Состояние фолликулярного аппарата яичников


Обеднение фолликулярного аппарата яичников: что это, лечение

Способность зачать и выносить здорового ребенка напрямую зависит от правильного соотношения фолликулов и половых гормонов в организме женщины. Их показатели являются решающими при планировании беременности. С возрастом численные показатели фолликулярного аппарата изменяются по естественным причинам в сторону уменьшения. Именно поэтому, чем старше женщина, тем сложнее забеременеть. Однако в некоторых случаях обеднение фолликулярного аппарата яичников происходит не в силу возраста, а по иным причинам. Тогда можно говорить о раннем климаксе, или синдроме истощенных яичников.

Фолликулярный аппарат – это совокупность всех фолликулов, которые созревают в яичниках за один менструальный цикл. На протяжении жизни женщины число фолликулов не является постоянным и может изменяться под воздействием внутренних и внешних факторов.

Фолликулярный запас и его показатели

К наступлению овуляции в яичниках созревает определенное количество фолликулов, один из которых является доминантным, и именно из него впоследствии выходит яйцеклетка. В этот период велика вероятность забеременеть. Доминантный (лидирующий) фолликул превосходит остальные по размеру (около 20 мм в диаметре) в несколько раз и хорошо просматривается на УЗИ.  Доминантный фолликул созревает попеременно то в правом, то в левом яичнике, если процесс происходит одновременно в обоих органах, то велик шанс зачатия близнецов. Остальные фолликулы называются антральными и являются составляющей фолликулярного резерва. Их число важно в том случае, когда планируется экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).

Фолликулярный аппарат дифференцируется в зависимости от возраста женщины и фазы менструального цикла. У девочек подросткового возраста их число велико и составляет порядка 300 тыс., со временем этот показатель уменьшается. В возрасте 18-35 лет каждый месяц в яичниках образуется около 10 элементов, к началу овуляции остается только один.

Число антральных фолликулов варьируется в следующих пределах:

  • свыше 30 – поликистоз,
  • 15-30 – нормальные показатели,
  • 7-14 – умеренно низкий уровень,
  • 4-6 – маленькая вероятность беременности,
  • до 4-х – бесплодие.

Размер антральных фолликулов , от 2-х до 8 мм

Причины обеднения фолликулярного запаса

Скудный фолликулярный аппарат может быть односторонним, чаще правого яичника, а иногда – двусторонним. Определяется эта патология следующими причинами:

  1. Врожденные аномалии, при которых происходит нарушение развития еще во внутриутробном периоде. Например, если будущая мать принимала определенные лекарства во время беременности или проживала в местности с повышенным уровнем радиации.
  2. Неправильное функционирование гипофиза, отвечающего за выработку половых гормонов.
  3. Инфекционно-воспалительные заболевания, к которым относят аднексит (сальпингоофорит). Если патология имеется в анамнезе в хронической форме, то при отсутствии квалифицированного лечения могут привести к нарушению созревания фолликулов.
  4. Аутоиммунные заболевания и неправильная работа иммунитета. В эту группу можно отнести сахарный диабет второго типа, аутоиммунный тиреодит, системную красную волчанку.
  5. Патологии щитовидки (например, токсический зоб, тиреотоксикоз). Дело в том, что щитовидная железа также может влиять на выработку половых гормонов, как яичники и гипофиз, поэтому ее заболевания могут отражаться на состоянии репродуктивной системы.
  6. Генетический фактор и наследственность. Генетики полагают, что такое заболевание, как обеднение запаса яичников возникает, если в семье имеется предрасположенность к раннему климаксу. Это означает, что велика вероятность унаследования этой предрасположенности.
  7. Перенесенные хирургические вмешательства, например, по удалению кисты, а также резекция яичника.
  8. Внешние неблагоприятные факторы: стресс, плохая экологическая обстановка, неправильное питание, ожирение, злоупотребление алкогольными и/или наркотическими веществами, вирусные инфекции и т.д.

Установить точную причину, по которой фолликулярный аппарат не выражен, редко удается со стопроцентной точностью. Часто это происходит и у полностью здоровых женщин, а иногда имеет место сочетание нескольких неблагоприятных факторов.

Клинические проявления скудного фолликулярного запаса

Впервые симптоматика истощения яичников начинает наблюдаться после 35 лет, но в некоторых случаях может возникнуть и в более раннем возрасте.

При обнаружении следующих симптомов следует насторожиться:

  1. Сбои менструального цикла, более длительные промежутки между месячными вплоть до их полного исчезновения. Процесс начинается постепенно с увеличения продолжительности цикла. Затем начинает меняться характер менструальных выделений, они могут стать более обильными или, наоборот, скудными. Затем месячные становятся нерегулярными или пропадают совсем.
  2. Болевые ощущения в нижней части живота, или же просто некий дискомфорт. Он выражается в ноющих или тянущих ощущениях, похожих на предменструальный синдром. Иногда может присутствовать спазмирование указанной области.
  3. Общее состояние женщины может ухудшиться. Это выражается в снижении активности и трудоспособности, подавленности настроения, проблемах со сном (бессонница или сонливость), перепадах настроения, слабости и депрессивном настрое.
  4. Появляются климатические «приливы» , резкое ощущения жара в верхней части тела и в лице. При этом усиливается потоотделение, лицо краснеет, женщина чувствует удушье, перед глазами могут появиться «мушки». «Приливы» чаще появляются в вечернее время, после стресса, приема пищи, а также во время магнитных бурь, если имеется склонность к метеочувствительности.
  5. Головокружение и головные боли также могут являться признаком раннего климакса. Это связано с сосудистыми аномалиями.
  6. Невозможность забеременеть при регулярной половой жизни и здоровье партнера.

При появлении вышеуказанных симптомов необходимо обратиться к врачу для диагностики и, по возможности, выявления причины их появления.

Как диагностируется патология

Первое, что следует сделать, это ультразвуковое исследование органов малого таза. При помощи УЗИ можно определить наличие или отсутствие фолликулов, их примерное количество и размеры, а также возможные патологии яичников, которые могут вызвать неприятную симптоматику. Т. е. на этом этапе нужно исключить иные органические аномалии репродуктивных органов.

Далее нужно провести анализ крови на определение соотношения количества половых гормонов, есть ли отклонения в их выработке.

При подозрении на неправильную работу щитовидной железы также исследуют этот орган при помощи УЗИ. Нелишним будет сделать МРТ гипофиза, так как он оказывает прямое влияние на выработку половых гормонов и общее функционирование половой сферы.

При недостаточности данных указанных исследований могут провести диагностическую лапароскопию – операцию, при которой делают в животе 2 прокола, и при помощи введения в брюшную полость специальной аппаратуры с датчиками исследуют ее.

Лечение

При обеднении фолликулярного аппарата яичников лечение должно быть направлено, прежде всего, на стабилизацию гормонального фона, а также на повышение качества жизни женщины и устранение неприятной симптоматики. Для этого применяется гормонотерапия, например, оральные контрацептивы, которые содержат эстроген и прогестерон.

Если фолликулярный аппарат вообще не дифференцируется, то применяют стимуляцию овуляцию также при помощи гормональных препаратов. Иногда используют физиотерапию, лечебную фитотерапию для улучшения функционирования яичников.

В тех случаях, когда нарушения формирования фолликулов вызваны неправильной работой других органов, например щитовидной железы, то необходимо восстановить ее работу при помощи препаратов йода и тиреоидных гормонов (в зависимости от вида патологии).

Так как женщина в период раннего климакса может испытывать нервное напряжение, то применяются седативные и иные препараты, направленные на улучшение работы нервной системы.

Самостоятельно можно применять ряд мер, которые помогут в устранении неприятной симптоматики. Это правильное питание, богатое необходимыми витаминами и микроэлементами, здоровый сон не менее 8 часов в сутки, а также регулярная умеренная физическая активность. Эти несложные меры помогут привести в норму нервную систему и улучшить общее самочувствие.

Можно ли забеременеть при скудном запасе яичников

Некоторые женщины, которым в сравнительно молодом возрасте поставлен диагноз обеднения фолликулярного аппарата, полагают, что это означает невозможность зачатия ребенка. Это не совсем так. В редких случаях после лечения гормонами наблюдается полное восстановление овуляции и наступление беременности. Также зачатие весьма вероятно при одностороннем истощении фолликулярного аппарата.

В самом неблагоприятном случае можно прибегнуть к искусственному методу зачатия – экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО).

Уровень современной медицины настолько высок, что позволяет зачать и выносить здорового ребенка даже при скудном фолликулярном аппарате. Поэтому диагноз обеднения яичников – не приговор, нужно только своевременно начать лечение.

Загрузка...

Что такое фолликулы яичников? Количество, рост и другие характеристики

Стоматологические кабинеты

  • Отказ имплантации и повторный выкидыш
  • Отделение слабого ответа яичников
  • Отделение эндометриоза
  • Отделение бесплодия, вызванного ожирением
  • Отделение иммунологии
  • Консультационный центр по генетике и репродукции
.

Конфликт между иерархическим развитием фолликулов яичников и лечением суперовуляции.

Репродукция, 25 августа 2010 г .; 140 (2): 287-94. Epub 2010 25 мая.

Школа биологических наук, Веллингтонский университет Виктории, Веллингтон 6140, Новая Зеландия.

Считается, что у млекопитающих с фенотипом с низкой частотой овуляции развитие фолликулов яичников является иерархическим с небольшим количеством антральных фолликулов, если они вообще есть, на аналогичных стадиях развития. Гипотеза, проверяемая здесь, заключалась в том, что если большинство фолликулов находится в функционально другом состоянии, то применение экзогенных гормонов для увеличения скорости овуляции не преодолеет иерархический характер развития фолликулов.Используя овцу в качестве экспериментальной модели, функциональные состояния всех неатретических антральных фолликулов> или = 2 мм в диаметре были оценены у отдельных овец (N = 10 / группа) во время анэструса с обработкой гонадотропином сыворотки беременных кобыл (PMSG) или без нее, или после стандартного режима суперовуляции или во время фолликулярной фазы эстрального цикла. Функциональное состояние этих фолликулов оценивали путем измерения индуцированных ФСГ или хорионическим гонадотропином (ХГЧ) ответов клеток гранулезы in vitro на цАМФ.Наблюдались значительные общие эффекты во всех группах лечения на реакцию клеток гранулезы на ФСГ или ЛГ (оба диаметра P или = 2 мм) не имели сходного ответа цАМФ на ФСГ (примерно 50% фолликулов) или ХГЧ (> 90 % фолликулов) либо на клетку, либо на общую клетку. После суперовуляции.

Роль андрогенов в развитии фолликулов яичников: от фертильности к раку яичников

1. Введение

Фолликул яичника млекопитающих обеспечивает две важные функции яичника. Он синтезирует многие вещества, включая стероиды, и таким образом создает микросреду для правильного развития и созревания жизнеспособных ооцитов. Несмотря на то, что гонадотропины считаются основными гормонами, регулирующими развитие фолликулов, известно, что половые стероиды также играют важную роль в этом процессе.В настоящее время наименее установленная функция фолликулов связана с андрогенами. Изначально андрогены считались гормонами, влияющими в первую очередь на мужскую физиологию. Это восприятие изменилось, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали влияние андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), на женскую физиологию [1]. Оказалось, что андрогены являются одним из важнейших агентов, влияющих на фолликулогенез [2–6]. Андрогены, как известно, обладают проапоптотическими эффектами [7, 8], но также необходимы в нормальном фолликулогенезе как для опосредованных рецепторами андрогенов ответов, так и в качестве субстратов для синтеза эстрогенов [9].Андрогенное действие играет роль в основном в раннем росте фолликулов, тогда как эстрогенная роль более важна на более поздних стадиях развития фолликула [1, 9]. Большое количество андрогенных рецепторов (AR), которые характеризуют клетки гранулезы (GC) в преантральных фолликулах, снижается во время антральной дифференцировки одновременно с увеличением экспрессии мРНК ароматазы P450 (P450arom) и повышением синтеза эстрогенов [10–13].

В последнее время растет беспокойство по поводу способности химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC) в окружающей среде, изменять половую дифференциацию.EDC являются одним из факторов, которые могут вызвать неблагоприятные изменения, происходящие в яичнике [14, 15]. Они возникают в результате промышленной деятельности человека, попадают в естественную среду и затем нарушают гормональную регуляцию (например, блокируя рецепторы стероидных гормонов) [16]. Такой механизм действия отрицательно влияет на многие процессы, происходящие в репродуктивном тракте самки [17, 18]. В крайних случаях это может привести к исчезновению многих популяций из их естественной среды обитания путем преждевременного прекращения функции яичников, среди других предполагаемых механизмов.Образ мускулистых тел как модели идеала, который часто приводится в средствах массовой информации, привел к увеличению числа энтузиастов использования андрогенных анаболических стероидов (ААС). ААС - это группа синтетических соединений, которые происходят из тестостерона и его этерифицированных или подщелачиваемых производных, принадлежащих к EDC. Связь между использованием ААС и раком, которая была описана в литературе и может быть связана с генотоксическим потенциалом, уже была показана в нескольких исследованиях [19, 20]. Токсикологические модели in vitro широко используются для оценки эффектов эндогенных андрогенов и EDC на функцию яичников, чтобы понять их роль в инициировании / прогрессировании рака яичников.

В этой главе мы намерены указать на возможное влияние избытка или дефицита андрогенов на регуляцию функции яичников, а также на последующее действие EDC с антиандрогенными (например, винклозолин, линурон) или андрогенными (например, анаболическими стероидами: пропионатом тестостерона) действием. , boldione) активность в связи с тем, что постоянное воздействие даже небольших концентраций таких соединений может инициировать онкогенез в яичнике.Следуя нашим предыдущим результатам, полученным с использованием модели животных in vitro, созданной для изучения андрогенной недостаточности, мы обнаружили, что воздействие на фолликулы свиней антиандрогена из окружающей среды - винклозолина - вызывало пагубные эффекты на стадии формирования антрального отдела желудка, что может отрицательно влиять на репродуктивную функцию у млекопитающих.

2. Структура рецептора андрогенов и механизм действия

Как и все стероидные гормоны, андрогены влияют на клетки-мишени, связываясь со специализированными рецепторами и активируя их.Типы рецепторов, которые участвуют в передаче сигнала, определяют механизм его действия. Геномный ответ обычно вызывается рецепторами, расположенными в цитоплазме / ядре. Кроме того, андрогены также могут оказывать свое действие, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, для выполнения быстрых негеномных действий. Хорошо известно, что перекрестная связь между негеномными и геномными сигнальными путями имеет решающее значение для правильной функции яичников [21].

AR, кодируемые геном, состоящим из восьми экзонов, расположенных на Х-хромосоме, представляют собой белки, содержащие примерно 919 аминокислот.Точная длина AR варьируется из-за существования двух различных участков полиглутамина и полиглицина в N-концевой области белка [22]. Эта область AR модулирует ее трансактивацию [23, 24] и, следовательно, ее функциональность. AR, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, характеризуются модульной структурой, состоящей из четырех функциональных доменов: C-концевой домен, ответственный за связывание лиганда (LBD), высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD) с центрально расположенными цинковыми пальцами. , шарнирная область и N-концевой домен (NTD) (Рисунок 1) [25, 26].С-концевой домен AR кодируется экзонами 4-8. Внутри себя, помимо LBD, С-концевой домен также содержит интерфейс связывания ко-регулятора функции активации транскрипции 2 (AF2) [27, 28]. В наиболее консервативной области АР - ДНК-связывающем домене - расположены два цинковых пальца, кодируемые экзоном 2 и экзоном 3 соответственно. Первый цинковый палец определяет специфичность распознавания ДНК, которая вступает в контакт с остатками большой бороздки на половине сайта андроген-ответного элемента (ARE). Второй цинковый палец представляет собой интерфейс димеризации, который обеспечивает связывание с соседней молекулой AR, взаимодействующей с соседним полусайтом ARE [29].Короткая гибкая шарнирная область, кодируемая экзоном 4, регулирует связывание ДНК, ядерную транслокацию и трансактивацию AR [30]. N-концевой домен, кодируемый экзоном 1 AR, относительно длинный и плохо консервативен. Он демонстрирует наибольшую вариабельность последовательностей, как упоминалось выше, благодаря наличию полиморфных (CAG) n и (GGN) n повторяющихся единиц, кодирующих полиглутаминовые и полиглициновые участки, соответственно [31–33]. Этот домен также содержит AF1, который содержит две области трансактивации, блок активации транскрипции-1 (TAU-1) и блок активации транскрипции-5 (TAU-5).N-концевой домен важен для активации AR [34] и, поскольку он содержит много сайтов для фосфорилирования Ser / Thr, может участвовать в посредничестве перекрестного взаимодействия с другими сигнальными путями, что приводит к модуляции активности AF1 и взаимодействию с ко-регуляторами. [35].

Рисунок 1.

Схематическое изображение структурных и функциональных доменов белка AR (A) и кодирования экзонов 1–8 по отношению к каждому функциональному домену гена AR человека (B). AF - функция активации транскрипции; NLS - сигнал ядерной локализации; HSP, белок теплового шока.

В отсутствие андрогенов нелигандированные АР остаются в цитоплазме. Чтобы поддерживать неограниченный белок AR в стабильной и неактивной конфигурации, необходим комплекс молекулярных шаперонов, включающий Hsp90 и высокомолекулярные иммунофилины. Андрогены, как и другие стероиды, могут свободно диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с областью LBD, которая вызывает конформационные изменения, включая диссоциацию Hsp90 от AR. Вслед за этой трансформацией ARs подвергаются димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, что опосредуется сигналом ядерной локализации (NLS) в шарнирной области.Димер связывается с элементами ответа андрогенов (ARE), расположенными в промоторе целевого гена, и приводит к привлечению ко-регуляторов, либо коактиваторов, либо корепрессоров, таких как коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC1) и промежуточный фактор транскрипции 2 (TIF2). , что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во многих клеточных действиях, от пролиферации до запрограммированной гибели клеток [36]. В некоторых случаях, например, при низкой концентрации андрогенов, может иметь место лиганд-независимый сигнальный путь.Этот процесс включает путь MAPK / ERK и зависит от рецепторов фактора роста. В результате наблюдается усиление транскрипционной активности за счет прямого фосфорилирования стероидных рецепторов [37]. Пути передачи сигналов андрогенов, описанные выше, в совокупности известны как «геномный путь» (Рисунок 2) [38].

Рисунок 2.

Молекулярный механизм действия АР. Попадая в клетку, АР связываются со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме; затем комплексы лиганд-рецептор перемещаются в ядро.После этого они связываются с ДНК как диммеры, модулирующие экспрессию генов (1). Альтернативно, комплексы лиганд-рецептор в ядре взаимодействуют с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, связываются со своими чувствительными элементами на ДНК, чтобы регулировать экспрессию генов (2). Гормонально-независимый механизм включает фосфорилирование и активацию AR, которые запускаются каскадом протеинкиназ в ответ на связывание факторов роста с их рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Фосфорилированные АР проникают в ядро ​​и связываются с ДНК, регулируя экспрессию генов (3).Андрогены также могут напрямую связываться рецепторами клеточных мембран, запуская активацию каскадов протеинкиназ. После этого фосфорилированные факторы транскрипции связываются со своими собственными ответными элементами в геноме, тем самым контролируя экспрессию генов (4). Действие андрогенов может быть опосредовано внутриклеточными вторичными мессенджерами, продуцируемыми в ответ на активацию рецепторов, связанных с G-белком (5). ТФ, фактор транскрипции; цАМФ, циклический АМФ; ПКА, протеинкиназа А; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ, диацилглицерин; PKC, протеинкиназа C.

Помимо прямых или косвенных геномных эффектов, андрогены могут также действовать в клетках «негеномным путем», стимулируя быстрые эффекты в передаче сигнала за счет выработки вторичных мессенджеров, транспорта ионных каналов и каскадов протеинкиназ. Этот вид активности задействует рецепторы, локализованные в плазматической мембране или в «липидных рафтах» [39]. Быстрое негеномное действие андрогенов может быть опосредовано связыванием с трансмембранными рецепторами, не связанными с рецепторами ядерных гормонов (обычно рецепторами, связанными с G-белком (GPCR)), что хорошо описано в различных тканях [40, 41].Среди GPCR есть GPRC6A и ZIP9, которые фармакологически хорошо охарактеризованы [42, 43]. Кроме того, андрогены могут индуцировать активацию пути Src / Ras / Raf / MAPK / ERK1 / ERK2 в цитоплазме, независимо от взаимодействий рецептор-ДНК (Рисунок 2) [44, 45]. Было показано, что в лютеинизированных ГК человека андрогены вызывают быстрое, негеномно-зависимое повышение цитозольного кальция, вовлекая потенциал-зависимые кальциевые каналы в плазматической мембране и фосфолипазу С [46, 47].

Действие андрогенов может быть нарушено альтернативным сплайсингом [48].Это обычное явление, описанное в структурной молекулярной биологии генов AR. Альтернативный сплайсинг - это процесс, с помощью которого несколько различных мРНК и нижестоящих белков могут быть сгенерированы из одного гена посредством включения или исключения определенных экзонов [49]. Этот процесс может происходить в 95% всех мультиэкзонных генов и обеспечивает значительное преимущество в эволюции за счет увеличения протеомного разнообразия [50]. Хотя нарушение регуляции этого процесса может привести к несоответствующему сплайсингу мРНК, нарушению белков и, в конечном итоге, к таким заболеваниям, как рак [51, 52] или дисфункция эндокринной системы [53].Совсем недавно были идентифицированы два варианта сплайсинга AR, экспрессируемых в GCs от пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является одной из наиболее частых причин женского бесплодия [54]. Измененные паттерны сплайсинга AR тесно связаны с гиперандрогенизмом и аномальным фолликулогенезом при СПКЯ [55]. Представляется возможным, что альтернативный сплайсинг AR может быть важным патогенетическим механизмом бесплодия человека.

3. Андрогены и развитие фолликулов

В яичнике зрелой самки млекопитающего все время идет процесс фолликулогенеза, который проявляется в пролиферации и дифференцировке клеток.Такой процесс, включающий рост и развитие фолликулов яичников от стадии зачатков до преовуляторных, представляет собой существенно сложное явление, требующее разнонаправленной регуляции. Из первоначального пула фолликулов яичников, которые начинают расти, преовуляторной стадии достигают лишь немногие. Более 99% фолликулов подвергаются атрезии на разных стадиях развития. Наиболее подвержен этому процессу переход от преантральной к ранней антральной стадии. Все примордиальные фолликулы, присутствующие во время жизни плода, представляют собой резерв, который не может увеличиваться позже, в послеродовой период.Следовательно, самые первые стадии фолликулогенеза, такие как формирование примордиальных фолликулов, их рекрутирование из пула покоя, а затем трансформация в первичные, являются критическими для репродуктивного цикла самки позвоночного животного [56]. Неправильная координация образования примордиальных фолликулов и активация их роста может нарушить фолликулогенез у зрелых людей, вызывая бесплодие.

3.1. Происхождение примордиальных фолликулов

В развивающемся яичнике примордиальные фолликулы состоят из ооцита, окруженного одним слоем плоских клеток прегранулезы.После сборки некоторые из примордиальных фолликулов немедленно стимулируются к росту, но большинство остаются неподвижными до тех пор, пока выбранные фолликулы не будут постепенно рекрутироваться в растущий пул фолликулов на протяжении всей репродуктивной жизни [57]. Вовлечение примордиальных фолликулов в рост (переход из первичного фолликула в первичный) включает изменение формы гранулезных клеток с плоской на кубовидную и начало роста ооцитов. Переход от первичного фолликула к первичному - необратимый процесс.Считается, что ранние стадии фолликулогенеза не зависят от гонадотропинов. Все события, связанные с ранним развитием фолликулов, в основном регулируются паракринными факторами роста, происходящими из самого растущего ооцита и окружающих его соматических клеток [58, 59], а также стероидными гормонами яичников (например, прогестероном, андрогенами и эстрогенами) [ 6]. Интересно, что во время инициации роста примордиальных фолликулов была показана фундаментальная роль андрогенов. У мышей, быков и приматов яичники Т и ДГТ [3, 60, 61] ответственны за стимуляцию этого процесса, тогда как у овец главную роль играет ДГЭА [62].Инициирование роста примордиальных фолликулов может быть опосредовано паракринной стимуляцией, активацией IGF-1 и / или его рецептора [63]. С другой стороны, кажется возможным, что андрогены, действуя через АР, регулируют ранние стадии развития фолликулов. Fowler et al. [61] сообщили, что в плодных яичниках человека клетки прегранулезы экспрессируют АР, а ооциты примордиальных фолликулов способны синтезировать андрогены. Взятые вместе, андрогены могут стимулировать переход от первичного фолликула к первичному, но остается открытым вопрос, как именно они влияют на рекрутирование примордиальных фолликулов, и является ли это первичной или вторичной реакцией [64].

3.2. Образование антрального фолликула

Исследования, указывающие на экспрессию AR в различных отделах фолликулов на большинстве стадий фолликулогенеза, позволили нам предположить, что андрогены регулируют развитие фолликулов [9]. Хотя паттерн экспрессии AR различается между типами фолликулярных клеток, было замечено, что количество AR снижается вместе с созреванием фолликула до преовуляторной стадии [65]. AR-опосредованные действия могут быть важны в формировании антрального отдела во время развития фолликулов.Преантральные фолликулы мыши, культивируемые in vitro в присутствии антагониста AR, бикалутамида, показали значительное подавление роста и образования антральной полости. В то же время добавление в питательную среду DHT восстановило рост фолликулов и развитие антрального отдела фолликулов, культивированных без добавления ФСГ [66]. Аналогичная ситуация наблюдалась после применения различных андрогенов (включая T, DHT или DHEA) в дополнение к системе культивирования in vitro преантральных фолликулов мыши. Они подверглись быстрой пролиферации гранулезных клеток и усилили реакцию на ФСГ [67].Более того, добавление питательных сред с эстрогенами, с фадрозолом (ингибитором ароматазы) или без него, не влияло на развитие фолликулов, в то время как добавление антагониста AR, флутамида, подавляло рост фолликулов. Эти исследования позволяют утверждать, что эти стимулирующие андрогены эффекты на формирование антрального отдела и рост фолликулов опосредуются непосредственно через АР и не индуцируются ароматизацией Т в эстрогены [3]. Наше недавнее исследование было проведено, чтобы определить, влияет ли экспериментально вызванный дефицит андрогенов во время культивирования in vitro кортикальных срезов яичников свиней на преантральное развитие фолликулов.К культивированным преантральным фолликулам добавляли тестостерон, нестероидные антиандрогены, 2-гидроксифлутамид и дикарбоксимидный фунгицид, отдельно или в комбинации с андрогеном. 2-Гидоксифлутамид - это фармацевтическое соединение, которое в экспериментальных исследованиях рассматривается как модельный антиандроген. Он способствует транслокации AR в ядро ​​и связыванию ДНК, но, тем не менее, не может инициировать транскрипцию, ингибируя путь передачи сигналов AR [68]. Мы продемонстрировали вредные эффекты дефицита андрогенов на стадии формирования антрального отдела, что подтверждает участие андрогенов в раннем развитии фолликулов свиней [69].Таким образом, было ясно показано, что андрогены усиливают рост фолликулов яичников от преантральной до антральной стадии. Основные результаты, касающиеся прямого действия андрогенов на контроль развития фолликулов in vivo и in vitro у млекопитающих, основаны на транскрипционном действии AR в фолликулярных клетках.

3.3. Преовуляторное фолликулярное развитие

Во время образования антрального отдела GCs разделяются на кучевые GC и настенные GC, которые выстилают стенку фолликула. Эти две субпопуляции ГК приобретают разные морфологические и функциональные свойства в процессе дальнейшего развития фолликулов [70].Клетки настенной гранулезы характеризуются высоким уровнем активности стероидогенных ферментов, которые превращают андрогены в эстрогены, в то время как кумулюсные клетки (КК) участвуют в поддержке роста и созревания ооцитов. Непосредственно перед овуляцией КК приобретают стероидогенные свойства и начинают вырабатывать в основном прогестерон [71]. Роль ARs у самок была выяснена в исследованиях различных моделей мышей с глобальным и тканеспецифическим нокаутом AR (ARKO) [72]. Модели мышей ARKO (GCARKO), специфичных для клеток гранулезы, продемонстрировали, что клетки гранулезы являются важным местом действия андрогенов, и убедительно предположили, что AR в этих клетках является важным регулятором андроген-опосредованного роста и развития фолликулов.С другой стороны, инактивация AR в ооците, как показано на модели мышей-самок OoARKO, по-видимому, не имеет большого общего эффекта на фертильность самок [73]. Используя самок мышей, лишенных функциональных AR (AR- / α), Hu et al. [74] продемонстрировали нарушение экспрессии овуляторных генов, дефектную морфологию преовуляторных клеток кумулюса оофор и заметное снижение фертильности. Однако существуют противоречивые сообщения о влиянии андрогенов на созревание ооцитов и эмбриональное развитие. В то время как некоторые авторы обнаружили, что андрогены оказывают ингибирующее действие на эти процессы у разных видов [75, 76], другие показали, что Т увеличивает скорость расщепления оплодотворенных ооцитов крыс и что дигидротестостерон улучшает оплодотворяемость ооцитов мышей [77, 78].Оптимальные уровни андрогенов, по-видимому, имеют реальное значение для поддержания правильного преовуляторного развития фолликулов, обеспечивая нормальную овуляторную функцию. Введение Т или ДГТ не увеличивало количество преовуляторных фолликулов в яичниках приматов [12]. Тем не менее, у свиней лечение Т или ДГТ во время поздней фолликулярной фазы увеличивало количество преовуляторных фолликулов и желтых тел [79]. У мышей DHT в низких дозах [80] улучшал овуляторный ответ на суперовуляцию. Точно так же лечение крыс in vivo стероидным блокатором AR (ципротерона ацетатом) приводит к уменьшению количества новых желтых тел, что указывает на подавление овуляции [81].Подводя итог, эти данные показывают, что андрогены действительно играют роль на преовуляторной стадии жизненного цикла фолликула. Более того, координация созревания ооцитов и овуляции зависит от андрогенной среды. Следовательно, для оптимального функционирования яичников необходим баланс положительного и отрицательного действия андрогенов. Некоторые противоречивые данные о роли андрогенов в этот период развития фолликулов подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на выяснение предыстории этих процессов.

4. Антиандрогенное и андрогенное действие EDC в яичниках

В свете резкого увеличения количества доказательств, демонстрирующих вредное воздействие EDC, присутствующих в окружающей среде, для дальнейших исследований репродуктивной способности женщин очень важно понять механизмы их действие в яичниках. Среди EDC существует большая группа химических веществ, оказывающих антиандрогенное действие и блокирующих эндогенное действие андрогенов. Мы можем найти там фармацевтические препараты (например, 2-гидроксифлутамид, кетоконазол), а также загрязнители окружающей среды: пестициды (напр.грамм. винклозолин, линурон) или синтетические андрогены, такие как пропионат тестостерона или болдион, которые широко используются в качестве анаболических стероидов [82]. Во время наших предыдущих экспериментов, касающихся участия андрогенов в развитии фолликулов яичников и атрезии, мы создали токсикологическую модель in vitro для изучения дефицита андрогенов. Используя 2-гидроксифлутамид, который является нестероидным антиандрогеном, действующим на уровне AR, мы вызвали искажения действия андрогенов в яичниках, что, как следствие, снизило жизнеспособность и пролиферацию свиного GC [83].

Винклозолин, широко используемый фунгицид дикарбоксимида, зарегистрирован в США и Европе для предотвращения гниения фруктов и овощей. Было показано, что винклозолин обладает антиандрогенной активностью у млекопитающих и рыб [84–86]. Два основных метаболита винклозолина с раскрытым кольцом (бутеновая кислота M1 и энанилид M2) были обнаружены в жидкостях и экстрактах тканей грызунов после воздействия in vivo, что может иметь негативные последствия для здоровья человека [87–89]. Воздействие винклозолина во время периода определения пола гонад у мышей способствует трансгенерационному увеличению аномалий беременности и пороков развития репродуктивных органов у взрослых самок [90, 91].Наши предыдущие исследования показали, что винклозолин в экологически значимой концентрации может способствовать усилению и распространению апоптотической гибели клеток в слое гранулезы, что приводит к быстрому удалению атретических фолликулов в яичнике свиньи [92, 93]. Кроме того, кажется возможным, что винклозолин активирует негеномные сигнальные пути, напрямую модифицируя действие AR. Другой широко используемый пестицид с антиандрогенной активностью - линурон. Исследования in vitro на млекопитающих показали, что линурон конкурентно ингибирует связывание андрогенов с AR [94] и действует как слабый антагонист AR в анализах активации транскрипции [95].Кроме того, пренатальное воздействие in vivo высоких доз линурона вызывает снижение выработки тестостерона, изменение паттернов экспрессии гена, участвующего в морфогенезе ткани, и морфологические нарушения в тканях, организованных андрогенами [96–98]. В настоящее время предполагается, что антиандрогенные пестициды, такие как винклозолин или линурон, действуют смешанным образом, включая как антагонизм AR, так и снижение выработки тестостерона.

Европейское сообщество запретило использование анаболиков в Европе в соответствии с законами 96/22 / EC и 96/23 / EC.Несмотря на эти правила, во многих странах экзогенные половые гормоны широко и незаконно используются в животноводстве для анаболических целей в течение последних 2 месяцев периода откорма. Такие целенаправленные действия повышали заболеваемость раком яичников как у взрослых, так и у молодых животных [99]. Литературный поиск показывает положительную корреляцию между злоупотреблением стероидными гормонами и заболеваемостью раком [100]. Половые гормоны и гонадотропины ответственны за регуляцию пролиферации гранулезных клеток и их физиологические изменения по мере созревания [101].Они стимулируют рост клеток даже в мутировавших клетках, и поэтому считаются коканцерогенными веществами. Благодаря своей способности стимулировать митоз, тем самым увеличивая число клеточных делений, стероиды также увеличивают риск мутаций [102]. Как правило, некоторые мутации можно исправить с помощью механизмов репарации клеточной ДНК, но, поскольку эти процессы требуют длительного времени, считается, что более быстрое деление клеток увеличивает риск мутаций, которые могут передаваться дочерним клеткам. Следовательно, эти гормоны могут действовать не только как коканцерогены, но и как истинные канцерогены, вызывая повышенный риск мутации в своих клетках-мишенях.Они также стимулируют деление мутировавших клеток [103]. Повышенная скорость пролиферации, наблюдаемая во многих клеточных линиях, указывает на то, что половые стероидные гормоны действуют как факторы роста и активируют соответствующие сигнальные пути [104]. Хотя это не единое мнение, похоже, что половые стероиды вмешиваются в механизмы, контролирующие апоптотическую гибель клеток. Что касается андрогенов, то в некоторых экспериментах было показано, что они способствуют апоптозу гранулезных клеток [105], в то время как другие авторы утверждали, что они защищают гранулезные клетки и фолликулы от запрограммированной гибели клеток [106].На сегодняшний день разработано более 100 разновидностей ААС, и лишь некоторые из них одобрены для использования людьми или ветеринарами. Их используют не только спортсмены и спортсмены, но и люди, желающие изменить свой внешний вид, как правило, исходя из широко распространенного убеждения, что сильное мускулистое тело является образцом для идеала. Некоторые анаболические вещества, например, пропионат тестостерона, болдион или нандролон, открыто доступны в Интернете для использования бодибилдерами. Международное агентство по изучению рака классифицирует их как вероятные канцерогены для человека с индексом канцерогенности выше, чем у других андрогенов, таких как станозолол, клостебол и тестостерон [107].Недавно было разработано несколько моделей первичных культур клеток гранулезы, происходящих от разных видов животных, которые используются для тестирования эффектов EDC (включая анаболические стероиды) на пролиферацию клеток, стероидогенез и неопластическую трансформацию [108]. Более того, после воздействия тестостерона пропионата на животное in vivo наблюдалось увеличение количества первичных фолликулов вместе с уменьшением количества фолликулов с антральным отделом, что приводило к увеличению доли атретических фолликулов и отсутствию желтых тел в яичниках [109]. .Следуя этим соображениям, будет полезно оценить возможное участие анаболиков в трансформации фолликулярных клеток, поскольку это первый шаг канцерогенеза. С учетом того, как стероиды и их производные действуют в яичниках млекопитающих, возможно также проверить, вызывают ли анаболики апоптоз фолликулярных клеток, вызывая тем самым СПКЯ.

5. Выводы

В последние десятилетия было доказано, что химические соединения окружающей среды обладают токсическим и генотоксическим действием и, таким образом, представляют серьезную угрозу для репродукции млекопитающих.Однако влияние анаболиков на функцию яичников менее изучено и изучено. Признание и оценка риска, связанного с использованием ААС, имеют первостепенное значение для здоровья человека. Было показано, что вредные эффекты соединений с антиандрогенной активностью, действующих во время фолликулогенеза, влияют на выживаемость ооцитов и рост фолликулов, а также на стероидогенез. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе последствий воздействия EDC, необходимо для реализации мер по снижению риска для здоровья живых организмов и, в более общем плане, для более эффективной деятельности по защите окружающей среды от химических загрязнителей.

Благодарности

Работа поддержана грантом № DEC-2013/09 / B / NZ9 / 00226 из Национального научного центра Польши.

.

[PDF] Ооцит млекопитающих управляет скоростью развития фолликулов яичников

 @article {Eppig2002TheMO, title = {Ооцит млекопитающих управляет скоростью развития фолликулов яичников}, автор = {Дж. Эппиг, К. Вигглсворт и Ф. Пендола}, journal = {Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America}, год = {2002}, объем = {99}, pages = {2890–2894} } 
Развитие как ооцитов млекопитающих, так и компартментов соматических клеток фолликула яичника сильно скоординировано; Эта координация гарантирует, что овулировавший ооцит готов к оплодотворению и последующему эмбриогенезу.Нарушение этой синхронности приводит к нарушению развития ооцитов. Связь между ооцитом и соматическими клетками-компаньонами важна для успешного развития обоих фолликулярных отделов. Однако ранее не было известно, будет ли одна ячейка… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Сохранить в библиотеку

Создать оповещение

Цитировать

Запустить ленту исследований

.

Смотрите также