Рак прямой кишки с метастазами в яичник прогноз


симптомы и прогнозы, куда могут пойти метастазы при раке яичников

Рак яичников с метастазами — это злокачественная опухоль IV стадии. Согласно американской статистике, в ходе обследования метастазы обнаруживаются у 75% женщин, имеющих злокачественные опухоли яичников. В таких случаях, назначая лечение, врач не стремится достичь ремиссии. Терапия направлена на максимально возможное увеличение продолжительности жизни женщины и избавление от мучительных симптомов.

В какие органы метастазирует рак яичников?

Как правило, опухолевые клетки при раке яичника распространяются по поверхности брюшины — тонкой пленки из соединительной ткани, которая покрывает изнутри стенки брюшной полости (париетальный листок) и снаружи — внутренние органы (висцеральный листок). Чаще всего вторичные очаги обнаруживаются в большом сальнике, верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта, печени, селезенке, мочевом пузыре.

В норме в брюшной полости постоянно происходит выделение и всасывание жидкости. Она присутствует на листках брюшины в небольшом количестве, играет роль смазки, помогая внутренним органам свободно скользить относительно друг друга. При поражении брюшины раковыми клетками — канцероматозе брюшины — всасывание жидкости нарушается, она скапливается в брюшной полости: возникает асцит. В немалой степени этому способствует портальная гипертензия, снижение уровня белков-альбуминов в крови при поражении раковыми клетками печени.

Иногда рак яичника метастазирует в забрюшинные лимфатические узлы (тазовые, парааортальные), в редких случаях — в над- и подключичные лимфатические узлы, кости, легкие, головной мозг.

Симптомы рака яичника с метастазами

Возникают различные симптомы, которые зачастую сильно ухудшают состояние женщины, снижают качество жизни, ограничивают возможности применения тех или иных видов лечения. Проявления зависят от количества и размеров метастазов, от того, в каких органах они находятся и насколько сильно нарушают их функции.

Многих женщин беспокоит дискомфорт и боли в животе, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего боли тупые, ноющие, сопровождаются увеличением живота за счет асцита. Если боль острая, колющая, спастическая, распространяется по всему животу и в область таза, зачастую это говорит о множественных метастазах в брюшной стенке и забрюшинном пространстве, внутренних органах.

Другие симптомы зависят от того, какие органы вовлечены в процесс:

  • При поражении желудка и кишечника: быстрое чувство насыщения, тошнота и рвота, запоры. В тяжелых случаях, если опухоль перекрывает или сдавливает извне кишечник, развивается кишечная непроходимость.
  • При поражении костей: боли в костях, патологические переломы.
  • При поражении мочевого пузыря: боли в области таза, частые и болезненные мочеиспускания, примесь крови в моче.
  • При поражении печени: желтуха, зуд, увеличение живота, нарушение пищеварения, отеки.
  • При поражении головного мозга: головные боли и головокружения, тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги, различные неврологические симптомы.

Методы диагностики

Для оценки степени распространения рака яичников и поиска метастазов врач может назначить следующие методы диагностики:

  • УЗИ органов брюшной полости.
  • Компьютерную томографию.
  • Рентгенографию кишечника с бариевой клизмой.
  • Рентгенографию грудной клетки.
  • Магнитно-резонансную томографию.
  • Колоноскопию — осмотр прямой и толстой кишки с помощью специального инструмента — колоноскопа — введенного через задний проход.
  • Рентгенографию костей.
  • Ангиографию — рентгеновское исследование с введением в сосуды рентгеноконтрастного раствора. Это помогает в диагностике метастазов печени.
  • ПЭТ-сканирование — процедура, во время которой применяют специальный сахар с радиоактивной меткой. Его вводят в организм пациента, он накапливается в опухолевых клетках, в результате чего те становятся видны на снимках, выполненных с помощью специального аппарата.
  • При необходимости проводят диагностическую лапароскопию. Под наркозом в стенке брюшной полости делают прокол, через который вводят специальный инструмент с видеокамерой и источником света — лапароскоп.
  • Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани из подозрительного очага и отправляют в лабораторию для цитологического, гистологического исследования, молекулярно-генетического тестирования.

Лечение рака яичника с метастазами

Выбор лечебной тактики при раке яичников с метастазами — сложная и ответственная задача. Основные методы лечения — химиотерапия и хирургия. Но во время операции невозможно полностью удалить первичную опухоль и все метастазы. Не могут уничтожить все раковые клетки в организме и химиопрепараты. Лечение носит паллиативный характер. Его цели — облегчить состояние женщины, уменьшить опухоль и замедлить ее рост, увеличить продолжительность жизни.

Хирургическое лечение

Операции, которые направлены на удаление максимально возможного объема опухоли, называются циторедуктивными. Исследования показали, что продолжительность жизни после таких вмешательств увеличивается. Объем операции зависит от размеров первичной опухоли и вторичных очагов, количества и расположения метастазов.

Химиотерапия

Как правило, при IV стадии рака яичников с метастазами проводят адъювантную химиотерапию после хирургического вмешательства. Это помогает уничтожить раковые клетки, которые остались в организме после операции. Иногда до хирургического лечения проводят неоадъювантную химиотерапию. Она показана пациенткам, у которых невозможно начать лечение с операции из-за слишком сильного распространения рака. Химиопрепараты помогают сократить размер опухоли и сделать ее операбельной.

Наибольшую эффективность при раке яичников с метастазами показывает сочетание паклитаксела с препаратами платины, например, параплатином. Их вводят циклами через 3 недели, обычно курс лечения состоит из 6–8 циклов. Могут быть назначены 3 цикла неоадъювантной химиотерапии, и затем еще не менее трех циклов после хирургического лечения.

Другие методы лечения

Поддерживающая терапия помогает в борьбе с болью и другими симптомами, побочными эффектами химиопрепаратов. Иногда, если женщина находится в очень плохом состоянии, активное восстановительное лечение помогает улучшить его настолько, что снова становится возможным проведение химиотерапии.

Борьба с асцитом и канцероматозом брюшины помогает существенно улучшить состояние женщины, увеличить продолжительность жизни. Избыток жидкости из брюшной полости выводят во время лапароцентеза — процедуры, во время которой в стенке живота делают прокол. Для постоянного оттока устанавливают интраперитонеальный катетер. Может потребоваться хирургическое вмешательство. Проводят курс интраперитонеальной химиотерапии, когда химиопрепарат вводят непосредственно в брюшную полость. Более современная процедура — гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия, сокращенно HIPEC. Проводят хирургическое вмешательство, во время которого в брюшной полости удаляют все видимые метастазы, затем ее промывают подогретым до 42–43 °C раствором химиопрепарата, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Борьба с метастазами в печени может включать некоторые специальные процедуры:

  • Во время внутриартериальной химиотерапии химиопрепарат вводят непосредственно в питающий опухоль сосуд. Это позволяет вводить более высокие дозы лекарств без риска тяжелых побочных эффектов.
  • Химиоэмболизация предполагает введение химиопрепарата в сочетании с эмболизирующим препаратом, который нарушает приток крови к опухолевой ткани.
  • При радиочастотной аблации (РЧА) в узел вводят электрод в виде иглы и разрушают опухолевую ткань с помощью тока высокой частоты.

Прогноз выживаемости

Пятилетняя выживаемость при раке яичника 4 стадии составляет 10–17%. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогают выработать новые эффективные подходы. Ученые работают над созданием новых лекарственных препаратов.

Если диагностирован рак яичников с метастазами — это не повод опускать руки. Помочь можно на любой стадии. Даже если удалось продлить жизнь женщины всего на несколько дней — это уже победа, и ради нее стоит бороться.

Диагностика и лечение перитонеальных метастазов рака яичников

Представлены методы лечения и исходы перитонеальных метастазов или рецидивов эпителиального рака яичников. Обсуждаются биология и диагностические инструменты перитонеальных метастазов EOC с комплексным подходом и последними литературными данными. Определение и роль хирургии и химиотерапии представлены для того, чтобы сосредоточить внимание на спорных моментах. Наконец, в статье обсуждаются новые данные о внедрении циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) в лечении распространенного эпителиального рака яичников.

1. Введение

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) поражает более 210 000 женщин и вызывает 128 000 смертей ежегодно во всем мире [1]. Этот рак остается основной причиной смерти от злокачественных новообразований в гинекологии в США и стал причиной 14 600 смертей в 2009 г. [2]. Годовые показатели заболеваемости и смертности снизились в среднем на 1,6% и 0,3% в год за 1997–2006 годы [3]. В настоящее время стандартным лечением EOC является циторедуктивная хирургия (CRS) с целью удаления первичной опухоли и уменьшения объема любого метастатического заболевания в сочетании с системной химиотерапией паклитакселом и агентами на основе платины (карбоплатин или цисплатин).

Несмотря на это лечение, только 46–49% женщин с EOC доживают до 5 лет [4, 5]. Хотя до наступления менопаузы заболеваемость была низкой, после нее она повышается, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 63 года. Пожизненный риск рака яичников составляет 1 из 70, но есть женщины с гораздо более высоким риском, особенно с мутациями генов-супрессоров опухолей BRCA 1 и BRCA 2 [6, 7].

Если есть ответ на системную химиотерапию, болезнь часто рецидивирует в течение 12–18 месяцев.Неудача лечения чаще всего носит локально-регионарный характер, затрагивая только брюшину и прилегающие органы брюшной полости. При таком естественном течении болезни пациенты с EOC могут быть кандидатами на местно-региональное лечение в дополнение к системной химиотерапии [8].

2. Биология перитонеальных метастазов от рака яичников

Злокачественные новообразования, которые лечатся как EOC, могут иметь в качестве первичного очага эпителий яичника, саму брюшину (первичная аденокарцинома брюшины) или маточная труба.Они гистологически и клинически схожи и лечатся одинаково [9]. В этой статье они сгруппированы как EOC.

EOC часто распространяется путем прямого распространения от первичной опухоли к соседним органам, таким как мочевой пузырь и толстый кишечник. Также отслоившиеся опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли, переносятся перитонеальной жидкостью по перитонеальному пространству и распространяются в брюшной полости. Обширное заражение брюшной полости опухолевыми клетками часто связано с асцитом, особенно при запущенных серозных карциномах высокой степени злокачественности.Обычно у пациентов с EOC имеются перитонеальные отложения в тазу, которые прилегают к внутренним гениталиям (матке, маточной трубе, яичникам) и ректосигмовидной кишке или покрывают их. В отличие от других гинекологических видов рака, EOC редко распространяется через кровоток. Однако могут быть поражены тазовые и / или парааортальные лимфатические узлы [10, 11]. Большой сальник обладает большой фагоцитарной способностью к раковым клеткам, так что этот орган почти всегда инфильтрируется опухолью [12].

2.1. Эксфолиация перитонеальных метастазов эпителиального рака яичников

Биологическое поведение EOC заметно отличается от хорошо изученного паттерна гематогенных метастазов, обнаруживаемого при большинстве других видов рака. Прогрессирование метастазов на поверхность брюшины при раке яичников оказывается очень прямым [12, 13]. После того, как раковые клетки были отделены от первичного рака в виде отдельных клеток или кластеров раковых клеток, они метастазируют посредством пассивного механизма, переносимого физиологическим перемещением перитонеальной жидкости к перитонеальным поверхностям и сальнику.

Важной молекулой, которая помогает клеткам яичников отсоединяться, является E-кадгерин , мембранный гликопротеин, расположенный внутри клеточных соединений [14]. При перитонеальных метастазах EOC экспрессия E-кадгерина раковых клеток яичников в перитонеальной жидкости ниже, чем в первичной опухоли. Это наблюдение предполагает, что клетки с низкой экспрессией E-кадгерина более инвазивны, а отсутствие экспрессии E-cadherin при карциноматозе брюшины яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов [15].

2.2. Эпителиальный рак яичников в перитонеальной жидкости

После отделения раковых клеток они плавают в перитонеальной жидкости в виде отдельных клеток или многоклеточных сфероидов. Внутри сфероидов раковые клетки поддерживают эпителиальный фенотип и экспрессируют Sip 1, регулятор E-кадгерина и матриксной металлопротеиназы (MMP-2) [16]. На этой фазе интегрины (a 5 b 1 ) и его лиганды, фибронектин, присутствуют на поверхности раковых клеток и взаимодействуют с другими интегринами (a 6 B 1 и 2 B 1 ) играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов.Эти молекулы модифицируют микроокружение при метастазах в брюшину яичников в асцитной жидкости. Это микроокружение обеспечивает клетки яичников и сфероиды рецепторами клеточной поверхности, чтобы они прикреплялись к поверхности брюшины или сальника [17].

Протеолитическая активность также очень важна на этом пути клеток яичника. Матричные металлопротеазы, такие как ММР-14 или ММП-2, возможно, способствуют быстрому дезагрегации сфероидов для увеличения адгезии к мезотелиальному клеточному слою на поверхности брюшины.

2.3. Имплантация эпителиального рака яичника

Распределение метастазов карциномы яичников по органам не является случайным. Первоначальная имплантация проводится в маточную трубу и контралатеральный яичник. Тогда наиболее частыми участками отдаленных метастазов являются сальник и брюшина. Преимущественно колонизируются брюшина под правой диафрагмой и брыжейка тонкой кишки [18].

Механизмы имплантации раковых клеток еще не определены. Является ли первичная опухоль яичника, которая подготавливает сальник и брюшину к успешной колонизации за счет секреции факторов? Рекрутируются ли мобилизованные клетки костного мозга для подготовки места метастаза [12, 13]? Или взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками, покрывающими базальную мембрану, стимулирует интегрины, молекулы сосудистой адгезии и CD44, главный поверхностный рецептор гиалуроновой кислоты? По мере того как раковые клетки прикрепляются и вторгаются, мезотелий стимулирует MMP2 / 9, чтобы вызвать апоптоз мезотелиальных клеток.Этому способствует секреция Fas-лиганда, который затем связывается с рецептором Fas (CD 95) на мезотелиальных клетках [19–21]. Этот процесс может регулироваться белком трансглутаминаза2, который секретируется асцитом [22] и модулирует внеклеточный матрикс мезотелия.

2.4. Эпителиальный рак яичников. Развитие имплантата

Мало что известно о прогрессировании раковых клеток яичников после имплантации. Изучение других видов рака предполагает, что как только метастатическая опухоль достигает определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды для обеспечения питательными веществами растущей опухоли.Подобно метастазам в брюшину яичников, колония раковых клеток яичников и сфероидов привлекает новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста. Группа факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий с образованием новых кровеносных сосудов, поддерживающих их рост. Эти высокие уровни VEGF в сыворотке, асците и экспрессия в ткани карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом [23]. Недавние исследования с использованием микроматриц демонстрируют, что метастатический процесс при метастазах в брюшину яичников требует генетических изменений, присутствующих в первичной опухоли [24].

3. Стадия и симптомы перитонеальных метастазов в яичниках
3.1. Стадия

Прогрессирование заболевания описывается для всех трех типов рака яичников системами стадирования TNM и FIGO [25, 26]. Стадии, связанные с метастазами в брюшину, - это FIGO III, который включает заболевание, которое распространилось из яичников с видимыми перитонеальными имплантатами вне таза (III b ) и поражение забрюшинных лимфатических узлов (III c ). Стадии III b и III c согласно номенклатуре FIGO представляют 60% случаев EOC [27].Для описания распределения и степени метастазов используют индекс рака брюшины (PCI), опубликованный Jacquet и Sugarbaker [28]. Этот индекс представляет собой количественную оценку как распространения рака, так и размера раковых имплантатов в брюшной полости и тазу. В его расчете участвуют две составляющие. Один компонент - это распределение опухоли в брюшно-тазовой области, а другой - оценка размера поражения (рисунок 1).


4. Симптомы

Симптомы перитонеального прогрессирования от EOC часто неспецифичны и часто вызваны прогрессирующим заболеванием.Присутствующие симптомы включают боль в области таза или живота, вздутие живота, расстройство желудка, вздутие живота, раннее насыщение и боль во время полового акта. Для выявления женщин с риском карциноматоза брюшины существует индекс симптомов [29, 30]. Неизвестно, присутствует ли обычно асцит при первоначальных метастазах опухолевых клеток или асцит является признаком более запущенной болезни большого объема. Сочетание факторов может способствовать образованию асцита при раке яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать всасыванию физиологически продуцируемой перитонеальной жидкости.Кроме того, секреция VEGF клетками рака яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует образованию асцита [31, 32].

5. Диагностика перитонеальных метастазов от рака яичников

Целью предоперационной диагностической оценки у пациентов с EOC является как можно более точная оценка степени и анатомической локализации заболевания.

5.1. Онкологические маркеры

Хотя уровень CA-125 (и других маркеров) повышен у большинства пациентов с запущенным заболеванием, он не является специфичным для перитонеального карциноматоза, вызванного EOC.CA-125 может быть повышен во многих других условиях. Также при раке яичников CA-125 не различает локализованное или диффузное заболевание брюшины [33–35]. Недавние исследования проанализировали сывороточный катепсин L (CL), гепаран (Hpa) и MMg, а также сывороточный сурвивин для определения степени инвазии в яичники и перитонеальных метастазов до операции. Повышенные уровни всех из них коррелируют с инвазией и прогрессированием рака яичников [36, 37]. Последовательные измерения CA-125 полезны для мониторинга рецидива или метастатического заболевания при условии, что он был повышен до лечения и нормализовался во время лечения.

5.2. Ультразвук

Ультразвук - полезный инструмент для первоначальной диагностики рака яичников. Для определения степени перитонеальных метастазов он менее точен. Он может обнаруживать асцит, метастазы в селезенку и печень, но не позволяет визуализировать узелки брюшины достаточно точно, чтобы оценить степень заболевания [35].

5.3. КТ

Роль КТ в предоперационном обследовании пациентов с раком яичников, является спорным. Также мало внимания уделяется роли КТ в рецидивирующем или перитонеальном распространении рака яичников.Была показана потенциальная роль компьютерной томографии для выявления неоперабельного заболевания при первичном раке яичников [38]. Однако точная роль поперечной визуализации не была определена в планировании, мониторинге ответа на лечение или в оценке резистентного к химиотерапии или рецидивирующего рака яичников. Недавние исследования пытаются соотнести результаты КТ с результатами хирургического вмешательства и индексом ЧКВ, чтобы помочь в определении респектабельности опухоли. Компьютерная томография может быть полезна пациентам, у которых единственная локализация является причиной непроходимости кишечника.С другой стороны, успешное лечение или паллиативное лечение все еще возможно при наличии метастазов в брюшину, выявленных на компьютерной томографии. Одно только это открытие не должно быть причиной избегать хирургического вмешательства у хорошо отобранных пациентов [39]. Недавняя оценка мультидетекторной КТ (MDCT) при выявлении перитонеальных отложений перед операцией продемонстрировала, что эта процедура полезна для оценки заболевания в определенных местах в брюшной полости и тазу (мешок Дугласа и правая поддиафрагмальная область) [40].

5.4. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) становится все более важной в диагностической работе EOC. МРТ продемонстрировала свою ценность при оценке пациентов с прогрессирующим заболеванием. Некоторые исследования показали, что более высокой чувствительности можно достичь с помощью пероральных контрастных веществ, используемых для обнаружения перитонеального или сальникового диссеминации [41]. В последние годы усилия были сосредоточены на разработке системных контрастных агентов для МРТ, которые либо нацелены на биомаркеры, либо используют различную физиологию раковых клеток.

Диффузионно-взвешенная визуализация перитонеальных метастазов рака яичников - это функциональный метод МРТ, который использует ограниченную подвижность воды внутри гиперклеточных опухолей для увеличения контраста между этими поражениями и окружающей тканью [42]. Некоторые группы предполагают, что эта технология улучшает обнаружение и разграничение перитонеальных имплантатов как на начальной стадии, так и в последующем.

5.5. Позитронно-эмиссионная томография

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет оценивать биохимические и физиологические характеристики опухолевых клеток, создавая рентгенографическую картину метаболической активности ракового узла, что невозможно при использовании других методов визуализации, таких как КТ или МРТ.

Повышенная точность ПЭТ-КТ при перитонеальных метастазах от рака яичников или рецидива рака яичников очевидна [43]. Недавний отчет из Австралии показывает, что ПЭТ-КТ [44] (a)

.

Прогноз, продолжительность жизни и выживаемость

Если вам поставили диагноз рак яичников, вы, вероятно, задаетесь вопросом о своем прогнозе. Хотя знание вашего прогноза может быть полезным, это лишь общие рекомендации. Ваш индивидуальный взгляд на вещи будет зависеть от многих факторов, таких как ваш возраст и общее состояние здоровья.

Первое, что вам нужно знать, - это стадия рака яичников. Постановка - это способ описать, насколько далеко распространился рак, и может указать, насколько агрессивен ваш рак.Знание стадии помогает врачам составить план лечения и дает вам некоторое представление о том, чего ожидать.

Рак яичников в первую очередь определяют с использованием системы стадирования FIGO (Международной федерации гинекологии и акушерства). Система основана в основном на медицинском осмотре и других тестах, которые измеряют:

  • размер опухоли
  • насколько глубоко опухоль проникла в ткани в яичниках и вокруг них
  • распространение рака на отдаленные области тела (метастазирование). )

Операция может помочь врачам более точно определить размер первичной опухоли.Точная стадия важна, чтобы помочь вам и вашему врачу понять шансы, что ваше лечение рака будет излечивающим.

Это четыре стадии рака яичников:

Стадия 1

На стадии 1 рак не распространился за пределы яичников. Стадия 1А означает, что рак есть только в одном яичнике. На стадии 1B рак находится в обоих яичниках. Стадия 1С означает, что один или оба яичника содержат раковые клетки, и также обнаружено одно из следующего: внешняя капсула разорвалась во время операции, капсула разорвалась перед операцией, раковые клетки находятся снаружи яичника или раковые клетки обнаружены в жидкие смывы из живота.

Стадия 2

При раке яичников 2 стадии рак поражает один или оба яичника и распространился на другие части таза. Стадия 2А означает, что она перешла из яичников в маточные трубы, матку или в обе. Стадия 2B указывает на то, что рак переместился в соседние органы, такие как мочевой пузырь, сигмовидную кишку или прямую кишку.

Стадия 3

При 3 стадии рака яичников рак обнаруживается в одном или обоих яичниках, а также в подкладке брюшной полости или распространился на лимфатические узлы в брюшной полости.На стадии 3А рак обнаруживается в других органах малого таза и в лимфатических узлах брюшной полости (забрюшинные лимфатические узлы) или в слизистой оболочке брюшной полости. Стадия 3B - это когда рак распространился на близлежащие органы в тазу. Раковые клетки могут быть обнаружены снаружи селезенки или печени или в лимфатических узлах. Стадия 3С означает, что более крупные отложения раковых клеток обнаруживаются за пределами селезенки или печени или что они распространились на лимфатические узлы.

Стадия 4

Стадия 4 - самая запущенная стадия рака яичников.Это означает, что рак распространился на отдаленные участки или органы вашего тела. На стадии 4А раковые клетки присутствуют в жидкости вокруг легких. Стадия 4B означает, что он достиг внутренней части селезенки или печени, отдаленных лимфатических узлов или других отдаленных органов, таких как кожа, легкие или мозг.

Ваш прогноз зависит как от стадии, так и от типа рака яичников.

Существует три типа рака яичников:

  • Эпителиальный: Эти опухоли развиваются в слое ткани на внешней стороне яичников.
  • Строма: Эти опухоли растут в клетках, продуцирующих гормоны.
  • Зародышевые клетки: Эти опухоли развиваются в яйцеклетках.

По данным Mayo Clinic, около 90 процентов случаев рака яичников связаны с эпителиальными опухолями. Стромальные опухоли составляют около 7 процентов опухолей яичников, в то время как опухоли половых клеток встречаются значительно реже.

По данным Американского онкологического общества, пятилетняя относительная выживаемость для этих трех типов опухолей составляет 44 процента.

Раннее обнаружение обычно улучшает прогноз. При диагностике и лечении на стадии 1 пятилетняя относительная выживаемость составляет 92 процента. Лишь около 15 процентов случаев рака яичников диагностируются на стадии 1.

Ниже представлена ​​относительная пятилетняя выживаемость при эпителиальном раке яичников:

Ниже представлена ​​относительная пятилетняя выживаемость при опухолях стромы яичников:

относительная пятилетняя выживаемость при опухолях зародышевых клеток яичников:

Программа регистрации эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) Национального института рака (NCI) является авторитетным источником выживаемости при раке в Америке.Он собирает исчерпывающую информацию о различных типах рака среди населения США.

Приведенная ниже таблица основана на реестре SEER и может помочь вам лучше понять уровень выживаемости для вашей стадии рака яичников за каждый год после постановки диагноза. Реестры используют упрощенный подход к постановке. Он примерно коррелирует с другими промежуточными системами следующим образом:

  • Локализовано: Рак ограничен местом, где он начался, без каких-либо признаков того, что он распространился.Это примерно соответствует стадии 1 болезни.
  • Регион: Рак распространился на близлежащие лимфатические узлы, ткани или органы. Это включает стадию 2 и 3 болезни, описанной выше.
  • Отдаленный: Рак распространился на отдаленные части тела. Это указывает на 4 стадию заболевания.

Поскольку у меньшего числа женщин имеется 1 стадия или «локализованный» рак яичников, общий прогноз регионального или отдаленного заболевания может быть разбит по годам с момента постановки диагноза. Например, если взять все типы опухолей, для женщин с отдаленным распространением (или стадией 4) рака яичников процент женщин в U.Популяция С., доживающая 1 год, составляет почти 69%.

Для получения более подробной информации, включая наглядный график, см. Реестр выживаемости при раке яичников SEER по стадиям и времени с момента постановки диагноза.

Риск развития рака яичников для женщины составляет около 1,3 процента.

По оценкам, в 2016 году только в Соединенных Штатах у 22 280 женщин будет диагностирован рак яичников, и это заболевание станет причиной 14 240 смертей. Это составляет около 2,4 процента всех случаев смерти от рака.

.

Метастазы рака яичников: уникальный механизм распространения

1. Введение

Рак яичников является наиболее смертельным из всех гинекологических злокачественных новообразований. На его долю приходится пятая часть всех смертей от рака среди женщин в Соединенных Штатах Америки. По оценкам, в США в 2016 году у 22 280 женщин будет диагностирован рак яичников, и 14 240 женщин умрут от этого заболевания [1]. Это делает его относительно менее распространенной, но очень смертельной формой рака. Около 90% всех случаев рака яичников имеют эпителиальное происхождение, которые подразделяются на серозные подтипы высокой степени, серозные формы низкой степени, эндометриоидные, светлоклеточные и муцинозные [2].Из них серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) является наиболее распространенным подтипом и характеризуется мутациями в p53 и геномной нестабильностью [3]. Подробная характеристика опухолей HGSOC была проведена Сетью атласа ракового генома, которая картировала задействованные нерегулируемые пути. В прошлом считалось, что эти опухоли происходят из поверхностного эпителия яичников. Однако в последнее время исследователи начали полагать, что они действительно могут происходить из фимбрий маточных труб, основываясь на анализе образцов профилактической сальпингоофорэктомии [4].

Одной из причин плохого прогноза рака яичников является тот факт, что у большинства пациентов диагноз ставится поздно [5]. Это высокометастатический рак, и более чем у 70% пациентов с раком яичников диагностируются метастазы [6]. По мере роста опухоли в брюшной полости появляются симптомы боли в животе или вздутие живота, которые можно спутать с другими заболеваниями кишечника, такими как синдром раздраженного кишечника [7, 8]. Рак яичников часто называют «тихим раком» или «болезнью, которая шепчет» из-за этих диффузных симптомов.Наличие высоких уровней ракового антигена 125 (CA-125) используется в качестве диагностического маркера прогрессирования заболевания. УЗИ органов малого таза, МРТ и компьютерная томография также используются для определения степени заболевания. Пациенты проходят операцию по удалению опухоли, обычно проводимую гинекологом-онкологом с целью удалить как можно больше опухолевых масс из брюшной полости [9]. Кроме того, опухоли также классифицируются гистопатологически в соответствии с рекомендациями Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (Таблица 1) [10].Минимальная остаточная болезнь после операции считается одним из самых сильных прогностических факторов и очень желательна [11]. За операцией следует адъювантная цитотоксическая химиотерапия, состоящая из комбинации карбоплатина и паклитаксела. Ответ на терапию определяется путем измерения уровней CA-125 в сыворотке и методами визуализации [2]. Если заболевание рецидивирует в течение 6 месяцев, оно считается химиорезистентным, а если рецидив происходит через 12 месяцев, оно считается химиочувствительным. Хотя большинство пациентов вначале хорошо реагируют на химиотерапию, у большинства в конечном итоге развивается химиорезистентность [12].Непроходимость кишечника метастатическими опухолями является преобладающей причиной смертности, связанной с раком яичников [13]. Поскольку поражаются многие части кишечника, хирургическое лечение этого состояния становится чрезвычайно трудным. Кроме того, обширный асцит является причиной сильного дискомфорта. Обычно прибегают к паллиативным мерам, таким как контроль тошноты, боли в животе, дренированию асцита и модифицированная диета [2]. Поскольку у большинства пациентов с раком яичников диагностируется запущенная стадия заболевания, в действительности лечат метастазы [6].Следовательно, необходимо более глубокое понимание процесса и регуляции метастазирования рака яичников.

Рак яичников метастазирует преимущественно в брюшную полость и через тазовые лимфатические узлы (рис. 1) [14, 15]. Однако недавние данные свидетельствуют о возможности гематогенного метастазирования рака яичников (рис. 1) [16]. В этой главе будут обсуждаться этапы уникального метастатического распространения рака яичников и выделено то, что известно о регуляции этих этапов.

Стадия I: заболевание ограничивается только яичниками
• Ia: опухоль только в одном яичнике или фаллопиевой трубе с интактной капсулой
• Ib: опухоль в обоих яичниках
• Ic : Опухоль на поверхности одного или обоих яичников / маточных труб с разорванной капсулой и раковыми клетками, присутствующими в смывах брюшины
Стадия II: Опухоли распространяются на таз, но ограничиваются областью ниже краев таза
• IIa: Опухоли Распространение на маточные трубы или матку или и то, и другое.
• IIb: Опухоли распространяются на другие ткани таза в пределах брюшины
Стадия III: Опухоли распространились на брюшную полость за пределы таза или метастазировали в лимфатические узлы или оба
• IIIa: Микроскопическое поражение внетазовых перитонеальных областей
• IIIb: Опухоли диаметром до 2 см
• IIIc: Заболевание размером более 2 см с поражением лимфатических узлов или без него
Стадия IV: Отдаленные метастазы: плевральный выпот содержит раковые клетки и метастазы в паренхиму печени и селезенки

Таблица 1.

Международная федерация гинекологии и акушерства стадирование рака яичников [10].

Рисунок 1.

Механизмы метастазирования рака яичников: транскеломическое распространение. (1) Раковые клетки теряют межклеточный контакт и расслаиваются в брюшную полость. (2) Они плавают в перитонеальной жидкости и разносятся по всей брюшной полости. (3) Прикрепление к органам брюшины, например к сальнику. (4) Образование метастатической опухоли. Гематогенный метастаз.(A) Вторжение и интравазация. (B) Транспорт циркулирующих раковых клеток по кровеносным сосудам. (C) Экстравазация из сальниковых капилляров. (D) Образование метастатической опухоли в сальнике.

2. Обзор метастазов рака яичников

Отсутствие анатомического барьера позволяет клеткам рака яичников очень удобно распространяться в брюшную полость. Раковые клетки на поверхности первичных опухолей начинают терять межклеточный контакт и слабо прикрепляются друг к другу.В результате они становятся склонными к расслоению в брюшную полость (рис. 1). Отшелушиванию способствуют механические силы, такие как трение соседних органов брюшины во время дыхательных движений и отток перитонеальных жидкостей. Раковые клетки могут отделяться как отдельные клетки, так и скопления. Это пассивный способ распространения, в отличие от типичной инвазии с последующей интравазацией, наблюдаемой в опухолях, подвергающихся гематогенным метастазам [13, 17, 18]. Жидкость брюшины естественным образом течет в брюшной полости вверх, к голове, а затем обратно вниз, к ступням, в результате движения диафрагмы во время дыхания и гравитационного притяжения соответственно [19].Отслоившиеся от первичной опухоли раковые клетки яичников распространяются по брюшной полости за счет естественного потока перитонеальной жидкости (рис. 1). Поскольку в норме присутствует только небольшой объем перитонеальной жидкости, диссеминация преимущественно ограничивается органами, расположенными поблизости от первичной опухоли [17]. По мере прогрессирования болезни возникает все больше и больше асцита, что способствует распространению раковых клеток на более отдаленные участки брюшной полости. Одним из основных мест метастазирования рака яичников является сальник, который представляет собой двойную жировую складку перитонеальной мембраны размером около 8 на 8 дюймов, покрывающую кишечник [13].Важно отметить, что этот способ распространения, типичный для рака яичников, очень отличается с точки зрения гидродинамических сил, испытываемых раковыми клетками, когда они быстро переносятся в кровеносных сосудах во время гематогенного метастазирования [20, 21].

Эпителиальные клетки имеют тенденцию претерпевать аноикис в отсутствие прикрепления к субстрату. Таким образом, основная проблема, с которой сталкиваются раковые клетки, плавающие в перитонеальной жидкости, - это преодоление анойкиса и выживание во флотации. Кроме того, им следует избегать иммунного надзора.Раковые клетки либо образуют агрегаты, либо сфероиды, либо существуют как отдельные клетки (рис. 1) [22]. Сфероиды могут также содержать встроенные фибробласты, ассоциированные с раком, а также активированные мезотелиальные клетки, которые вносят вклад в развитие аскетического микроокружения [22]. Следующей задачей этих плавающих раковых клеток является успешное прикрепление к поверхности органов в брюшной полости (рис. 1). Операция по удалению баллонов часто обнаруживает такие сфероиды, неплотно прикрепленные к брюшине.Мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину и кишечник, выделяют похожие на слизь вещества, которые помогают уменьшить трение между поверхностями, когда они соприкасаются друг с другом в ходе естественных движений органов. То же самое в некоторой степени помогает предотвратить прикрепление раковых клеток. Однако интегрины, экспрессируемые метастазирующими клетками, помогают им прикрепляться к внеклеточным матричным белкам (ЕСМ), секретируемым мезотелиальными клетками. После этого раковые клетки способны раздвигать мезотелиальные клетки, формирующие защитный барьер, и вторгаться в орган [23, 24].

Проникнув через мезотелий в место метастазирования, раковые клетки теперь должны вернуться к своему нормальному состоянию роста, прикрепленного к субстрату. Однако, поскольку теперь они сталкиваются с новой микросредой с потенциально другим ECM и секретируемыми факторами, они должны теперь адаптироваться к этим новым условиям. Адаптивный процесс включает обширные и продуктивные реципрокные взаимодействия между раковыми клетками и нормальным микроокружением места метастазирования [6].Те клетки, которые способны успешно адаптироваться к этой новой микросреде, в конечном итоге создают метастатические колонии. С другой стороны, клетки, которые не могут продуктивно взаимодействовать и приспосабливаться к новой микросреде, в конечном итоге погибают или остаются бездействующими. Успешные клетки в конечном итоге перепрограммируют микросреду с образованием и «активированной стромой опухоли», которая включает ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные клетки и модифицированные ECM, которые способствуют росту опухоли в месте метастазирования.В дополнение к перитонеальной диссеминации, описанной выше, в кровообращении были обнаружены раковые клетки яичников, и недавние сообщения указали на существование альтернативного гематогенного способа метастазирования [16, 25].

Процесс прикрепления и развития метастатических опухолей в новом органе известен как метастатическая колонизация (рис. 1). Считается наименее эффективным этапом во всем процессе метастазирования [21, 26]. Это также подтверждается экспериментами с ксенотрансплантатом на мышах для изучения метастазов рака яичников, когда многие миллионы раковых клеток вводятся внутрибрюшинно и приводят к примерно сотне опухолей или даже меньше [6, 27, 28].В то же время механизм регуляции этого шага и первоначальная перекрестная связь между раковыми клетками и микросредой остается загадкой из-за очевидной сложности получения доступа к этому окну. Более глубокое понимание биологии этого процесса позволит идентифицировать ключевые регуляторы, на которые можно воздействовать терапевтически, чтобы поразить метастатическое заболевание на его наиболее уязвимой фазе.

3. Механизм перитонеального метастазирования

Первым этапом перитонеального метастазирования является отслоение раковых клеток яичника из первичной опухоли в брюшную полость.Предпосылкой для этого шага является потеря межклеточного контакта между раковыми клетками. Как упоминалось ранее, рак яичников потенциально может возникать из эпителиальных клеток маточных труб или поверхностного эпителия яичников. Оба экспрессируют классический эпителиальный маркер эпителиального кадгерина (E-cadherin) [29]. E-cadherin играет ключевую роль в поведении эпителиальных клеток, подавлении опухолей и архитектуре ткани благодаря своей функции молекулы межклеточной адгезии [30]. Он связан с актиновым цитоскелетом через катенины α, β и γ.В то время как E-cadherin непосредственно участвует в формировании спаек между соседними эпителиальными клетками, он также может регулировать образование плотных контактов и десмосом [30, 31].

По мере того как рак прогрессирует от доброкачественной формы к злокачественной, клетки претерпевают эпителиальный переход в мезенхимальный (EMT). Это включает молекулярные и морфологические изменения, при которых они теряют свои эпителиальные характеристики и приобретают мезенхимальные черты. Это включает в себя потерю компактной связи между ячейками, полярности и кубовидной формы.Клетки становятся более веретенообразными и подвижными. EMT также включает изменение экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров [32]. Очень важным аспектом этого перехода является потеря экспрессии E-cadherin и сопутствующее увеличение экспрессии нейрального кадгерина (N-cadherin). Это приводит к снижению межклеточного взаимодействия между раковыми клетками через их адгезивные соединения и увеличению способности раковых клеток взаимодействовать с нормальными стромальными клетками, присутствующими в микроокружении.При раке яичников экспрессия E-cadherin может регулироваться транскрипционно и посттранскрипционно [33]. Известно, что ZEB-1, ZEB-2, Snail и Slug подавляют E-кадгерин и могут регулироваться несколькими внешними сигналами. Сигнальные пути, которые регулируют экспрессию ЕМТ и E-кадгерина, включают трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), эндотелин-1 (ET-1) и морфогенетический белок кости 4. (БМП-4) [32]. Более того, семейство микро-РНК miR-200 также может опосредованно регулировать EMT путем нацеливания на ZEB-1 и ZEB-2, что приводит к дерепрессии E-cadherin [34].Снижение экспрессии семейства miR-200 привело к увеличению экспрессии ZEB-1 и ZEB-2, которые подавляли транскрипцию E-cadherin и индуцировали EMT при раке яичников.

Потеря экспрессии E-cadherin и результирующее снижение межклеточного прикрепления способствует распространению клеток в брюшную полость. Интересно, что потеря экспрессии E-cadherin, как было обнаружено, приводит к индукции экспрессии α 5 -integrin [35]. α 5 -интегрин образует гетеродимер с β 1 -интегрином, который связывается с фибронектином и, следовательно, называется рецептором фибронектина.Индукция α 5 -интегрина происходила не по каноническому пути β-катенина. Вместо этого это происходило через рецептор эпителиального фактора роста (EGFR) / киназу фокальной адгезии (FAK) / митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Было обнаружено, что увеличение экспрессии рецептора фибронектина помогает диссеминированным клеткам рака яичников прикрепляться к фибронектину, секретируемому мезотелиальными клетками, выстилающими сальник и брюшину [35]. Это доказательство того, как потеря E-cadherin, который облегчает шеддинг, сочетается с подготовкой клеток к повторному прикреплению в отдаленном месте метастазирования.

После того, как раковые клетки попали в перитонеальную жидкость, это значительно влияет на прогноз пациента, о чем свидетельствует частота рецидивов рака яичников стадии 1А в 29% по сравнению с частотой рецидивов на стадии 1С [36]. Однако после отделения от опухолевой массы раковые клетки сталкиваются с рядом проблем при выживании в перитонеальной жидкости. Жидкость в брюшной полости является результатом постоянной секреции жидкости капиллярами брюшины. Это помогает смазывать соседние органы в брюшной полости и позволяет поглощать растворимые факторы через брюшину.Большая часть перитонеальной жидкости возвращается в кровоток через лимфатический дренаж. Однако у пациентов с раком яичников повышенная проницаемость сосудистой сети, вызванная высокими уровнями фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), сопровождаемая блокированием лимфатических сосудов раковыми клетками, приводит к образованию асцита [22]. Этот асцит называется злокачественным асцитом из-за наличия плавающих раковых клеток. Злокачественный асцит способствует распространению раковых клеток по брюшной полости.

Диссеминированные клетки рака яичников, плавающие в асците либо в виде сфероидов, либо в виде отдельных клеток, вырабатывают устойчивость к аноикису и приобретают свойства, подобные раковым стволовым клеткам [37, 38]. Интересно, что в одноклеточной популяции обнаружен больший процент раковых стволовых клеток [39]. Обогащенные асцитом раковые стволовые клетки обладают очень высокой способностью образовывать опухоли ксенотрансплантата мыши [40]. Как и раковые стволовые клетки, плавающие сфероиды и одиночные клетки устойчивы к химиотерапии.Компактная природа сфероидов служит дополнительным физическим барьером для химиотерапевтических агентов, предохраняя внутренние клетки от воздействия лекарства [22]. Взятые вместе, это указывает на то, что раковые клетки, плавающие в асците, похожи на стволовые и химиорезистентны и могут вызывать новые метастатические опухоли в брюшной полости.

Сфероиды имеют повышенные уровни E-cadherin и EpCAM и сопутствующее снижение экспрессии виментина, матриксных металлопротеиназ (MMPs) и CD44 [37, 39].Следовательно, метастазирующие раковые клетки демонстрируют пластичность с точки зрения их способности переключаться назад и вперед с эпителиального и мезенхимального фенотипов в соответствии с требованиями различных стадий метастазирования. Помимо раковых клеток, асцит имеет несколько нормальных типов клеток, которые вместе образуют микросреду злокачественного асцита и поддерживают плавающие раковые клетки. Основные типы нераковых клеток включают ассоциированные с раком фибробласты (CAF), мезотелиальные клетки, иммунные клетки, мезенхимальные стволовые клетки и тромбоциты [22].Эти клетки могут быть связаны с раковыми сфероидами или отдельными клетками. Они также могут существовать сами по себе, плавая в перитонеальной жидкости. Эти поддерживающие клетки продуцируют ряд факторов, которые способствуют выживанию раковых клеток и последующей колонизации метастатического участка. Клетки, такие как тромбоциты, также обеспечивают защиту от иммунного надзора, покрывая раковые клетки.

После успешного прохождения флотации в перитонеальных жидкостях следующая цель метастазирующих раковых клеток яичников - прикрепиться к различным органам, присутствующим в брюшной полости.Электронные микрофотографии срезов нормальной брюшины и сальника выявили архитектуру покрывающего их мезотелия. Мезотелий состоит из монослоя мезотелиальных клеток, которые очень плотно соединены между собой, образуя защитный барьер [24]. Эти мезотелиальные клетки служат для обеспечения скользкой поверхности - за счет секреции гликозаминогликанов и лубрикантов - облегчая нормальное целомическое движение, а также предотвращая инфицирование и прикрепление раковых клеток [41]. Мезотелиальные клетки могут выполнять различные функции, такие как секреция ECM, факторов роста и воспалительных цитокинов для восстановления и регенерации тканей, протеазы для фибринолиза и предотвращения спаек [41].Они также активно участвуют в движении жидкостей и растворенных веществ через серозные полости [42].

Ранние эксперименты in vitro показали, что клетки рака яичников заставляют ретракцию мезотелиальных клеток при прикреплении к мезотелию [43]. Совсем недавно Iwanicki et al. продемонстрировали роль рецептора фибронектина (α 5 β 1 -интегрин), экспрессируемого на поверхности клеток рака яичников, помогая им прикрепляться к фибронектину, секретируемому на поверхности мезотелиальных клеток, и способствуя перемещению мезотелиальных клеток через миозин-опосредованные тяговые силы [24].Последующие исследования показали, что раковые клетки яичников с мезенхимальным фенотипом имеют большую склонность к мезотелиальному клиренсу [44]. Было обнаружено, что секреция фибронектина мезотелиальными клетками индуцируется их взаимодействием с метастазирующими клетками рака яичников. TGF-β, секретируемый раковыми клетками, активирует RAC1 / SMAD-опосредованный сигнальный путь в мезотелиальных клетках, что приводит к усилению транскрипции гена фибронектина, а также индуцирует ЕМТ-подобный фенотип в мезотелиальных клетках [45].Это, вероятно, поможет в последующем мезотелиальном очищении, а также может потенциально служить источником связанных с раком фибробластов в микросреде метастатической опухоли [46].

Повышенная экспрессия рецептора фибронектина в раковых клетках яичников также полезна при присоединении к передаче сигналов фактора роста, чтобы способствовать метастазированию. Ингибирование взаимодействия α 5 β 1 -интегрина на раковых клетках с фибронектином на поверхности сальника и брюшины в моделях ксенотрансплантата мышей с метастазами рака яичников привело к снижению метастатической нагрузки как в профилактических, так и в интервенционных условиях [28].Поскольку ингибирование α 5 β 1 -интегрин может также ингибировать ангиогенез, было дополнительно исследовано, действительно ли эффекты на метастазирование были вызваны нарушением взаимодействия раковых клеток человека α 5 β 1 -интегрин взаимодействия с фибронектином или эндотелиальных клеток мыши α 5 β 1 -интегрин. Эффект антитела против мышиного α 5 β 1 -интегрин-блокирующего антитела сравнивали с эффектом антитела против α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела.Интересно, что мышиные блокирующие антитела не показали какого-либо значительного эффекта и, следовательно, подтвердили ключевую роль взаимодействий раковой клетки α 5 β 1 -интегрин с фибронектином микроокружения в стимулировании метастазирования рака яичников [ 28]. Дальнейшее исследование показало, что активация α 5 β 1 -интегрина приводит к активации и фосфорилированию рецепторной тирозинкиназы c-Met независимо от ее лиганда - фактора роста гепатоцитов (HGF) [28].Это прикрепление вызвало активацию рецептора фактора роста, что привело к повышенной инвазивности и росту за счет последующей активации сигнальных путей FAK / Src в раковых клетках. Экспрессия конститутивно активного FAK может аннулировать ингибирующие эффекты α 5 β 1 -блокирующего интегрин антитела на раковые клетки яичников [28].

Другой эффект адгезии клеток рака яичников к поверхности сальника - это повышенная секреция внеклеточной протеазы MMP-2.Он расщепляет фибронектин и витронектин, присутствующие на поверхности мезотелия, на более мелкие фрагменты, что усиливает связывание раковых клеток с этими ECM через их специфические рецепторы интегрина α 5 β 1 -интегрин и α v β 3 ‐Интегрин соответственно [47]. Ингибирование MMP-2 в клетках рака яичников в качестве меры профилактики подавляло их адгезию к сальнику у мышей nude. Однако хозяин MMP-2 не играет роли в этом процессе, как показано в экспериментах с мышами с нокаутом MMP-2 [47].

После того, как раковые клетки прикрепляются к мезотелиальным клеткам на поверхности сальника, они начинают процесс адаптации к новому микроокружению места метастазирования. Как показано вышеупомянутыми взаимодействиями ECM-раковых клеток и их последствиями, более продуктивные взаимные взаимодействия между раковыми клетками и их новым микроокружением необходимы для успешного образования метастатических опухолей. Раковые клетки должны превратиться из выживших аноики, пока они плавают в перитонеальной жидкости, к прикрепленному росту в присутствии новых ECM и факторов роста, доступных в микросреде сальника и брюшины.Это включает значительные изменения в профилях экспрессии генов колонизирующих раковых клеток и, следовательно, включает активацию / репрессию регуляторов транскрипции / трансляции, зависящих от сигналов микроокружения. Одним из таких важных регуляторов трансляции, регулируемых микросредой, является микро-РНК miR-193b [6]. miR-193b представляет собой микро-РНК, подавляющую опухоль, которая, как было обнаружено, подавляется при метастазирующем раке яичников при их взаимодействии с мезотелиальными клетками, покрывающими поверхность сальника.Это подавление способствовало росту и инвазивности раковых клеток in vitro, колонизации человеческого сальника ex vivo, и уменьшало метастазирование в ксенотрансплантатах мыши [6]. Интересно, что подавление miR-193b индуцировалось гиперметилированием его промотора в результате перекрестного взаимодействия между раковыми клетками и мезотелиальными клетками. Гиперметилирование промотора катализируется повышенной экспрессией DNMT1 в раковых клетках, стимулируемой их взаимодействием с мезотелием [6].miR ‐ 193b, как было обнаружено, непосредственно нацелен на урокиназу. Снижение экспрессии miR-193b приводит к увеличению экспрессии урокиназы, которая опосредует функциональные эффекты miR-193b в управлении метастатической колонизацией сальника [6].

По мере того, как раковые клетки адаптируются к новому микроокружению метастатического участка и начинают пролиферировать, они также рекрутируют резидентные и нерезидентные нормальные клетки и превращают их в ассоциированную с опухолью строму или «активированную строму» [48]. Хорошо известно, что опухоли состоят на 10–50% из нераковых клеток или стромы опухоли [49].Ключевыми компонентами этой опухолевой стромы являются ассоциированные с раком фибробласты (CAF), ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) и другие иммунные клетки, эндотелиальные клетки, перициты, адипоциты, белки внеклеточного матрикса и т. Д. [50]. Все эти стромальные компоненты необходимы для успешного роста и прогрессирования опухолей, поскольку они являются критическим источником роста и тропических факторов, помогают избежать иммунного надзора, ангиогенеза, ремоделирования ВКМ, инвазивности и т. Д. Следовательно, конечный успех рака Колонизация клеток сальника будет зависеть от их способности развивать активную строму опухоли.

Было обнаружено, что метастазирующие раковые клетки яичников рекрутируют резидентные нормальные фибробласты в базальную мембрану сальника и репрограммируют их в CAF. Это перепрограммирование вызвано сниженной экспрессией miR-214, miR-31 и увеличением экспрессии miR-155 в нормальных фибробластах, индуцированной раковыми клетками [49]. Полученные CAF способствовали миграции клеток рака яичников, инвазии и образованию колоний in vitro и росту опухолей и метастазированию in vivo .Интересно, что CAFs д. Превращаться обратно в нормальные фибробласты за счет комбинированной сверхэкспрессии miR-214 и miR-31 и ингибирования miR-155. Микро-РНК опосредуют свои эффекты через множество мишеней, большинство из которых были идентифицированы как хемокины и цитокины. Было обнаружено, что основным медиатором является CCL5, который является прямой мишенью miR-214. Ингибирование CCL5 у голых мышей, которым вводили смесь клеток рака яичников и CAF, значительно снижало способность CAF стимулировать рост опухоли и метастазирование [49].

Важным и многочисленным клеточным компонентом сальника являются адипоциты. До недавнего времени было мало что известно о прямой роли адипоцитов сальника в способствовании метастазированию рака яичников в сальник, хотя хорошо известно, что сальник является одним из основных мест метастазирования рака яичников и что это преимущественно жировая ткань. Группа д-ра Ленгьела продемонстрировала, что сальниковые адипоциты секретируют адипокины, которые способствуют перемещению метастазирующих клеток рака яичников в сальник [51].После этого раковые клетки могут вызвать метаболическое перепрограммирование адипоцитов и вызвать в них липолиз. Адипоциты, в свою очередь, индуцировали экспрессию FABP4 - переносчика жирных кислот - в раковых клетках. В результате раковые клетки эффективно поглощают свободные жирные кислоты, выделяемые адипоцитами, и используют их в качестве источника энергии и строительных блоков для стимулирования роста опухоли [51]. Это объясняет, почему опухоль сальника обычно является самой большой в брюшной полости, причем иногда весь сальник превращается в твердую твердую лепешку сальника.К тому времени все адипоциты истощились и использовались для роста метастатической опухоли.

4. Другой механизм распространения

Хотя транскеломический путь перитонеального распространения считается преобладающим способом распространения рака яичников, существуют и другие механизмы. Асцит, образующийся в брюшной полости, обычно дренируется через лимфатические сосуды, присутствующие в диафрагме [36]. Это дает раковым клеткам, присутствующим в асците, возможность метастазировать в лимфатические узлы.Кроме того, лимфатические сосуды отводятся в левую подключичную вену через грудной проток. Это позволяет некоторым раковым клеткам попасть в кровоток.

Хотя давно сообщалось, что циркулирующие раковые клетки яичников присутствуют в крови [52], это обычно считается способом распространения только на очень поздних стадиях заболевания. Преобладающая аргументация заключается в том, что хотя раковые клетки яичников попадают в кровоток, они еще не приспособлены к выживанию в кровотоке и образованию метастатических опухолей в совершенно другой «почве».Однако недавние отчеты предполагают, что гематогенные метастазы могут чаще встречаться при раке яичников, чем мы думали [16, 53]. Используя модель парабиоза, Pradeep et al. очень элегантно продемонстрировали гематогенное метастазирование клеток рака яичника из первичной опухоли одной мыши в сальник парной мыши [16]. Было обнаружено, что экспрессия ErBB 3 в клетках рака яичников, попадающих в кровоток, и экспрессия NRG1 в сальниках являются ключевыми игроками, ответственными за гематогенное метастазирование [16].Интересно, что использование мышиных моделей метастазов гематогенного рака яичников выявило преимущественное перемещение раковых клеток в яичник с последующим развитием асцита и последующим перитонеальным метастазированием [53]. Когда яичники были удалены перед инъекцией раковых клеток, перитонеальные метастазы и образование асцита полностью исчезли [53]. Взятые вместе, недавние данные указывают на более значительную роль гематогенного распространения в раке яичников, чем считалось ранее.

5. Заключение

Рак яичников - это злокачественное новообразование, при котором большинство пациентов лечат метастатическое заболевание, поскольку его обычно диагностируют на поздней стадии. Лучшее понимание процесса метастазирования и основных механизмов регуляции имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Однако наши знания в этой области остаются ограниченными. Становится все более очевидным, что существует множество различных способов распространения раковых клеток, и транскеломический путь остается наиболее преобладающим.Хотя это кажется относительно более простым способом метастазирования, соответствующие этапы создают свои уникальные проблемы для раковых клеток. Более того, отсутствие необходимости в инвазии, интравазации и экстравазации потенциально может позволить раковым клеткам метастазировать раньше и в большем количестве, чем в случае гематогенных метастазов. Изучение основных механизмов оставалось сложной задачей, но эволюция in vitro органотипических 3D-моделей культуры открыла возможности для проведения более значимых экспериментов и привела к значительному скачку в знаниях [6, 24, 45].Использование клеточных линий рака яичников, которые очень напоминают мутационный профиль клинических образцов HGSOC, также будет способствовать значительному прогрессу в исследованиях в этой области [54, 55]. Мы надеемся, что использование таких моделей позволит лучше понять регуляцию метастатической колонизации и даст возможность терапевтического воздействия на болезнь на той стадии, на которой они наиболее уязвимы. Более того, учитывая ключевые роли, которые играет микросреда в месте метастазирования, а также строма опухоли, эти «нормальные» компоненты могут быть мишенью, а также перекрестная связь между ними и раковыми клетками.Поскольку эти клетки генетически стабильны и обеспечивают множество различных способов поддержки раковых клеток, можно надеяться, что вероятность развития лекарственной устойчивости снизится.

Благодарности

Премия Министерства обороны США по борьбе с раком яичников была поддержана AKM.

.

Смотрите также