Поликистоз яичников патогенез


Синдром поликистозных яичников: этиология и патогенез

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — гетерогенный клинический синдром, характеризующийся гиперандрогенией и овуляторной дисфункцией (табл. 1). Впервые СПЯ описан Д. Штейном и Д. Левенталем в 1935 г. 

Таблица 1

Синдром поликистозных яичников 

ЭтиологияГенетическая предрасположенность, возможно одновременно к СПЯ, нарушению толерантности к углеводам и ожирению
Патогенез1. Гиперпродукция андрогенов яичниками
2. Увеличение продукции ЛГ, который способствует повышению выработки андрогенов клетками теки и их гиперплазии
3. Ожирение, гиперинсулинемия, стимуляция инсулином в присутствии ЛГ продукции андрогенов; снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)
4. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию мелких фолликулярных кист и кистозной атрезии фолликулов
ЭпидемиологияДо 95 % случаев гирсутизма связано с СПЯ. Распространенность СПЯ в популяции 8-20 %
Основные клинические проявления1. Олиго- или аменорея (70 %)
2. Бесплодие (30 %)
3. Гирсутизм (60 %) и другие проявления андрогенной дермопатии: жирная себорея, угревая сыпь, андрогенная алопеция
4. Ожирение (40 %)
Диагностика1. Тестостерон ↑, ЛГ ↑, ЛГ/ФСГ ↑, ГСПГ↓
2. УЗИ: обнаружение более 8 фолликулярных кист диаметром менее 10 мм в сочетании с увеличением объема овариальной стромы, гиперплазия эндометрия
3. Исключение других причин гиперандрогении и гирсутизма
Дифференциальная диагностика1. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников
2. Врожденная дисфункции коры надпочечников
3. Гиперпролактинемия (умеренное повышение пролактина у 30 % пациенток с СПЯ)
4. Идиопатический гирсутизм
Лечение1. Снижение веса (лечение ожирения)
2. Метформин (1-2 грамма в сутки)
3. Оральные контрацептивы, ципротерона ацетат, спиронолактон, флутамид, финастерид
4. Лечение бесплодия (кломифен, препараты гонадотропинов, хирургическое лечение, ЭКО)
ПрогнозПри отсутствии лечения гирсутизм прогрессирует вплоть до менопаузы, у 15 % пациенток в дальнейшем диагностируется сахарный диабет 2 типа

Этиология 

Большое значение имеет генетическая предрасположенность; предполагается полигенный характер наследования. Среди генов кандидатов рассматриваются гены, участвующие в биосинтезе инсулина и стероидных гормонов: INS, VNTR, СYРII и другие. Вероятно, генетическая предрасположенность к СПЯ сходна с таковой для сахарного диабета 2 типа (СД-2) и ожирения. Семейный анамнез большинства пациенток к СПЯ отягощен по ожирению, СД-2 и другим компонентам так называемого метаболического синдрома. 

Патогенез 

1. В основе патогенеза лежит гиперпродукция андрогенов яичниками; наряду с этим в избыточных количествах могут продуцироваться и надпочечниковые андрогены. Причина нарушения функции яичников не вполне понятна. Так, описано нарушение активности фермента Р450с17а, но, вероятно, это не первичный дефект, а маркер повышения стероидпродуцирующей активности яичника. 

2. При СПЯ определяется повышение частоты и амплитуды продукции гонадотропин-рилизинг-гормона, в результате чего повышается продукция ЛГ; вероятно это является следствием ановуляции и низкого уровня прогестерона. Избыток ЛГ способствует повышению продукции андрогенов клетками теки и их гиперплазии. 

3. У большинства пациентов с СПЯ имеется той или иной выраженности ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия. Рецепторы инсулина и ИРФ-1 обнаруживаются в строме яичника, при этом инсулин в присутствии ЛГ может стимулировать продукцию андрогенов. Кроме того, инсулин способствует снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что усугубляет гиперандрогению, т.к. способствует увеличению уровня свободных фракций андрогенов и эстрогенов (рис. 1). 

4. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию мелких фолликулярных кист и кистозной атрезии фолликулов (поликистоз). При СПЯ происходит 3—6-кратное увеличение размеров яичников; у большинства пациентов выявляется склерозирование и значительное утолщение белочной оболочки.

Рис. 1. Патогенез синдрома поликистозных яичников

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф.

Эндокринология

Опубликовал Константин Моканов

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ): симптомы, причины и лечение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это состояние, которое влияет на уровень гормонов женщины.

Женщины с СПКЯ производят больше мужских гормонов, чем обычно. Этот гормональный дисбаланс заставляет их пропускать менструальные периоды и затрудняет зачатие.

СПКЯ также вызывает рост волос на лице и теле и облысение. И это может способствовать долгосрочным проблемам со здоровьем, таким как диабет и болезни сердца.

Противозачаточные таблетки и лекарства от диабета могут помочь исправить гормональный дисбаланс и улучшить симптомы.

Читайте дальше, чтобы узнать о причинах СПКЯ и его влиянии на организм женщины.

СПКЯ - это гормональная проблема, которая поражает женщин детородного возраста (от 15 до 44 лет). От 2,2 до 26,7 процента женщин в этой возрастной группе страдают СПКЯ (1, 2).

Многие женщины страдают СПКЯ, но не знают об этом. В одном исследовании до 70 процентов женщин с СПКЯ не диагностировали (2).

СПКЯ поражает яичники женщины, репродуктивные органы, вырабатывающие эстроген и прогестерон - гормоны, регулирующие менструальный цикл. Яичники также производят небольшое количество мужских гормонов, называемых андрогенами.

Яичники выделяют яйцеклетки для оплодотворения мужской спермой. Выход яйцеклетки каждый месяц называется овуляцией.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) контролируют овуляцию. ФСГ стимулирует яичник к образованию фолликула - мешочка, содержащего яйцеклетку, - а затем ЛГ запускает яичник для высвобождения зрелой яйцеклетки.

СПКЯ - это «синдром» или группа симптомов, влияющих на яичники и овуляцию. Его три основных признака:

  • кисты в яичниках
  • высокий уровень мужских гормонов
  • нерегулярные или пропущенные периоды

При СПКЯ внутри яичников растет множество маленьких заполненных жидкостью мешочков. Слово «поликистоз» означает «множество кист».

Эти мешочки на самом деле являются фолликулами, каждый из которых содержит незрелую яйцеклетку. Яйца никогда не созреют настолько, чтобы вызвать овуляцию.

Отсутствие овуляции изменяет уровни эстрогена, прогестерона, ФСГ и ЛГ. Уровни эстрогена и прогестерона ниже, чем обычно, а уровни андрогенов выше, чем обычно.

Избыточные мужские гормоны нарушают менструальный цикл, поэтому у женщин с СПКЯ менструации случаются реже, чем обычно.

СПКЯ - не новое заболевание. Итальянский врач Антонио Валлиснери впервые описал его симптомы в 1721 году (3).

Резюме Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) поражает почти 27 процентов женщин в детородном возрасте (4).Это связано с кистами в яичниках, высоким уровнем мужских гормонов и нерегулярными менструациями.

Врачи точно не знают, что вызывает СПКЯ. Они считают, что высокий уровень мужских гормонов мешает яичникам нормально вырабатывать гормоны и яйца.

Гены, инсулинорезистентность и воспаление связаны с избыточным производством андрогенов.

Гены

Исследования показывают, что СПКЯ передается в семьях (5).

Вероятно, что многие гены, а не только один, способствуют возникновению этого состояния (6).

Инсулинорезистентность

До 70 процентов женщин с СПКЯ имеют инсулинорезистентность, что означает, что их клетки не могут использовать инсулин должным образом (7).

Инсулин - это гормон, который вырабатывает поджелудочная железа, чтобы помочь организму использовать сахар из пищи для получения энергии.

Когда клетки не могут использовать инсулин должным образом, потребность организма в инсулине возрастает. Поджелудочная железа вырабатывает больше инсулина для компенсации. Дополнительный инсулин заставляет яичники производить больше мужских гормонов.

Ожирение - основная причина инсулинорезистентности.И ожирение, и инсулинорезистентность могут увеличить риск диабета 2 типа (8).

Воспаление

Женщины с СПКЯ часто имеют повышенный уровень воспаления в организме. Избыточный вес также может способствовать воспалению. Исследования связывают чрезмерное воспаление с более высоким уровнем андрогенов (9).

Резюме Врачи точно не знают, что вызывает СПКЯ. Они считают, что это связано с такими факторами, как гены, резистентность к инсулину и более высокий уровень воспаления в организме.

У некоторых женщин симптомы появляются примерно во время первой менструации. Другие обнаруживают, что у них СПКЯ, только после того, как они сильно прибавили в весе или у них возникли проблемы с беременностью.

Наиболее частые симптомы СПКЯ:

  • Нерегулярные периоды . Отсутствие овуляции предотвращает отшелушивание слизистой оболочки матки каждый месяц. У некоторых женщин с СПКЯ бывает менее восьми месячных в год (10).
  • Сильное кровотечение. Выстилка матки накапливается в течение более длительного периода времени, поэтому менструация может быть тяжелее, чем обычно.
  • Рост волос. Более чем у 70 процентов женщин с этим заболеванием растут волосы на лице и теле, в том числе на спине, животе и груди (11). Избыточный рост волос называется гирсутизмом.
  • Угри . Мужские гормоны могут сделать кожу более жирной, чем обычно, и вызвать высыпания на таких участках, как лицо, грудь и верхняя часть спины.
  • Увеличение веса . До 80 процентов женщин с СПКЯ имеют избыточный вес или страдают ожирением (11).
  • Облысение по мужскому типу . Волосы на коже головы истончаются и выпадают.
  • Потемнение кожи. Темные пятна кожи могут образовываться в складках тела, например, на шее, в паху и под грудью.
  • & centerdot; Головные боли. Изменения гормонов могут вызывать головные боли у некоторых женщин.
Резюме СПКЯ может нарушить менструальный цикл, что приведет к уменьшению числа менструаций. Прыщи, рост волос, увеличение веса и темные пятна на коже - другие симптомы этого состояния.

Уровень андрогенов выше нормы может повлиять на вашу фертильность и другие аспекты вашего здоровья.

Бесплодие

Чтобы забеременеть, у вас должна произойти овуляция. Женщины, у которых не происходит регулярная овуляция, не выделяют столько яйцеклеток для оплодотворения. СПКЯ - одна из основных причин бесплодия у женщин (12).

Метаболический синдром

До 80 процентов женщин с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение (13). И ожирение, и СПКЯ увеличивают риск высокого уровня сахара в крови, высокого кровяного давления, низкого уровня холестерина ЛПВП («хороший») и высокого уровня холестерина ЛПНП («плохой»).

Вместе эти факторы называются метаболическим синдромом, и они увеличивают риск сердечных заболеваний, диабета и инсульта.

Апноэ во сне

Это состояние вызывает повторяющиеся паузы дыхания в течение ночи, которые прерывают сон.

Апноэ во сне чаще встречается у женщин с избыточным весом, особенно если у них также есть СПКЯ. Риск апноэ во сне у женщин с ожирением и СПКЯ в 5-10 раз выше, чем у женщин без СПКЯ (14).

Рак эндометрия

Во время овуляции слизистая оболочка матки отшелушивается.Если не проводить овуляцию каждый месяц, слизистая оболочка может нарастать.

Утолщение слизистой оболочки матки может увеличить риск рака эндометрия (15).

Депрессия

Гормональные изменения и такие симптомы, как нежелательный рост волос, могут негативно повлиять на ваши эмоции. Многие с СПКЯ в конечном итоге испытывают депрессию и тревогу (16).

Резюме Гормональный дисбаланс может влиять на здоровье женщины разными способами. СПКЯ может увеличить риск бесплодия, метаболического синдрома, апноэ во сне, рака эндометрия и депрессии.

Врачи обычно диагностируют СПКЯ у женщин, у которых есть как минимум два из этих трех симптомов (17):

Ваш врач также должен спросить, были ли у вас такие симптомы, как прыщи, рост волос на лице и теле и увеличение веса.

A тазовый осмотр может выявить любые проблемы с яичниками или другими частями репродуктивного тракта. Во время этого теста ваш врач вводит пальцы в перчатках во влагалище и проверяет наличие каких-либо новообразований в яичниках или матке.

Анализы крови проверяют уровень мужских гормонов выше нормы.Вы также можете сдать анализы крови, чтобы проверить уровни холестерина, инсулина и триглицеридов, чтобы оценить риск связанных с ними состояний, таких как болезни сердца и диабет.

Ультразвук использует звуковые волны для поиска аномальных фолликулов и других проблем с яичниками и маткой.

Резюме Врачи диагностируют СПКЯ, если у женщины есть по крайней мере два из трех основных симптомов - высокий уровень андрогенов, нерегулярные периоды и кисты в яичниках. Осмотр органов малого таза, анализы крови и УЗИ могут подтвердить диагноз.

СПКЯ прерывает нормальный менструальный цикл и затрудняет зачатие. От 70 до 80 процентов женщин с СПКЯ имеют проблемы с фертильностью (18).

Это состояние также может увеличить риск осложнений беременности.

Вероятность преждевременных родов у женщин с СПКЯ в два раза выше, чем у женщин без условий. У них также выше риск выкидыша, высокого кровяного давления и гестационного диабета (19).

Однако женщины с СПКЯ могут забеременеть, используя лечение бесплодия, улучшающее овуляцию.Похудение и снижение уровня сахара в крови могут улучшить ваши шансы на здоровую беременность.

Резюме СПКЯ может затруднить беременность и повысить риск осложнений беременности и выкидыша. Похудение и другие методы лечения могут улучшить ваши шансы на здоровую беременность.

Лечение СПКЯ обычно начинается с изменения образа жизни, например с похудания, диеты и физических упражнений.

Потеря всего 5–10 процентов веса тела может помочь регулировать менструальный цикл и улучшить симптомы СПКЯ (11, 20).Снижение веса также может повысить уровень холестерина, снизить уровень инсулина и снизить риск сердечных заболеваний и диабета.

Любая диета, которая помогает похудеть, может улучшить ваше состояние. Однако одни диеты могут иметь преимущества перед другими.

Исследования, сравнивающие диеты при СПКЯ, показали, что низкоуглеводные диеты эффективны как для снижения веса, так и для снижения уровня инсулина. Диета с низким гликемическим индексом (ГИ), при которой большинство углеводов получают из фруктов, овощей и цельнозерновых, помогает регулировать менструальный цикл лучше, чем обычная диета для похудения (21).

Несколько исследований показали, что 30 минут упражнений средней интенсивности не менее трех дней в неделю могут помочь женщинам с СПКЯ похудеть. Похудение с помощью упражнений также улучшает овуляцию и уровень инсулина (22).

Физические упражнения еще более полезны в сочетании со здоровым питанием. Диета плюс физические упражнения помогают сбросить больше веса, чем любое вмешательство в отдельности, и снижают риск диабета и сердечных заболеваний (23).

Есть некоторые свидетельства того, что иглоукалывание может помочь в улучшении СПКЯ, но необходимы дополнительные исследования (24).

Резюме Лечение СПКЯ начинается с изменения образа жизни, такого как диета и физические упражнения. Потеря всего 5–10 процентов веса тела при избыточном весе может улучшить ваши симптомы.

Противозачаточные таблетки и другие лекарства могут помочь регулировать менструальный цикл и лечить такие симптомы СПКЯ, как рост волос и прыщи.

Контроль рождаемости

Ежедневный прием эстрогена и прогестина может восстановить нормальный гормональный баланс, регулировать овуляцию, облегчить такие симптомы, как избыточный рост волос, и защитить от рака эндометрия.Эти гормоны выпускаются в виде таблеток, пластырей или вагинального кольца.

Метформин

Метформин (Глюкофаж, Фортамет) - препарат, применяемый для лечения диабета 2 типа. Он также лечит СПКЯ, повышая уровень инсулина.

Одно исследование показало, что прием метформина во время изменения диеты и физических упражнений улучшает потерю веса, снижает уровень сахара в крови и восстанавливает нормальный менструальный цикл лучше, чем изменения в диете и физических упражнениях (25).

Кломифен

Кломифен (Кломид) - лекарство от бесплодия, которое может помочь женщинам с СПКЯ забеременеть.Однако это увеличивает риск двойни и других многоплодных родов (26).

Лекарства для удаления волос

Несколько процедур могут помочь избавиться от нежелательных волос или остановить их рост. Крем эфлорнитин (Vaniqa) - это рецептурный препарат, замедляющий рост волос. Лазерная эпиляция и электролиз помогут избавиться от нежелательных волос на лице и теле.

Хирургия

Хирургия может улучшить фертильность, если другие методы лечения не работают. Сверление яичников - это процедура, при которой с помощью лазера или тонкой иглы с подогревом проделывают крошечные отверстия в яичнике для восстановления нормальной овуляции.

Резюме Противозачаточные таблетки и лекарство от диабета метформин могут помочь восстановить нормальный менструальный цикл. Кломифен и хирургическое вмешательство улучшают фертильность у женщин с СПКЯ. Лекарства для удаления волос могут избавить женщин от нежелательных волос.

Обратитесь к врачу, если:

  • У вас пропустили месячные и вы не беременны.
  • У вас есть симптомы СПКЯ, такие как рост волос на лице и теле.
  • Вы пытаетесь забеременеть более 12 месяцев, но безуспешно.
  • У вас есть симптомы диабета, такие как чрезмерная жажда или голод, помутнение зрения или необъяснимая потеря веса.

Если у вас СПКЯ, планируйте регулярные визиты к лечащему врачу. Вам понадобятся регулярные анализы для проверки на диабет, высокое кровяное давление и другие возможные осложнения.

Резюме Обратитесь к врачу, если вы пропустили месячные или у вас есть другие симптомы СПКЯ, такие как рост волос на лице или теле. Также обратитесь к врачу, если вы безуспешно пытались забеременеть в течение 12 или более месяцев.

СПКЯ может нарушить менструальный цикл женщины и затруднить беременность. Высокий уровень мужских гормонов также приводит к нежелательным симптомам, таким как рост волос на лице и теле.

Вмешательства в образ жизни - это первые методы лечения, которые врачи рекомендуют для лечения СПКЯ, и они часто хорошо работают. Похудение помогает избавиться от симптомов СПКЯ и повышает шансы забеременеть. Диета и аэробные упражнения - два эффективных способа похудеть.

Лекарства - вариант, если изменение образа жизни не помогает.Противозачаточные таблетки и метформин могут как восстановить нормальный менструальный цикл, так и облегчить симптомы СПКЯ.

.

Синдром поликистозных яичников

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование академия видео Специальность: многопрофильных Аллергия и иммунология анестезиология Бизнес медицины кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов многопрофильных нефрология неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье онкология офтальмология ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина радиология ревматология трансплантация урология Студенты-медики Медсестры Фармацевты Резиденты Сегодня на Medscape ,

Диагностика, патогенез и лечение синдрома поликистозных яичников

3.1. Нейроэндокринная дисфункция оси HPA и HPO

3.1.1. Нейроэндокринологическая дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси

При СПКЯ частота импульсов ГнРГ увеличивается примерно до одного импульса в 50–60 мин, что увеличивает общее количество ГнРГ [17] из-за усиления эндогенного ответа ГнРГ на ЛГ. Такой паттерн секреции ГнРГ приводит к увеличению соотношения ЛГ / ФСГ [4]. Относительный дефицит уровня ФСГ вызывает снижение активности ароматазы в клетках гранулезы, что приводит к тому, что тестостерон не ароматизируется в эстроген [18, 19].Более того, половые гормоны яичников оказывают обратное действие на нервную систему, влияя на секрецию гонадотропина и частоту пульса гонадолиберин [18, 19]. Многие исследования показали, что низкие уровни E2 при СПКЯ обеспечивают долгосрочную положительную обратную связь для стимуляции гипоталамуса и гипофиза, что приводит к формированию высоких уровней ЛГ [18, 19]. Андрогены у женщин с СПКЯ подавляют эффект отрицательной обратной связи прогестерона на частоту пульса ГнРГ [20, 21].

3.1.2. Нарушение функции надпочечников

Тип андрогенов у здоровых женщин - это в основном андростендион (A2), тестостерон (T), дегидроизоандростерон (DHEA) и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEAS).A2 и T в основном происходят из клеток теки и лютеиновых клеток яичников, тогда как DHEA и DHEAS происходят почти из надпочечников [22]. Около 20–30% пациентов с СПКЯ имеют избыток андрогенов надпочечников, таких как ДГЭАС, которые влияют на активность P450c17α и увеличивают метаболизм периферического кортизола, что приводит к нарушению регуляции АКТГ с отрицательной обратной связью [23].

Раннее начало функции надпочечников характеризуется ранним появлением волос на лобке и подмышках и может продолжать развиваться в СПКЯ, что связано с повышенным уровнем DHEA, из-за дисфункции CYP17A1 (P450c17α).Активация CYP17A1 в ретикулярной области надпочечников приводит к повышению уровня DHEA [24]. Исследование продемонстрировало увеличение размера ретикулярной связки надпочечников и увеличение активности P450c17α у нормального подростка по увеличению синтеза DHEA, что является началом преждевременной функции надпочечников в процессе СПКЯ [25]. Андрогены надпочечников имеют эффект обратной связи, увеличивая секрецию ЛГ гипоталамусом, что, в свою очередь, приводит к увеличению синтеза андрогенов яичников. Таким образом, андроген надпочечников может вызывать изменения синтеза стероидов в яичниках [26, 27].

3.1.3. Дисфункция яичников

Фактически, СПКЯ является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия, морфологические изменения могут быть генетическими, но овуляция или ановуляция в основном зависят от фолликулярной среды, могут быть вызваны чрезмерной выработкой местного эндокринного фактора [18, 28 , 29]. Гиперандрогения - один из диагностических критериев СПКЯ, а гиперандрогения яичников может привести к чрезмерной атрезии фолликулов, стазу фолликулов и ановуляции. При СПКЯ механизмом избытка андрогенов в яичниках в основном являются клетки теки, которые чрезмерно чувствительны к ЛГ и чрезмерно продуцируют андроген [12, 13].На молекулярном уровне холестерин через ряд промежуточных стадий превращается в андрогены в слое клеток теки, а неорганизованная регуляция фермента биосинтеза андрогенов P450c17 приводит к гиперандрогении [20, 21, 30].

Как правило, ЛГ связывается со своим рецептором, чтобы стимулировать текальные клетки производить андростендион и тестостерон. Напротив, ФСГ в основном стимулирует клетки гранулезы для ароматизации этих андрогенов в эстрогены, то есть теория двух клеток [31]. При СПКЯ относительный недостаток уровней ФСГ приводит к снижению активности ароматазы в клетках гранулезы, что предотвращает превращение тестостерона в эстроген, в то время как низкие дозы эстрогена в долгосрочной перспективе стимулируют гипоталамус и гипофиз, формируя высокие уровни ЛГ за счет положительной обратной связи [ 18, 19].Прогестерон является предшественником биосинтеза андрогенов и эстрогенов. Под воздействием ЛГ грануляционные клетки лютеинизировались после овуляции и увеличивали секрецию прогестерона, но снижение секреции эстрогена способствовало невозможности выбора доминантного фолликула и сопровождалось ановуляцией у крыс с СПКЯ, и клетки гранулезы не могли лютеинизироваться для снижения уровня сыворотки. концентрация прогестерона [2, 3].

При PCO нарушение развития фолликулов влияет на развитие ооцитов.Исследования оплодотворения in vitro показали, что пациенты с СПКЯ имеют более низкую скорость имплантации ооцитов [32–34] из-за того, что ооциты подвергаются воздействию высоких уровней андрогенов и других факторов аномального уровня, таких как высокие уровни инсулина [3]. Анализ генного чипа показал, что аномальные эндокринные и метаболические нарушения влияют на экспрессию генов в ооцитах с СПКЯ, и большинство дифференциально экспрессируемых генов активируются в ооцитах пациентов с СПКЯ [28, 29, 35].

3.2. Метаболическая дисфункция

3.2.1. Избыток андрогенов / гиперандрогения

Гиперандрогенизм - одна из наиболее важных эндокринных особенностей СПКЯ [36]. Более высокие уровни циркулирующих андрогенов, с одной стороны, могут препятствовать нормальному росту фолликулов, что приводит к олиговуляции или ановуляции, что в основном проявляется ненормальным менструальным циклом, обычно олигоменореей / аменореей [36, 37], с другой стороны, может вызывать гирсутизм. , угри, выпадение волос у женщин и другие клинические симптомы [38]. Многие исследования на животных показали, что внутриутробный избыток андрогенов, приводящий к их потомству, будет аналогичен репродуктивным и метаболическим характеристикам пациентов с СПКЯ [39], и, таким образом, андроген играет важную роль в патогенезе СПКЯ.

Эти клинические проявления гиперандрогении будут очевидны в период полового созревания из-за избытка андрогенов яичников и надпочечников [40]. Избыточная секреция андрогенов яичниками и надпочечниками через циркуляцию переносится в периферическую жировую ткань и ароматизируется в эстрон [41]. Избыток эстрона в сыворотке постоянно оказывает обратное воздействие на гипоталамус и гипофиз, что проявляется в положительном влиянии обратной связи на секрецию ЛГ и негативном влиянии обратной связи на секрецию ФСГ, что приводит к увеличению соотношения ЛГ / ФСГ.Низкие базальные уровни ФСГ в определенной степени будут способствовать развитию фолликулов, но не созревают, повышенная секреция ЛГ, но без циклических колебаний, нет пика ЛГ, таким образом, возникает олиговуляция, ведущая к бесплодию [1, 31 ]. В частности, на образование андрогенов также влияют инсулин и система факторов роста инсулина, ренин-ангиотензиновая система (РАС), адипонектин, лептин, гормон роста и другие факторы.

Гирсутизм может поражать примерно 5–10% женщин репродуктивного возраста, в то время как примерно 80% пациентов с гирсутизмом имеют СПКЯ.Повышенная активность фермента 5-α-редуктазы в волосяном фолликуле приводит к увеличению циркулирующего тестостерона и способствует нарушению регуляции роста волосяного фолликула, который превращает тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ). Избыток андрогенов увеличивает размер волосяных фолликулов, диаметр волосяных волокон и долю времени, в течение которой терминальные волосы остаются в фазе анагена (роста) [42].

3.2.2. Инсулинорезистентность / гиперинсулинемия

В последние годы большое количество исследований установили вклад ИР, ожирения, гиперандрогении и дисфункции эндотелия сосудов в возникновение и развитие СПКЯ [43], ИР может способствовать повышению уровня инсулина в сыворотке и увеличению частоты пульсирующая секреция гонадолиберина вызывает повышение уровня ЛГ в сыворотке и дополнительно способствует избыточной продукции андрогенов [1].Высокий уровень инсулина приводит к усилению синтеза андрогена и подавляет синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в печени, вызывает повышение уровня свободных андрогенов в сыворотке [44] и может индуцировать активность инсулиноподобного фактора роста - 1 и способствуют синтезу андрогенов [45]. Андрогены могут влиять на рост и развитие фолликулов, подавлять формирование доминирующих фолликулов и накапливать большое количество незрелых фолликулов, то есть образование поликистозных изменений яичников [46].

Взаимодействие инсулина с его рецептором приводит к димеризации рецептора и облегчает набор и активацию нижестоящих белков через аутофосфорилирование рецептора [47, 48]. Многие физиологические эффекты инсулина опосредуются в первую очередь сигнальным путем фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) - метаболическими эффектами и сигнальным путем митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) - митогенными эффектами [48]. Инсулин больше не играет свою метаболическую роль в тканях, чувствительных к инсулину, когда чувствительность к инсулину нарушается и возникает инсулинорезистентность.Когда нечувствительность к инсулину препятствует захвату глюкозы тканью-мишенью, секреция инсулина обычно увеличивается, что приводит к компенсаторной гиперинсулинемии [49].

Обычно предпочтительно нарушается метаболическое действие инсулина, такое как поглощение глюкозы, в то время как его митогенное действие может оставаться неизменным [47, 48]. У пациентов с СПКЯ влияние инсулинорезистентности на синтез, транспорт и деградацию глюкозы приводило к повышению уровня глюкозы в крови и уровня инсулина в сыворотке [50, 51]. В настоящее время большое количество исследований показало, что у пациентов с СПКЯ с различной степенью инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, а также в дополнение к системному ИР существует инсулинорезистентность яичников [52–54].Гораздо больше исследований показали, что ИР и гиперинсулинемия играют важную роль в патогенезе СПКЯ [52]. ИР и гиперинсулинемия являются важными характеристиками женщин с хронической гиперандрогенной ановуляторностью [52–54]. Следовательно, СПКЯ - это синдром как сочетание нарушения обмена веществ и репродуктивной дисфункции.

3.2.3. Ожирение

Развитие ожирения - это многофакторный и сложный процесс, который может вызвать множество изменений в эндокринной системе и, таким образом, повредить репродуктивную функцию женщины [55].Ожирение является одним из наиболее распространенных клинических проявлений СПКЯ, и у пациентов с СПКЯ наблюдались метаболические нарушения, которые не зависели от ожирения и обычно были связаны с увеличением веса перед менструацией или гиперандрогенизмом [56], что позволяет предположить роль ожирения в прогрессировании патогенеза. СПКЯ. Ожирение накладывается на СПКЯ, что также связано с гиперактивностью HPA, что приводит к повышению статуса избытка андрогенов надпочечников [57]. Пациенты с ожирением и СПКЯ имели более низкие уровни ГСПГ, чем пациенты с СПКЯ с нормальным весом, что приводило к более высокому уровню свободного тестостерона в крови [58].Таким образом, у полных женщин с СПКЯ наблюдается большая степень гирсутизма и нарушений менструального цикла. Было высказано предположение, что сам по себе СПКЯ может вызывать увеличение веса [56]. Что еще более важно, установленное наложенное ожирение дополнительно способствует увеличению веса, которое из-за более глубокого гиперинсулинизма ожирения оказывает большее метаболическое влияние на синтез инсулина, что приводит к более быстрому отложению жира [56].

СПКЯ тесно связан с оценкой распределения жира в организме, особенно жира в брюшной полости [59, 60]. У большинства страдающих ожирением пациентов с СПКЯ наблюдается накопление жира в брюшной полости, особенно во внутренних органах [59].Абдоминальное ожирение тесно связано с развитием ИР [59]. В частности, висцеральная жировая ткань очень чувствительна к липолизу, стимулируемому андрогенами, что способствует увеличению доступности свободных жирных кислот (FFA) [60]. Это, в свою очередь, приводит к накоплению жира в печени, снижению клиренса печеночного инсулина и резистентности к инсулину печени [61]. Липидный профиль натощак при СПКЯ, обостряющемся ожирением, характеризуется повышенным уровнем триглицеридов и снижением уровня холестерина ЛПВП, а также может отражать эффекты более глубокой степени ИР при ожирении [62].Повышенный уровень циркулирующего эндотелина-1 и активация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы также вносят вклад в ухудшение артериальной гипертензии в результате ожирения при СПКЯ. Неудивительно, что большинство пациентов с СПКЯ, отвечающих критериям метаболического синдрома, страдают ожирением. Фактически, абдоминальное ожирение является наиболее частым признаком метаболического синдрома при этом заболевании.

3.2.4. Окислительный стресс

В последние годы эффекты оксидативного стресса (OS) на женскую репродуктивную систему привлекают гораздо больше внимания, такие как супероксиддисмутаза (SOD), которые участвуют в процессе имплантации эмбриона, и содержание антиоксидантов в фолликулярной жидкости будет напрямую влиять на показатели успешности экстракорпорального оплодотворения [63–65].

Гораздо больше исследований показали, что уровни концентрации маркеров ОС при СПКЯ выше нормы, таких как перекисное окисление липидов (ПОЛ) [66]. В исследовании сообщалось, что продукты продвинутого окисления у женщин с СПКЯ были выше, чем у здоровых женщин того же возраста и того же индекса массы тела (ИМТ), в то время как общий уровень антиоксидантов был ниже [67]. Предыдущие исследования предположили, что ОС связана с ожирением у пациентов с СПКЯ, но недавние исследования обнаружили повышенные уровни маркеров ОС у худых пациентов с СПКЯ [66].

IR считается причиной ОС, которая может привести к возникновению гипергликемии, таким образом, заставляя родственные клетки выделять активные формы кислорода (АФК), вызывая ОС [68]. ОС может повреждать клетки и активировать экспрессию провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, способствует возникновению ИР и гиперандрогении [69]. Уровни малонового диальдегида (МДА) у пациентов с СПКЯ с ИР выше, чем у пациентов с СПКЯ без ИР, но более низкие уровни пероксидазы и цинка, что указывает на высокие уровни ОС у пациентов с СПКЯ с ИР [68–70].Цинк необходим для биологической функции металлопротеиназ, которая не только участвует в синтезе, секреции, проводимости и метаболизме инсулина, но также вместе с медью действует на SOD и пероксидазу (POD). Следовательно, дефицит цинка может способствовать нарушению обмена веществ у пациентов с СПКЯ, влияя на функцию инсулина и снижая содержание антиоксидантов, и может усугублять степень ИР и степень дефицита антиоксидантов у пациентов с СПКЯ [71].

Маркеры ОС у пациентов с СПКЯ, такие как MDA, тиол и цинк в крови, связаны с фертильностью, уровни MDA у пациентов с бесплодием с СПКЯ выше, чем у беременных с СПКЯ, в то время как MAD, содержание сульфгидрила и цинка в крови ниже нижний [67–71].Поэтому ешьте больше фруктов и овощей, содержащих антиоксиданты, увеличивайте потребление витаминов, избегайте употребления алкоголя, курения и потребления кофеина, чтобы поддерживать баланс между оксидантами и антиоксидантами в организме, чтобы поддерживать здоровье женской репродуктивной системы, что улучшает женскую фертильность.

3.2.5. Хроническое воспаление низкой степени тяжести

Хроническое воспаление средней степени тяжести вызывается воспалительной реакцией из-за избытка метаболизма питательных веществ, а вовлеченные в него молекулы и сигнальные пути аналогичны традиционной воспалительной реакции, что приводит к возникновению некоторых хронических метаболических заболеваний [72]; более того, связанные с ним метаболические регуляции тесно связаны с репродуктивной функцией.Некоторые осложнения СПКЯ тесно связаны с хроническим воспалением низкой степени, например ожирением, диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а факторы воспаления могут быть ответственны за долгосрочные последствия СПКЯ [73], такие как белок C-реакции (CRP ), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), IL-18 и хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1). Первое исследование, демонстрирующее повышение уровня С-реактивного белка у женщин с СПКЯ, было проведено Келли, который предположил, что воспаление может быть связано с возникновением и развитием СПКЯ [74].

Воспалительные реакции вызываются гиперлипидемией и ИР, которые не только приводят к возникновению и развитию СПКЯ, но также участвуют в формировании долгосрочных осложнений СПКЯ. Некоторые исследования показали, что гиперандрогения может быть фактором, вызывающим хроническое воспаление низкой степени СПКЯ [75], в свою очередь воспалительные реакции дополнительно способствуют чрезмерному синтезу андрогенов яичниками у пациентов с СПКЯ [75]. На клеточном уровне воспаление активирует активность фермента биосинтеза андрогенов CYP17 и, таким образом, способствует синтезу андрогенов [69].Другое исследование показало, что стимуляция TNF-α увеличивает пролиферацию синтеза андрогенов в интерстициальных клетках крыс, что приводит к усилению секреции андрогенов, что предполагает, что воспаление может еще больше ухудшить показатели пациентов с СПКЯ с гиперандрогенизмом [69, 74]. Интересно, что недавние исследования показали, что гиперандрогения может играть противовоспалительную роль у страдающих ожирением пациентов с СПКЯ, и продемонстрировали, что эффекты андрогена на цикл были плейотропными, и его роль зависит от того, страдают ли люди с ожирением [60, 74].

Ожирение увеличилось у пациентов с СПКЯ с ИР. Уровни IL-6, MCP-1 и TNF-α у пациентов с СПКЯ были значительно выше, чем в контрольной группе, что положительно коррелировало с массой тела и ИР, что позволяет предположить, что хроническое воспаление низкой степени у пациентов с СПКЯ тесно связано с ожирением и ИК [74]. Воспалительные сигнальные пути взаимодействуют с сигнальным путем инсулина, и в жировой ткани пациентов с СПКЯ без ожирения были обнаружены макрофаги, которые способствовали синтезу воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-6, что в дальнейшем привело к развитию IR, который предположили, что воспалительный процесс может быть ответственным за ИР у пациентов с СПКЯ, не страдающих ожирением [74].

Гораздо больше доказательств показывает пациентов с СПКЯ с повышенными воспалительными факторами, предполагая, что тело пациентов находится в воспалительной среде [76]. Эти воспалительные реакции, помимо возникновения и развития СПКЯ, также могут вызывать диабет 2 типа, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания и другие долгосрочные осложнения. Следовательно, раннее назначение противовоспалительного лечения может снизить частоту возникновения отдаленных осложнений у пациентов с СПКЯ.

3.2.6. Дефицит витамина D

Появляется все больше свидетельств того, что дефицит витамина D играет важную роль в патогенезе метаболического синдрома СПКЯ [77]. Клинические исследования показали, что диабет 2 типа и статус инсулинорезистентности тесно связаны с дефицитом витамина D [78]. Кроме того, исследования показали, что дефицит витамина D у пациентов увеличивает риск долгосрочного возникновения гиперлипидемии и ИР [78, 79], а в проспективном исследовании вмешательства у женщин с СПКЯ, принимающих добавки витамина D, секреционная способность инсулина и уровни липидов были улучшены [80], что свидетельствует о важности добавления витамина D в лечении пациентов с метаболическим синдромом из общей популяции и населения с СПКЯ.

Корреляция между дефицитом витамина D и СПКЯ является результатом отложения 25- (OH) VD3 в жировой ткани [81]. Низкий уровень 25- (OH) VD3 увеличивает риск рака, аутоиммунных заболеваний, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [82]. Гораздо больше исследований показали, что дефицит витамина D в конечном итоге приводит к нарушению секреции инсулина, вызывает непереносимость глюкозы и полностью меняет состояние достаточного количества витамина D [79–81]. Многие исследования показали, что низкий уровень 25- (OH) VD3 наблюдается при диабете 2 типа, в то время как при инсулинорезистентности и ожирении также подтверждается популяция СПКЯ [79–82].До сих пор механизмы низких уровней 25- (OH) VD3 и инсулинорезистентности не были хорошо выяснены. Во-первых, 25- (OH) VD3 может стимулировать секрецию инсулина, стимулируя экспрессию рецепторов инсулина, тем самым повышая чувствительность инсулина к транспорту глюкозы [79–82]. Во-вторых, 25- (OH) VD3 регулирует уровни внутриклеточных и внеклеточных ионов кальция, что важно для чувствительных к инсулину тканей, таких как скелетные мышцы, опосредованная жировой тканью внутриклеточная доставка инсулина. Кроме того, дефицит 25- (OH) VD3 может вызывать гипервоспалительный ответ из-за его роли в регуляции иммунной системы, что также связано с ИР [83].

Недавнее исследование подтверждает, что высокие уровни 25- (OH) VD3 у женщин с избыточным весом и ожирением с СПКЯ приводят к более быстрой потере веса, чем у женщин с низким уровнем 25- (OH) VD3, из-за лучшего усвоения низкокалорийной диеты, что указывает на то, что У женщин с СПКЯ с высоким уровнем 25- (OH) VD3 потеря веса является одним из наиболее эффективных методов лечения [84

.

Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников

1. Аззиз Р., Вудс К.С., Рейна Р, Key TJ, Knochenhauer ES, Йылдыз Б.О. Распространенность и особенности синдрома поликистозных яичников в не выбранной популяции. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2004; 89 (6): 2745–2749 ....

2. Винк Дж. М., Садрзаде С, Lambalk CB, Boomsma DI. Наследственность синдрома поликистозных яичников в голландском исследовании близнецов. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2006; 91 (6): 2100-2104.

3. Дафопулос К., Венетис С, Pournaras S, Каллицарис А, Messinis IE. Яичниковый контроль чувствительности гипофиза секреции лютеинизирующего гормона к гонадотропин-рилизинг-гормону у женщин с синдромом поликистозных яичников. Fertil Steril . 2009; 92 (4): 1378-1380.

4. Якимюк А.Ю., Вайцман С.Р., Наваб А, Магоффин Д.А. Рецептор лютеинизирующего гормона, белок острой регуляции стероидогенеза и рибонуклеиновые кислоты-мессенджеры стероидогенного фермента сверхэкспрессируются в текальных и гранулезных клетках поликистозных яичников. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2001; 86 (3): 1318-1323.

5. Дунаиф А. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников: механизм и значение для патогенеза. Endocr Ред. . 1997; 18 (6): 774-800.

6. Кумар А, Вудс К.С., Бартолуччи А.А., Аззиз Р. Распространенность избытка андрогенов надпочечников у пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Клин Эндокринол (Oxf) . 2005; 62 (6): 644-649.

7. Корхонен С, Hippeläinen M, Нисканен Л, Ванхала М, Саарикоски С. Связь метаболического синдрома и ожирения с синдромом поликистозных яичников: контролируемое популяционное исследование. Am J Obstet Gynecol . 2001; 184 (3): 289-296.

8. DeUgarte CM, Бартолуччи А.А., Аззиз Р. Распространенность инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников с использованием оценки модели гомеостаза. Fertil Steril .2005; 83 (5): 1454-1460.

9. Glueck CJ, Папанна Р, Ван П, Гольденберг Н, Сито-Смит Л. Заболеваемость и лечение метаболического синдрома у впервые направленных женщин с подтвержденным синдромом поликистозных яичников. Метаболизм . 2003; 52 (7): 908-915.

10. Челик С, Тасдемир Н, Абали Р, Басту Э, Йылмаз М. Прогрессирование до нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа при синдроме поликистозных яичников: контролируемое последующее исследование. Fertil Steril . 2014; 101 (4): 1123-1128.e1.

11. Кароли Р, Фатима Дж., Чандра А, Гупта У, Ислам ФУ, Сингх Г. Распространенность стеатоза печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Дж. Репродукция Научных наук . 2013; 6 (1): 9-14.

12. Setji TL, Голландия ND, Сандерс LL, Перейра KC, Диль А.М., Браун А.Дж. Неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени у молодых женщин с синдромом поликистозных яичников. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2006; 91 (5): 1741-1747.

13. Вгонзас А.Н., Легро РС, Бикслер Е.О., Граев А, Калес А, Chrousos GP. Синдром поликистозных яичников связан с обструктивным апноэ во сне и дневной сонливостью: роль инсулинорезистентности. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2001; 86 (2): 517-520.

14. Фелан Н., О'Коннор А, Чжо-Тун Т, и другие. Структура подклассов липопротеинов у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению с женщинами с одинаковой инсулинорезистентностью без СПКЯ. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2010; 95 (8): 3933-3939.

15. Ван ЕТ, Чирилло П.М., Виттингхофф Э, Биббинс-Доминго К., Кон Б.А., Кедры MI. Нарушение менструального цикла и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011; 96 (1): E114-E118.

16. Шмидт Дж., Ландин-Вильгельмсен К, Brännström M, Дальгрен Э. Сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска у женщин с СПКЯ в возрасте постменопаузы: контролируемое наблюдение через 21 год. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2011; 96 (12): 3794-3803.

17. Бхаттачарья С.М., Джа А. Распространенность и риск депрессивных расстройств у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Fertil Steril . 2010; 94 (1): 357-359.

18. Вельтман-Верхюльст С.М., Бойвин Дж, Эйкеманс MJ, Fauser BJ. Эмоциональный дистресс - распространенный риск у женщин с синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ 28 исследований. Hum Reprod Update . 2012; 18 (6): 638-651.

19. Legro RS, Арсланян С.А., Эрманн Д.А., и другие.; Эндокринное общество. Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников: руководство по клинической практике эндокринного общества. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2013; 98 (12): 4565-4592.

20. Salley KE, Уикхэм EP, Ченг К.И., Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Непереносимость глюкозы при синдроме поликистозных яичников - позиция Общества избытка андрогенов. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007; 92 (12): 4546-4556.

21. Практические бюллетени комитета ACOG - гинекология. Бюллетень практики ACOG № 108: Синдром поликистозных яичников. Акушерский гинекол . 2009; 114 (4): 936-949.

22. Мани Х, Дэвис MJ, Bodicoat DH, и другие. Клинические характеристики синдрома поликистозных яичников: изучение различий у белых и южноазиатских женщин. Клин Эндокринол (Oxf) .2015; 83 (4): 542-549.

23. Роттердамская рабочая группа по консенсусу PCOS, спонсируемая ESHRE / ASRM. Пересмотренный консенсус 2003 г. по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников. Fertil Steril . 2004; 81 (1): 19-25.

24. Woolcock JG, Кричли ХО, Манро М.Г., Бродер М.С., Фрейзер И.С. Обзор путаницы в современной и исторической терминологии и определениях нарушений менструального кровотечения. Fertil Steril . 2008; 90 (6): 2269-2280.

25. Дьюайли Д, Лухан МЭ, Кармина Э, и другие. Определение и значение морфологии поликистозных яичников: отчет рабочей группы Общества избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников. Hum Reprod Update . 2014; 20 (3): 334-352.

26. Аззиз Р, Кармина Э, Dewailly D, и другие.; Целевая группа по фенотипу синдрома поликистозных яичников Общества избытка андрогенов и СПКЯ.Критерии Общества избытка андрогенов и СПКЯ для синдрома поликистозных яичников: полный отчет целевой группы. Fertil Steril . 2009; 91 (2): 456-488.

27. Джонстон Э.Б., Розен МП, Нерил Р, и другие. Пост-роттердамский поликистоз яичников: частая находка в зависимости от возраста у овуляторных женщин, не имеющая метаболического значения. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2010; 95 (11): 4965-4972.

28. Carmina E, Оберфилд ЮВ, Лобо РА.Диагностика синдрома поликистозных яичников у подростков. Am J Obstet Gynecol . 2010; 203 (3): 201.e1-201.e5.

29. Legro RS, Бжиски Р.Г., Алмазный МП, и другие.; Сеть репродуктивной медицины NICHD. Летрозол в сравнении с кломифеном при бесплодии при синдроме поликистозных яичников [опубликованная поправка опубликована в N Engl J Med. 2014; 317 (15): +1465]. N Engl J Med . 2014; 371 (2): 119-129.

30.Костелло М, Шреста Б, Иден Дж, Сджоблом П, Джонсон Н. Инсулино-сенсибилизирующие препараты по сравнению с комбинированными пероральными противозачаточными таблетками при гирсутизме, акне и риске диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия при синдроме поликистозных яичников.

.

Смотрите также