генов (2). Гормон-независимый механизм включает фосфорилирование и активацию AR, которая запускается каскадом протеинкиназ в ответ на связывание факторов роста с их рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Фосфорилированные АР проникают в ядро ​​и связываются с ДНК, регулируя экспрессию генов (3).Андрогены также могут напрямую связываться рецепторами клеточных мембран, запуская активацию каскадов протеинкиназ. После этого фосфорилированные факторы транскрипции связываются со своими собственными ответными элементами в геноме, тем самым контролируя экспрессию генов (4). Действие андрогенов может быть опосредовано внутриклеточными вторичными мессенджерами, продуцируемыми в ответ на активацию рецепторов, связанных с G-белком (5). ТФ, фактор транскрипции; цАМФ, циклический АМФ; ПКА, протеинкиназа А; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ, диацилглицерин; PKC, протеинкиназа C.

Помимо прямых или косвенных геномных эффектов, андрогены могут также действовать в клетках «негеномным путем», стимулируя быстрые эффекты в передаче сигнала за счет выработки вторичных мессенджеров, транспорта ионных каналов и каскадов протеинкиназ. Этот вид активности задействует рецепторы, локализованные в плазматической мембране или в «липидных рафтах» [39]. Быстрое негеномное действие андрогенов может быть опосредовано связыванием с трансмембранными рецепторами, не связанными с рецепторами ядерных гормонов (обычно рецепторами, связанными с G-белком (GPCR)), что хорошо описано в различных тканях [40, 41].Среди GPCR есть GPRC6A и ZIP9, которые фармакологически хорошо охарактеризованы [42, 43]. Кроме того, андрогены могут индуцировать активацию пути Src / Ras / Raf / MAPK / ERK1 / ERK2 в цитоплазме, независимо от взаимодействий рецептор-ДНК (Рисунок 2) [44, 45]. Было показано, что в лютеинизированных ГК человека андрогены вызывают быстрое, негеномно-зависимое повышение цитозольного кальция, вовлекая потенциал-зависимые кальциевые каналы в плазматической мембране и фосфолипазу С [46, 47].

Действие андрогенов может быть нарушено альтернативным сплайсингом [48].Это обычное явление, описанное в структурной молекулярной биологии генов AR. Альтернативный сплайсинг - это процесс, с помощью которого несколько различных мРНК и нижестоящих белков могут быть сгенерированы из одного гена посредством включения или исключения определенных экзонов [49]. Этот процесс может происходить в 95% всех мультиэкзонных генов и обеспечивает значительное преимущество в эволюции за счет увеличения протеомного разнообразия [50]. Хотя нарушение регуляции этого процесса может привести к несоответствующему сплайсингу мРНК, нарушению белков и, в конечном итоге, к таким заболеваниям, как рак [51, 52] или дисфункция эндокринной системы [53].Совсем недавно были идентифицированы два варианта сплайсинга AR, экспрессируемых в GCs от пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является одной из наиболее частых причин женского бесплодия [54]. Измененные паттерны сплайсинга AR тесно связаны с гиперандрогенизмом и аномальным фолликулогенезом при СПКЯ [55]. Представляется возможным, что альтернативный сплайсинг AR может быть важным патогенетическим механизмом бесплодия человека.

3. Андрогены и развитие фолликулов

В яичнике зрелой самки млекопитающего все время идет процесс фолликулогенеза, который проявляется в пролиферации и дифференцировке клеток.Такой процесс, включающий рост и развитие фолликулов яичников от стадии зачатков до преовуляторных, представляет собой существенно сложное явление, требующее разнонаправленной регуляции. Из первоначального пула фолликулов яичников, которые начинают расти, преовуляторной стадии достигают лишь немногие. Более 99% фолликулов подвергаются атрезии на разных стадиях развития. Наиболее подвержен этому процессу переход от преантральной к ранней антральной стадии. Все примордиальные фолликулы, присутствующие во время жизни плода, представляют собой резерв, который не может увеличиваться позже, в послеродовой период.Следовательно, самые первые стадии фолликулогенеза, такие как формирование примордиальных фолликулов, их рекрутирование из пула покоя, а затем трансформация в первичные, являются критическими для репродуктивного цикла самки позвоночного животного [56]. Неправильная координация образования примордиальных фолликулов и активация их роста может нарушить фолликулогенез у зрелых людей, вызывая бесплодие.

3.1. Происхождение примордиальных фолликулов

В развивающемся яичнике примордиальные фолликулы состоят из ооцита, окруженного одним слоем плоских клеток прегранулезы.После сборки некоторые из примордиальных фолликулов немедленно стимулируются к росту, но большинство остаются неподвижными до тех пор, пока выбранные фолликулы постепенно не попадают в растущий пул фолликулов на протяжении всей репродуктивной жизни [57]. Вовлечение примордиальных фолликулов в рост (переход из первичного фолликула в первичный) включает изменение формы гранулезных клеток с плоской на кубовидную и инициирование роста ооцитов. Переход от первичного фолликула к первичному - необратимый процесс.Считается, что ранние стадии фолликулогенеза не зависят от гонадотропинов. Все события, связанные с ранним развитием фолликулов, в основном регулируются паракринными факторами роста, происходящими из самого растущего ооцита и окружающих его соматических клеток [58, 59], а также стероидными гормонами яичников (например, прогестероном, андрогенами и эстрогенами) [ 6]. Интересно, что во время инициации роста примордиальных фолликулов была показана фундаментальная роль андрогенов. У мышей, быков и приматов яичники Т и ДГТ [3, 60, 61] ответственны за стимуляцию этого процесса, тогда как у овец главную роль играет ДГЭА [62].Инициирование роста примордиальных фолликулов может быть опосредовано паракринной стимуляцией, активацией IGF-1 и / или его рецептора [63]. С другой стороны, кажется возможным, что андрогены, действуя через АР, регулируют ранние стадии развития фолликулов. Fowler et al. [61] сообщили, что в плодных яичниках человека клетки прегранулезы экспрессируют АР, а ооциты примордиальных фолликулов способны синтезировать андрогены. Взятые вместе, андрогены могут стимулировать переход от первичного фолликула к первичному, но остается открытым вопрос, как именно они влияют на рекрутирование примордиальных фолликулов, и является ли это первичной или вторичной реакцией [64].

3.2. Образование антрального фолликула

Исследования, указывающие на экспрессию AR в различных отделах фолликулов на большинстве стадий фолликулогенеза, позволили нам предположить, что андрогены регулируют развитие фолликулов [9]. Хотя паттерн экспрессии AR различается между типами фолликулярных клеток, было замечено, что количество AR снижается вместе с созреванием фолликула до преовуляторной стадии [65]. AR-опосредованные действия могут быть важны в формировании антрального отдела во время развития фолликулов.Преантральные фолликулы мыши, культивируемые in vitro в присутствии антагониста AR, бикалутамида, показали значительное подавление роста и образования антральной полости. В то же время добавление в питательную среду DHT восстановило рост фолликулов и развитие антрального отдела фолликулов, культивированных без добавления ФСГ [66]. Аналогичная ситуация наблюдалась после применения различных андрогенов (включая T, DHT или DHEA) в дополнение к системе культивирования in vitro преантральных фолликулов мыши. Они подверглись быстрой пролиферации гранулезных клеток и усилили реакцию на ФСГ [67].Более того, добавление питательных сред с эстрогенами, с фадрозолом (ингибитором ароматазы) или без него, не влияло на развитие фолликулов, в то время как добавление антагониста AR, флутамида, подавляло рост фолликулов. Эти исследования позволяют утверждать, что эти стимулирующие андрогены эффекты на формирование антрального отдела и рост фолликулов опосредуются непосредственно через АР и не индуцируются ароматизацией Т до эстрогенов [3]. Наше недавнее исследование было проведено, чтобы определить, влияет ли экспериментально вызванный дефицит андрогенов во время культивирования in vitro кортикальных срезов яичников свиней на преантральное развитие фолликулов.К культивированным преантральным фолликулам добавляли тестостерон, нестероидные антиандрогены, 2-гидроксифлутамид и дикарбоксимидный фунгицид, отдельно или в комбинации с андрогеном. 2-Гидоксифлутамид - это фармацевтическое соединение, которое в экспериментальных исследованиях рассматривается как модельный антиандроген. Он способствует транслокации AR в ядро ​​и связыванию ДНК, но, тем не менее, не может инициировать транскрипцию, ингибируя путь передачи сигналов AR [68]. Мы продемонстрировали вредные эффекты дефицита андрогенов на стадии формирования антрального отдела, что подтверждает участие андрогенов в раннем развитии фолликулов свиней [69].Таким образом, было ясно показано, что андрогены усиливают рост фолликулов яичников от преантральной до антральной стадии. Основные результаты, касающиеся прямого действия андрогенов на контроль развития фолликулов in vivo и in vitro у млекопитающих, основаны на транскрипционном действии AR в фолликулярных клетках.

3.3. Преовуляторное фолликулярное развитие

Во время образования антрального отдела GCs разделяются на кучевые GC и настенные GC, которые выстилают стенку фолликула. Эти две субпопуляции ГК приобретают разные морфологические и функциональные свойства в процессе дальнейшего развития фолликулов [70].Клетки настенной гранулезы характеризуются высоким уровнем активности стероидогенных ферментов, которые превращают андрогены в эстрогены, в то время как кумулюсные клетки (КК) участвуют в поддержке роста и созревания ооцитов. Непосредственно перед овуляцией КК приобретают стероидогенные свойства и начинают вырабатывать в основном прогестерон [71]. Роль ARs у самок была выяснена в исследованиях различных моделей мышей с глобальным и тканеспецифическим нокаутом AR (ARKO) [72]. Модели мышей ARKO (GCARKO), специфичных для клеток гранулезы, продемонстрировали, что клетки гранулезы являются важным местом действия андрогенов, и убедительно предположили, что AR в этих клетках является важным регулятором андроген-опосредованного роста и развития фолликулов.С другой стороны, инактивация AR в ооците, как показано на модели мышей-самок OoARKO, по-видимому, не оказывает большого общего влияния на фертильность самок [73]. Используя самок мышей, лишенных функциональных AR (AR- / α), Hu et al. [74] продемонстрировали нарушение экспрессии овуляторных генов, дефектную морфологию преовуляторных клеток кумулюса оофор и заметное снижение фертильности. Однако существуют противоречивые сообщения о влиянии андрогенов на созревание ооцитов и эмбриональное развитие. В то время как некоторые авторы обнаружили, что андрогены оказывают ингибирующее действие на эти процессы у разных видов [75, 76], другие показали, что T увеличивает скорость расщепления оплодотворенных ооцитов крыс и что дигидротестостерон улучшает оплодотворяемость ооцитов мышей [77, 78].Оптимальные уровни андрогенов, по-видимому, имеют реальное значение для поддержания правильного преовуляторного развития фолликулов, обеспечивая нормальную овуляторную функцию. Введение Т или ДГТ не увеличивало количество преовуляторных фолликулов в яичниках приматов [12]. Тем не менее, у свиней лечение Т или ДГТ во время поздней фолликулярной фазы увеличивало количество преовуляторных фолликулов и желтых тел [79]. У мышей DHT в низких дозах [80] улучшал овуляторный ответ на суперовуляцию. Точно так же лечение крыс in vivo стероидным блокатором AR (ципротерона ацетатом) приводит к уменьшению количества новых желтых тел, что указывает на подавление овуляции [81].Подводя итог, эти данные показывают, что андрогены действительно играют роль на преовуляторной стадии жизненного цикла фолликула. Более того, координация созревания ооцитов и овуляции зависит от андрогенной среды. Следовательно, для оптимального функционирования яичников необходим баланс положительного и отрицательного действия андрогенов. Некоторые противоречивые данные о роли андрогенов в этот период развития фолликулов подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на выяснение предыстории этих процессов.

4. Антиандрогенное и андрогенное действие EDC в яичниках

В свете резкого увеличения количества доказательств, демонстрирующих вредное воздействие EDC, присутствующих в окружающей среде, для дальнейших исследований репродуктивной способности женщин очень важно понять механизмы их действие в яичниках. Среди EDC существует большая группа химических веществ, оказывающих антиандрогенное действие и блокирующих эндогенное действие андрогенов. Мы можем найти там фармацевтические препараты (например, 2-гидроксифлутамид, кетоконазол), а также загрязнители окружающей среды: пестициды (напр.грамм. винклозолин, линурон) или синтетические андрогены, такие как пропионат тестостерона или болдион, которые широко используются в качестве анаболических стероидов [82]. Во время наших предыдущих экспериментов, касающихся участия андрогенов в развитии фолликулов яичников и атрезии, мы создали токсикологическую модель in vitro для изучения дефицита андрогенов. Используя 2-гидроксифлутамид, который является нестероидным антиандрогеном, действующим на уровне AR, мы вызвали искажения действия андрогенов в яичниках, что, как следствие, снизило жизнеспособность и пролиферацию свиного GC [83].

Винклозолин, широко используемый фунгицид дикарбоксимида, зарегистрирован в США и Европе для предотвращения гниения фруктов и овощей. Было показано, что винклозолин обладает антиандрогенной активностью у млекопитающих и рыб [84–86]. Два основных метаболита винклозолина с раскрытым кольцом (бутеновая кислота M1 и энанилид M2) были обнаружены в жидкостях и экстрактах тканей грызунов после воздействия in vivo, что может иметь негативные последствия для здоровья человека [87–89]. Воздействие винклозолина во время периода определения пола гонад у мышей способствует трансгенерационному увеличению аномалий беременности и пороков развития репродуктивных органов у взрослых самок [90, 91].Наши предыдущие исследования показали, что винклозолин в экологически значимой концентрации может способствовать усилению и распространению апоптотической гибели клеток в слое гранулезы, что приводит к быстрому удалению атретических фолликулов в яичнике свиньи [92, 93]. Кроме того, кажется возможным, что винклозолин активирует негеномные сигнальные пути, напрямую модифицируя действие AR. Другой широко используемый пестицид с антиандрогенной активностью - линурон. Исследования in vitro на млекопитающих показали, что линурон конкурентно ингибирует связывание андрогенов с AR [94] и действует как слабый антагонист AR в анализах активации транскрипции [95].Кроме того, пренатальное воздействие in vivo высоких доз линурона вызывает снижение выработки тестостерона, изменение паттернов экспрессии гена, участвующего в морфогенезе ткани, и морфологические нарушения в тканях, организованных андрогенами [96–98]. В настоящее время предполагается, что антиандрогенные пестициды, такие как винклозолин или линурон, действуют смешанным образом, включая как антагонизм AR, так и снижение выработки тестостерона.

Европейское сообщество запретило использование анаболиков в Европе в соответствии с законами 96/22 / EC и 96/23 / EC.Несмотря на эти правила, во многих странах экзогенные половые гормоны широко и незаконно используются в животноводстве для анаболических целей в течение последних 2 месяцев периода откорма. Такие целенаправленные действия повышали заболеваемость раком яичников как у взрослых, так и у молодых животных [99]. Литературный поиск показывает положительную корреляцию между злоупотреблением стероидными гормонами и заболеваемостью раком [100]. Половые гормоны и гонадотропины ответственны за регуляцию пролиферации гранулезных клеток и их физиологические изменения по мере созревания [101].Они стимулируют рост клеток даже в мутировавших клетках, и поэтому считаются коканцерогенными веществами. Благодаря своей способности стимулировать митоз, тем самым увеличивая число клеточных делений, стероиды также увеличивают риск мутаций [102]. Как правило, некоторые мутации можно исправить с помощью механизмов репарации клеточной ДНК, но, поскольку эти процессы требуют длительного времени, считается, что более быстрое деление клеток увеличивает риск мутаций, которые могут передаваться дочерним клеткам. Следовательно, эти гормоны могут действовать не только как коканцерогены, но и как истинные канцерогены, вызывая повышенный риск мутации в своих клетках-мишенях.Они также стимулируют деление мутировавших клеток [103]. Повышенная скорость пролиферации, наблюдаемая во многих клеточных линиях, указывает на то, что половые стероидные гормоны действуют как факторы роста и активируют соответствующие сигнальные пути [104]. Хотя это не единое мнение, похоже, что половые стероиды вмешиваются в механизмы, контролирующие апоптотическую гибель клеток. Что касается андрогенов, то в некоторых экспериментах было показано, что они способствуют апоптозу гранулезных клеток [105], в то время как другие авторы утверждали, что они предохраняют гранулезные клетки и фолликулы от запрограммированной гибели клеток [106].На сегодняшний день разработано более 100 разновидностей ААС, и лишь некоторые из них одобрены для использования людьми или ветеринарами. Их используют не только спортсмены и спортсмены, но и люди, желающие изменить свой внешний вид, как правило, исходя из широко распространенного убеждения, что сильное мускулистое тело является образцом для идеала. Некоторые анаболические вещества, например, пропионат тестостерона, болдион или нандролон, открыто доступны в Интернете для использования бодибилдерами. Международное агентство по изучению рака классифицирует их как вероятные канцерогены для человека с индексом канцерогенности выше, чем у других андрогенов, таких как станозолол, клостебол и тестостерон [107].Недавно было разработано несколько моделей первичных культур клеток гранулезы, происходящих от разных видов животных, которые используются для тестирования эффектов EDC (включая анаболические стероиды) на пролиферацию клеток, стероидогенез и неопластическую трансформацию [108]. Более того, после воздействия тестостерона пропионата на животное in vivo наблюдалось увеличение количества первичных фолликулов вместе с уменьшением количества фолликулов с антральным отделом, что приводило к увеличению доли атретических фолликулов и отсутствию желтых тел в яичниках [109]. .Следуя этим соображениям, будет полезно оценить возможное участие анаболиков в трансформации фолликулярных клеток, поскольку это первый этап канцерогенеза. С учетом того, как стероиды и их производные действуют в яичниках млекопитающих, возможно также проверить, вызывают ли анаболики апоптоз фолликулярных клеток, тем самым вызывая СПКЯ.

5. Выводы

В последние десятилетия было доказано, что химические соединения окружающей среды обладают токсическим и генотоксическим действием и, таким образом, представляют серьезную угрозу для репродукции млекопитающих.Однако влияние анаболиков на функцию яичников менее изучено и изучено. Признание и оценка риска, связанного с использованием ААС, имеют первостепенное значение для здоровья человека. Было показано, что вредные эффекты соединений с антиандрогенной активностью, действующих во время фолликулогенеза, влияют на выживаемость ооцитов и рост фолликулов, а также на стероидогенез. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе последствий воздействия EDC, необходимо для реализации мер по снижению риска для здоровья живых организмов и, в более общем плане, для более эффективной деятельности по защите окружающей среды от химических загрязнителей.

Благодарности

Работа поддержана грантом № DEC-2013/09 / B / NZ9 / 00226 из Национального научного центра Польши.

.

[PDF] Влияние фолликулостимулирующего гормона и замещения сыворотки на рост in vitro фолликулов яичников человека.

 @article {Wright1999EffectsOF, title = {Влияние замены фолликулостимулирующего гормона и сыворотки на рост фолликулов яичников человека in vitro.}, автор = {C. Райт, О. Ховатта, Р. Маргара, Дж. Трю, Р. Уинстон, С. Фрэнкс и К. Харди}, journal = {Репродукция человека}, год = {1999}, объем = {14 6}, pages = { 1555-62 } } 
Созревание in vitro (IVM) фолликулов и ооцитов яичников человека может принести пользу женщинам с бесплодием и позволить разработать системы in vitro для изучения развития фолликулов человека.Мало что известно об инициации роста примордиальных фолликулов и регуляции раннего фолликулогенеза. Для изучения влияния состава среды, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и замещения сыворотки на развитие маленького человека использовалась система культивирования ткани яичника… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Сохранить в библиотеку

Create Alert

Cite

Launch Research Корм

.

Смотрите также