Углеводный опухолеассоциированный антиген яичников са 125


расшифровка, норма у женщин, что показывает

Онкомаркер СА 125 – это анализ, определяющий уровень специфических белков в организме женщины. Процедура имеет узкую направленность, диагностируя рак и патологию яичников. СА 125 – специфический белок гликопротеина, появляющийся в бронхах, поджелудочной железе, репродуктивных органах. Но содержание большого количества вещества не всегда означает злокачественные образования. Выброс белка может сопровождаться другими изменениями организма, заболеваниями и патологиями.

Поэтому диагноз не устанавливается после единожды проведённого анализа на онкомаркеры. Лечащий врач назначает комплексное обследование пациентки, дополнительное исследование и на результатах полного осмотра выносится окончательный диагноз. Анализ СА 125 применяется также после лечения онкологии с целью предотвратить рецидив заболевания. Назначая результативное, действенное лечение, доктор делает забор крови на анализ, чтобы проверить результативность терапии.

Кому следует проходить анализ

Забор крови на онкомаркер следует делать в профилактических целях. Особенно важна процедура следующим группам людей:

  • Работникам предприятий, продукты выработки которых вредны здоровью и вызывают раковые клетки.
  • Жителям больших городов, отличающихся запыленностью и множеством химических предприятий.
  • Людям, предрасположенным к развитию злокачественной опухоли.

Сдавать кровь на онкомаркер необходимо женщинам, желающим сохранить здоровье. Благодаря скрининговому обследованию возможна диагностика злокачественных опухолей и патологий на первых стадиях развития. Чем раньше обнаружено заболевание, тем выше шанс его побороть. Ежегодно следует делать анализ при предрасположенности к онкологии. Если среди родственников есть страдающие злокачественными опухолями, то вероятность образования рака возрастает. Для предотвращения развития болезни необходимо проходить регулярное обследование организма.

Расшифровка полученных показателей показывает информацию о состоянии здоровья внутренних органов, выявит патологии, злокачественные и доброкачественные опухоли. Процедура позволяет обнаружить болезнь на ранней стадии развития, когда есть высокий шанс выздоровления. При запущенном варианте заболевания, на большой стадии, не поддаётся лечению. В этом случае достигается полная, стойкая ремиссия и устранение болевых симптомов.

Какие виды онкомаркеров существуют

В зависимости от локализации болезни, пола и возраста пациента, применяются различные виды анализов. Процедура на выявление антигенов насчитывает свыше 200 видов. Каждый отдельный вид показывает специфический белок конкретного органа или области организма. Лечащий врач, выбирая вид онкологического маркера, основывается на симптоматике жалоб, учитывает возраст, пол пациента. Грамотно подобранное обследование позволит добиться верных результатов, установить правильный диагноз.

Среди них маркеры, диагностирующие молочные железы у женщин, кровеносную систему, лёгкие ткани и почки. Также специальный анализ выявляет злокачественное образование или кисту предстательных мужских органов. Для мужчин разработаны отдельные виды тестов, имеющие направленность на мужской организм, с учетом его специфики и особенностей. Маркер СА 125 выявляет патологические изменения яичников в женском организме. Какой вид анализа применять для пациента, решает лечащий врач.

Что такое рак яичников

Онкология яичников – это злокачественное опухолевое новообразование, расположенное на тканях яичника. Из общей статистики смертности от раковых заболеваний 5% занимает онкология женских предстательных органов. Вероятность заболевания увеличивается с возрастными изменениями, гормональными процессами организма. Женщины, достигшие 40 лет и старше, подвержены болезни яичников.

Опухоль отличается быстрым ростом, раковая клетка активно делится, распространяя злокачественное влияние на организм. Причины возникновения болезни до конца не изучены. Эксперты предполагают, что онкология развивается под действием следующих факторов:

  • Поздние роды.
  • Генетическая предрасположенность.
  • Результат абортов.
  • Выкидыши.
  • Воспаления яичников хронической формы.
  • Кисты и доброкачественные опухоли женских органов.
  • Действие гормональных контрацептивов, применяемых орально.
  • Отсутствие вскармливания грудью после родов.

Провоцируют онкологию яичников вредные привычки, такие как курение и чрезмерное употребление алкоголя. Раннее наступление полового созревания и поздний климакс – также причины развития злокачественного образования женских предстательных органов. Своевременная диагностика и обследование позволяют выявить онкологию на ранней стадии, приступив к своевременному лечению. Онкомаркеры – способ определения онкологии путём забора венозной крови. Обследование занимает период от одного до десяти суток. Тест СА 125 применяется для диагностирования злокачественной опухоли яичников. Женщинам, достигшим зрелого возраста, рекомендуется проходить профилактический анализ ежегодно.

Как подготовить организм к анализу

Для осуществления лабораторного исследования крови применяется современное медицинское оборудование. Но для получения неискаженных показателей пациентке нужно подготовиться к процедуре.

Подготовка к анализу включает в себя следующие пункты:

  1. Забор венозной крови проводится натощак. Интервал между процедурой и анализом должен составлять от восьми до десяти часов. В этот промежуток времени можно выпить пару стаканов чистой воды без вкусовых примесей. Это избавит от чувства голода и принесёт ощущение сытости, наполненности желудка.
  2. Исключить в день процедуры употребление чая, кофе. Это повлияет на искаженный результат и проведённый тест не будет точным.
  3. Активное и пассивное курение необходимо прекратить за три дня до анализа. Также следует отказаться от приёма алкогольных напитков. Этанол быстро проникает в кровь, меняет её состав. Это изменяет показатели анализа, делает их ошибочными.
  4. Жирные, соленые, жареные пищевые продукты способствуют увеличению показателя СА 125. Поэтому употребление такой пищи следует свести к минимуму.
  5. Медикаментозные лекарственные препараты влияют на уровень содержания антигенов в крови. Если невозможно приостановить курс терапии, то о приёме препарата необходимо проинформировать лечащего врача.
  6. Чрезмерная физическая активность и нагрузки на организм негативно влияют на результативность проводимого теста. В период подготовки к анализу лучше отказаться от занятий спортом, посещений тренажеров и фитнес-центров.
  7. Стрессы, эмоциональная напряженность и психологическая нагрузка искажает точность результатов. Поэтому во время подготовки к забору крови следует избегать эмоциональных потрясений, нервозности.
  8. Не стоит сдавать кровь в период менструального цикла. В это время в организме происходят гормональные процессы, влияющие на процесс обследования.

Соблюдение вышеперечисленных рекомендаций позволит получить точный результат обследования, выявить заболевание. Промежутки между повторными анализами должны составлять не менее трёх месяцев.

Что достигается при обследовании маркера СА 125

Антиген СА 125 располагается на клетках мембраны опухолевого образования, распространяющегося на яичники. Специфический белок в умеренном количестве содержится в организме здоровой, половозрелой женщины. Онкология данного органа – серьёзное заболевание для женщин всех возрастных категорий. Новообразование принимает различные гистологические формы и виды.

Концентрация вещества в организме повышается в период менструального цикла, а также при беременности. Поэтому не стоит сдавать кровь на СА 125 в эти промежутки времени. Белок содержится в маточной жидкости, не проникая в состав крови. Также в минимальном количестве антиген диагностируется в брюшной полости и в мезотелиальных тканях.

Пороговое содержание специфического белка данного вида в организме составляет 35 Ед/мл. Полученная кровь пациента подвергается лабораторному исследованию. От врача требуется скрупулёзность и профессиональный подход. Внимательно и качественно изученный анализ поможет точному, безошибочному диагнозу и выявлению патологий.

Почему показатели повышаются

Если допустимая норма у женщин превышается, предполагают злокачественную опухоль яичников, особенно если норма антигена повышена в 2 раза. Но онкология яичников – не единственное предполагаемое заболевание. Большое содержание специфического белка может сигнализировать об онкологии или патологических процессах молочных желёз, маточной болезни, эндометрии. Также возможно образование раковых опухолей прямой кишки, желудка, поджелудочной, лёгочных тканей или печени. При исследовании результатов выясняются причины, по которым показатели колеблются.

Проведение теста не гарантирует постановку верного диагноза. Даже при острых и запущенных формах онкологии уровень антигена не превышает 100 Ед/мл. Доказано статистикой и медицинскими экспертами, что при раке яичников показатель завышен у 80% пациенток до 135 Ед/мл и выше. Процент соотношения остаётся неизменным также при других формах онкологии. Тест СА 125 указывает на очаг проблемы и предполагаемой опухоли, кисты. Злокачественность или доброкачественность заболевания определяется путём дополнительного комплексного обследования, компьютерной диагностики, томографии, биопсии.

Предполагаемые причины колебаний показателей

Повышаться, концентрироваться норма специфического вещества в организме может по следующим причинам:

  • Разрастание клеток внутреннего слоя матки, эндометрия. Распространённая гинекологическая патология внутренних репродуктивных органов.
  • Доброкачественное новообразование яичников, заполненное жидкостью.
  • Воспалительные заболевания яичников, вызванные бактериями и микробами.
  • Венерические болезни, передающиеся через половой контакт.
  • Плеврит – заболевание лёгких, воспалительный процесс наружной пленки грудной клетки, покрывающей орган изнутри.
  • Прогрессирующая форма гепатита, цирроз печени.
  • Воспалительные процессы поджелудочной железы, панкреатит.

Перечисленные выше причины повышения показателей указывают на неоднозначность онкомаркера. Тест указывает на проблемную зону организма, но для установления точного диагноза необходимо комплексное обследование, прохождение дополнительных процедур. Важно регулярное наблюдение врача, систематический осмотр, контроль протекания болезней и симптоматики.

В отдельных случаях показатели варьируются по возрасту. После 40 лет в организме женщины происходят гормональные и физиологические перемены. Выброс гормонов сопровождается повышенной концентрацией маркера СА 125. После 50 лет норма антигена не должна превышать 10-15 Ед/мл.

Расшифровка результатов

Помочь расшифровать полученные результаты поможет специально разработанная таблица норм показателей. Значение повышенных показателей определяет лечащий врач, потому что завышенные цифры могут указывать на комплекс заболеваний.

В организме здоровой женщины уровень антигена не превышает 35 Ед/мл. У мужчин допустимое содержание – 10 Ед/мл. В отдельных случаях опухолевое образование на ранней стадии развития не влияет на повышение результатов теста. Поэтому настоятельно рекомендуется сдавать анализ дважды, даже если допустимый уровень антигена не повышен. Подтверждать исследование следует дополнительными методами, чтобы исключить возникновение патологии.

Увеличение показателя до 38-40 Ед/нм указывает на образование кисты, доброкачественной опухоли. Также воспалительные процессы влияют на повышенный уровень специфического белка. Новообразование, считающееся доброкачественным, необходимо регулярно обследовать, с целью исключить негативное влияние на внутренние органы. При отсутствии наблюдения опухоль может перерасти в злокачественную, подвергаясь внешним или внутренним факторам.

Повышение показателей до 300 Ед/мл указывает на онкологические процессы в яичниках. Получив данный результат, следует немедленно провести дополнительные способы диагностирования и приступить к лечению. Промедление в терапии может стать смертельным. Если излечение болезни невозможно, с помощью лекарственных средств и ряда процедур достигается стойкая ремиссия и устранение болевых симптомов.

При увеличении до 60 Ед/мл предполагается образование кисты яичников. Новообразование не несёт злокачественных действий, но при отсутствии регулярного наблюдения способно причинить вред внутренним органам, функциям организма и мочеполовой женской системы. Киста яичников может стать причиной нарушения гормонального фона и функционирования репродуктивных органов.

У мужчин превышение допустимой нормы антигена до 100 Ед/мл указывает на онкологию предстательной железы или грудной клетки. В случае высоких показателей назначается комплекс дополнительных обследований, включая УЗИ, компьютерные методы диагностирования, биопсию. Проводится повторный анализ ПСА, специализирующийся на выявлении онкологии мужских внутренних половых органов и процессов.

Если уровень антигена ниже нормы, то значит, происходит развитие заболевания другого характера, не связанного с опухолью яичников. В этом случае сдают анализ крови, кала и мочи, обследуют гормоны для диагностирования болезни. Важно помнить, что показатели выше нормы – не всегда рак. Это может быть сигналом развития патологий внутренних органов, яичников и мочеполовой системы. Устанавливать диагноз, проведя один маркер – не профессионально.

Показатели при доброкачественных образованиях

Кисты и доброкачественные опухоли не влияют на повышение антигенов сверх допустимой нормы. Стандартное содержание специфических белков СА 125 – 35 Ед/мл. Концентрация онкомаркера постоянна при следующих образованиях:

  • Фолликулярная киста – доброкачественное образование, вызванное отсутствием овуляции, достигающая диаметром 5-7 см. Несмотря на положительный характер опухоли, её рост влечёт нарушение функций яичников, мочеполовой системы. Требуется постоянное наблюдение и хирургическое вмешательство.
  • Киста жёлтого тела. Другое название – лютеиновая опухоль. Образуется на яичниках в результате влияния гормона гипофиза. Нарушается правильная работа жёлтого тела, накапливается внутренняя жидкость, которая приводит к образованию кисты, требующей должного наблюдения.
  • Дермоидная киста – опухоль, врождённая или возникшая вследствие полученной травмы. Характер новообразования доброкачественный, лечение хирургическое.
  • Серозная киста начальной стадии.

Рак в яичнике

При получении доброкачественных результатов необходимо дополнительное, комплексное обследование. Сниженные показатели не гарантируют отсутствие онкологии. Первая стадия злокачественной опухоли не всегда проявляется выбросом антигенов. Наличие кисты и доброкачественного новообразования на внутренних органах – заболевание, требующее наблюдения. В процессе роста опухоли может потребоваться хирургическая операция. Также при отсутствии лечения киста способна мутировать в злокачественное образование.

Обследование во время беременности

В период вынашивания ребёнка, в первом триместре беременности, уровень антигена СА 125 немного превышает допустимую норму. Если концентрация достигает 1200 Ед/мл, это возможный сигнал развития патологии плода, нарушение протекания внутренних процессов организма. Лечащий врач с помощью дополнительных анализов и обследований выясняет причину превышения допустимой нормы онкомаркера, назначает терапию необходимого лечения. Если женщина раньше болела онкологией яичников или придатков, концентрация белка может сигнализировать о рецидиве и возвращении злокачественной опухоли. Консультация и наблюдение врача на данном этапе жизненно необходимы.

Содержание вещества в организме, приближенное к пограничному – 35 Ед/мл возникает у женщины в период лактации, вскармливания грудью. Концентрация антигена обусловлена гормональными изменениями и не является патологией или сигналом опухоли. Лечение не назначается, по окончании вскармливания показатели нормализуются естественным образом.

Профилактическое обследование

Онкомаркер СА 125 – высокомолекулярный гликопротеин, о котором должна знать каждая женщина. С возрастом в организме происходят гормональные и физиологические изменения. Период менопаузы и наступления климакса сопровождается осложнениями, заболеваниями яичников и мочеполовой системы. Тест СА 125 выявляет возникшие патологии внутренних репродуктивных органов. Женщинам, достигшим 40 лет, рекомендуется проводить профилактическое обследование ежегодно с целью исключить онкологию.

Генетическая предрасположенность к злокачественным опухолям – также показание к проведению анализа на антигены. Загрязнение окружающей среды, химические вещества и вредные продукты питания провоцируют развитие рака. Онкомаркер СА 125 позволяет определить опасную болезнь на ранней стадии развития, что увеличивает шансы на выздоровление. Упущенное время лечения приводит к летальному исходу. В лучшем случае достигается стойкая ремиссия и устраняются болевые симптомы.

Устанавливать определение диагноза должен профессиональный врач, знающий тонкости варьирования и отклонения показателей от нормы. Важно помнить, что положительные результаты обследования не исключают раковый процесс. При опухолях на ранних стадиях показатели не показывают заметных отклонений от нормы. Важно проходить комплексное обследование для утверждения правильного диагноза.

Профилактический анализ проводится также после удаления злокачественного новообразования. Онкология спустя время может вернуться. Для исключения рецидива организм должен регулярно подвергаться обследованию на концентрацию антигенов в крови. Своевременное диагностирование обеспечит продолжительность жизни и экономию материальных средств.

CA 125 II

СА 125 – это высокомолекулярный гликопротеин, который обнаруживается на опухолевых клетках эпителия яичников, а также в норме в клетках эндометрия, брюшины, плевры, перикарда и яичек. Присуствие данного гликопротеина в крови в очень высоких концентрациях часто указывает на онкологическую трансформацию яичников и реже некоторых других органов и тканей (эндометрия, толстого кишечника, легкого, молочной, поджелудочной железы). 

Синонимы русские

Углеводный антиген – 125, онкомаркер рака яичника.

Синонимы английские

CA 125 tumor marker, Cancer Antigen – 125.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ ("сэндвич"-метод).

Диапазон определения: 0,6 - 25000 Ед/мл.

Единицы измерения

Ед/мл (единица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

CA 125 – это белок, присутствующий на поверхности большинства клеток раковой опухоли яичников. Значительное увеличение концентрации CA 125 указывает на рак яичников. Этот анализ иногда назначают пациенткам с наследственной предрасположенностью к раку яичников.

В норме СА 125 содержится в ткани эндометрия и в серозной и муцинозной жидкости матки. В кровоток он попадает, например, при менструации, эндометриозе, в первый триместр беременности. Само по себе наличие CA 125 не всегда указывает строго на онкологию яичников – незначительные количества CA 125 вырабатываются различными тканями организма, а также раковыми опухолями другой этиологии (эндометрия, желудочно-кишечного тракта, фаллопиевых труб, легких и желудочно-кишечного тракта). Кроме того, повышение уровня CA 125 в крови может быть связано с воспалением органов малого таза. В связи с невысокой специфичностью анализа на CA 125 целесообразно вместе с ним проводить и другие тесты на опухоль яичников – комплексное исследование делает диагностику максимально точной.

Не все виды опухоли яичников проявляются увеличением количества CA 125 в крови – повышенный уровень CA 125 обнаруживается приблизительно у 80  % женщин, больных раком яичников.

Если среди ближайших родственников пациентки были больные раком яичника, риск заболеть у нее возрастает.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики рака яичников и для контроля за течением заболевания.
  • Чтобы оценить эффективность терапии опухоли яичников.
  • Для выявления рецидива рака яичников.

Когда назначается исследование?

  • До начала лечения рака яичников (чтобы затем сравнить полученные результаты с результатами анализов, сделанных после лечения).
  • При уже диагностированном раке яичников.
  • После завершения терапии рака яичников.

Что означают результаты?

Изолированное использование исследования в целях скрининга и диагностики онкологических заболеваний недопустимо. Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Диагностика любого заболевания строится на основании разностороннего обследования с использованием различных, не только лабораторных методов и осуществляется исключительно врачом.

Референсные значения (для женщин): 0 - 35 Ед/мл.

Снижение уровня CA 125 в крови во время терапии свидетельствует о ее положительном эффекте.

Если уровень CA 125 возрастает и остается высоким, значит, опухоль не реагирует на лечение.

Нарастание уровня CA 125 после терапии может указывать на рецидив заболевания.

В исключительных случаях у пациенток с диагнозом "рак яичников" уровень CA 125 находится в пределах нормы. Это связано с тем, что опухоль не производит CA 125, так что он не является подходящим маркером, используемым при лечении болезни в данном случае.

 Скачать пример результата

Также рекомендуется

опухолевый антиген Ca 125 до и во время лечения карциномы яичников

 @article {Kivinen1986TumorAssociatedAC, title = {Опухоль-ассоциированный антиген Ca 125 до и во время лечения карциномы яичников}, author = {Сеппо Кивинен и Тапио Куоппала и М. Леппилампи, Юхани Вуори и Антти Кауппила}, journal = {Акушерство и гинекология}, год = {1986}, объем = {67}, страницы = {468-472} } 
Сывороточные концентрации Ca 125, опухоль-ассоциированного антигена эпителиального рака яичников, были измерены у 29 пациентов с раком яичников до циторедуктивной хирургии и у 112 пациентов во время и после лечения.Уровни Ca 125 были увеличены (более 30 МЕ / мл) у 89,8% пациенток с клинически проявляемыми опухолями яичников и были отрицательными у 92,1% клинически здоровых пациентов. Низкие уровни Ca 125 были связаны с ранними клиническими стадиями или минимальной опухолевой нагрузкой и предсказывали… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Сохранить в библиотеку

Создать оповещение

Cite

Launch Research Feed

.

Опухолевый антиген CA 125 у больных раком яичников.

 @article {Heinonen1985TumourassociatedAC, title = {Опухолевый антиген CA 125 у пациентов с раком яичников.}, author = {Пентти К. Хейнонен, К. Тонтти, Тимо Койвула и П. П. Пыстинен}, journal = {Британский журнал акушерства и гинекологии}, год = {1985}, объем = {92 5}, страницы = { 528-31 } } 
Сывороточные уровни антигена СА 125, экспрессируемого эпителиальной карциномой яичников, были измерены у 27 женщин в постменопаузе с опухолями яичников и у 16 ​​контрольных.Повышенные уровни CA 125 в сыворотке были обнаружены у девяти (75%) из 12 пациенток с раком яичников; у трех пациентов с I стадией заболевания не было повышенных уровней. Не было обнаружено значительных различий в концентрации CA 125, обнаруженной в периферической венозной крови или венозной крови яичников. Снижение уровня антигена было обнаружено через 6-30 недель после радикальной операции… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

Сохранить в библиотеку

Создать предупреждение

Cite

Запустить Research Feed

.

Моноклональные антитела против опухолевых углеводных антигенов

1. Введение

Гликозилирование клеточной поверхности - это посттрансляционная модификация белков и липидов, которая универсальна для всех живых клеток и играет важную роль в передаче сигналов, иммунном распознавании и клетках. -клеточные взаимодействия [1]. Моносахаридные единицы служат строительными блоками гликанов (полисахаридов), которые синтезируются с помощью сложной серии посттрансляционных ферментативных стадий [1, 2].Существует несколько основных семейств гликоконъюгатов: (1) Asn-связанные (N-связанные) и Ser- / Thr-связанные (O-связанные) олигосахариды, которые присутствуют во многих гликопротеинах, (2) гликозаминогликаны (GAG) либо как линейные полисахариды (такие как гиалуронан) или присоединенные к сериновым остаткам протеогликанов (например, сульфат гепарина и сульфат хондроитина), (3) сфинголипиды, которые состоят из олигосахаридов, связанных с церамидом, и (4) гликозилфосфатидилинозитоловые белки (GPI) , которые представляют собой белки, экспрессирующие гликановую цепь, связанную с фосфатидилинозитолом [2, 3] (рис. 1).

Рисунок 1.

Общие гликоконъюгаты на клетках человека.

2. Гликопротеины

В течение некоторого времени было признано, что гликозилирование белка является наиболее сложной посттрансляционной модификацией, которой может подвергаться белок [4]. Гликозилирование белков важно, поскольку оно изменяет поведение белков, делая их более растворимыми, защищая их от протеолиза, закрывая антигенные сайты и изменяя ориентацию белков на поверхности клеток [5]. В гликопротеинах углеводные единицы связаны с основной цепью белка N- и / или O-гликозидными связями, C-маннозильными связями, фосфогликозильными связями и глипированными связями (якорь GPI) [4].

N-гликаны ковалентно присоединены к аспарагиновым (Asn) остаткам белков, и консенсусная последовательность для N-гликозилирования представляет собой Asn-X-Ser / Thr, где X может быть любой аминокислотой, кроме пролина. При O-гликозилировании гликан присоединяется к боковым цепям остатков серина или треонина. В отличие от N-связанного гликозилирования, консенсусной последовательности, определяющей сайт O-связанного гликозилирования, не сообщалось в Ref. [4]. C-маннозилирование - это новый тип гликозилирования белка, который принципиально отличается от N- и O-гликозилирования.Он включает ковалентное присоединение α-маннопиранозильного остатка к индольному атому углерода С2 триптофана (Trp) через связь C-C [6, 7]. Фосфогликозильная связь - это еще один особый тип гликопептидной связи [N-ацетилглюкозамин (GlcNac), манноза (Man) и фукоза (Fuc)], включающий присоединение углевода к белку через фосфодиэфирную связь [8]. Еще одно важное углеводно-белковое соединение - это якорь GPI. В связи с этим манноза связана с фосфоэтаноламином, который, в свою очередь, присоединен к концевой карбоксильной группе белка [9].

3. Гликолипиды

Гликолипиды составляют примерно 3% внешнего слоя плазматической мембраны и состоят из липидного хвоста и углеводной головки. Гликолипиды подразделяются на три основные группы, включая гликоглицеролипиды, гликозилфосфатидилинозиты (GPI) и гликосфинголипиды (GSL), в зависимости от типа липидного компонента. Из этих гликолипидов GSL являются наиболее избыточно экспрессируемыми в опухолях [10].

GSL представляют собой повсеместно распространенные мембранные компоненты, которые встроены в плазматическую мембрану клетки [11].Девяносто процентов биосинтеза GSL у млекопитающих начинается с синтеза глюкозилцерамида (GlcCer), который является ключевым предшественником ряда гликосфинголипидов [12]. Этот процесс происходит на цитозольной поверхности комплекса Гольджи под действием трансмембранной белковой глюкозилцерамид (GlcCer) синтазы I типа [13], которая переносит остаток глюкозы (Glu) на церамид в β-гликозидной связи [14, 15 ]. Затем к GlcCer добавляется галактоза для образования лактозилцерамида (LacCer) β-1,4-галактозилтрансферазами в просвете аппарата Гольджи [10].Дальнейшие стадии гликозилирования катализируются разными гликозилтрансферазами с разной специфичностью и приводят к генерации более сложных GSL [16]. Основные серии GSL определяются их внутренней основной углеводной последовательностью. Это ганглио-серия (galNacβ1-4 gal), глобосерия (galα1-4 gal), лакто-серия (galβ1-3glcNacβ1-3 gal) и неолакто-серия (galβ1-4glcNacβ1-3 gal). LacCer обеспечивает точку ветвления для синтеза всех этих серий GSL (рис. 2) [12].

Рисунок 2.

Синтетические пути для основных видов GSL. Лактозилцерамид обеспечивает точку разветвления для различных серий GSL.

4. Аберрантное гликозилирование при раке

Аберрантное гликозилирование было описано как один из отличительных признаков рака. Аберрантное гликозилирование белков и липидов во время злокачественной трансформации приводит к сверхэкспрессии связанных с опухолью углеводных антигенов (ТАСА) [17]. Накапливаются доказательства того, что TACA вносят вклад в различные аспекты развития и прогрессирования рака, включая пролиферацию, инвазию, ангиогенез и метастазирование [2, 18].Таким образом, изучение механизмов и последствий вариаций гликозилирования, связанных с раком, даст решающее значение для понимания прогрессирования рака. Важно отметить, что TACA сверхэкспрессируются в основном на поверхности опухолевых клеток, что делает их потенциальными диагностическими маркерами и идеальными терапевтическими мишенями [19].

В целом аберрантное гликозилирование при раке происходит из-за следующих изменений: (1) недостаточная или сверхэкспрессия гликозилтрансфераз, (2) измененная экспрессия акцептора гликоконъюгата [20], (3) изменение активности переносчика сахарных нуклеотидов [21] и (4) несобственная функция структуры Гольджи [22].

4.1. Измененные паттерны гликозилирования при раке

При раке экспрессия гликозилтрансфераз часто нарушается. Например, N-ацетилглюкозаминилтрансфераза V (GnT-V), которая катализирует образование ветвящихся структур β-1,6-GlcNAc, экспрессируется только на очень низком уровне в нормальной молочной железе. Однако при раке экспрессия GnT-V повышается, что приводит к сильно разветвленным структурам N-гликанов, которые, как было установлено, связаны с ростом рака и метастазированием [20, 23-25].Сверхэкспрессия бета-1,3-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы 8 (β3GnT8) приводит к увеличению уровней структур полилактозамина при колоректальной карциноме [26], а повышенная регуляция N-ацетилглюкозаминилтрансферазы III (GnT-III) увеличивает разделенные пополам N-гликаны при раке печени [26]. 27, 28]. Аберрантная экспрессия альфа-N-ацетилгалактозаминида альфа-2,6-сиалилтрансферазы 1 (ST6GalNAC-I) при раке молочной железы приводила к сиалированию антигена Tn с образованием антигена сиалил-Tn (STn) [29]. Измененная экспрессия фукозилтрансфераз ответственна за аберрантную экспрессию углеводных антигенов Льюиса, таких как Льюис a (Le a ), сиалил-Льюис a (SLe a ), Lewis x (Le x ) и сиалил-Льюис x ( SLe x ) во многих типах опухолей [30–32].

Неполное гликозилирование - еще одна аномальная особенность, обнаруживаемая при раке человека. Об экспрессии усеченных O-гликанов, таких как Tn, STn и T-антигены, сообщалось в широком диапазоне опухолей [33–36]. Неполное гликозилирование этих усеченных гликанов происходит из-за дефектов органелл секреторного пути (эндоплазматический ретикулум и Гольджи) [33], отсутствия гликозилтрансфераз, ответственных за образование ядерного гликана для удлинения цепи [37], и сверхэкспрессии сиалилтрансфераз, ответственных за добавление терминальной сиаловой кислоты (т.е. превращение Tn в антиген STn) [33, 38, 39]. Например, в неопластических клетках было показано, что изменения гликозилирования О-связанных гликанов влияют на олигомеризацию рецепторов клеточной поверхности, тем самым влияя на стимуляцию этих рецепторов. Вагнер и др. продемонстрировали ингибирование образования комплекса O-гликанов (структура ядра I N-ацетил-галактозамин-галактозы и его последующее сиалирование), что привело к нарушению рецепторов смерти 4 и 5 (DR4 и DR5), что значительно влияет на передачу сигналов апоптотического пути TNF -зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL) [40].

Кроме того, сообщалось, что специфические изменения в структурах ядра O-гликана (GalNAc-Ser / Thr) и N-гликана приводят к образованию различных гликанов ядра с разной степенью разветвления гликанов [27, 28], которые в Turn значительно влияет на общую структуру и функцию гликана.

4.2. Опухолевые углеводные антигены (ТАСА)

4.2.1. Измененная экспрессия сиаловой кислоты

Еще в 1960-х годах были доказательства того, что опухолевые клетки различного происхождения увеличивают экспрессию сиаловых кислот на мембранных гликопротеинах и гликолипидах, а также их секрецию в микроокружение опухоли [41–43].Сиаловые кислоты в нормальных клетках участвуют во множестве различных физиологических процессов [44]. Однако гиперсиалирование опухолевых клеток, в частности, способствует росту опухолевых клеток, способствует метастазированию [45, 46] и коррелирует с плохим прогнозом онкологических больных [47].

Сиаловые кислоты представляют собой α-кетокислотные сахара с девятью атомами углерода [3]. В общем, сиаловые кислоты обрывают внешний конец гликанов (сиалогликанов) через более чем 20 различных сиалилтрансфераз (ST), резидентных по Гольджи. Этот ферментативный процесс осуществляется через их второй углерод (C2) в галактозу (α2–3Gal или α2–6Gal), N-ацетилгалактозамин (α2–6GalNac) или другую сиаловую кислоту (α2–8Sia) [48].В целом, различные связи с лежащими в основе сахарами приводят к огромному разнообразию сиалогликанов [44]. Известно, что сиалогликаны участвуют во взаимодействии клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс, включая адгезию, миграцию и иммунное распознавание [44]. Связывающие сиаловую кислоту иммуноглобулиноподобные лектины (Siglecs) представляют собой семейства рецепторов, которые специфически распознают сиалогликаны. Сиглеки можно найти на большинстве иммунных клеток, и они могут передавать иммуносупрессивные сигналы при связывании с лигандами сиаловой кислоты.Таким образом, повышенная экспрессия сиглек-лигандов опухолевыми клетками может способствовать иммунной инвазии опухоли [49].

Существует ряд причин увеличения сиаловой кислоты на клеточной поверхности [50]. Изменения основных структур N-гликанов являются одним из наиболее распространенных аберрантных гликозилирований при раке. Было обнаружено, что повышенная активность GNT-V (также известного как MGAT5) приводит к образованию более крупных и разветвленных N-гликанов, обеспечивая тем самым дополнительные акцепторы для терминального сиалирования [20, 50]. Точно так же карциномы, которые продуцируют слишком много муцинов (сильно гликозилированных высокомолекулярных гликопротеинов, например.грамм. MUCI и MUC4), которые содержат аберрантное О-связанное гликозилирование, могут приводить к усилению сиалирования [51, 52]. Вместе с повышенной экспрессией сиалилтрансфераз [53] эти ферменты увеличивают сиалирование клеточной поверхности и метастатический потенциал [20]. Кроме того, опухолевые клетки часто сверхэкспрессируют α2-6 сиаловую кислоту, в основном из-за повышенной регуляции сиалилтрансфераз ST6Gal-I [54-56] или ST6GalNAc [29, 57], которые соответственно конъюгируют терминальную сиаловую кислоту с N-гликанами или O-гликанами и гликолипиды [53]. Масс-спектрометрический анализ сиало-гликопротеинов сыворотки крови человека выявил повышенный уровень экспрессии сиалирования α2-6 в образцах рака груди [58] и рака легких [59], тогда как сиалирование α2-3 было повышено в образцах рака простаты [60], злокачественных опухолях головного мозга. [61] и серозные карциномы яичников [62].

Аберрантная экспрессия сиаловых кислот дает большие преимущества опухолевым клеткам. Следовательно, воздействуя на них, сверхэкспрессия сиалогликанов на опухолях может быть очень полезной.

4.2.2. Измененная экспрессия углеводного антигена Льюиса

Углеводные антигены Льюиса могут быть обнаружены на различных гликоконъюгатах в большинстве эпителиальных тканей человека [63]. Они образуются путем последовательного добавления фукозы к цепям предшественников олигосахаридов на гликопротеинах или гликолипидах за счет действия набора гликозилтрансфераз [64].Сообщалось, что Le x сверхэкспрессируется в карциномах молочной железы и желудочно-кишечного тракта. Нормальная экспрессия Le x ограничена некоторыми нормальными эпителиальными клетками, включая пищевод, желудок, тонкую кишку, мерцательный эпителий трахеи, бронхов [65, 66] и нормальные полиморфно-ядерные нейтрофилы человека (PMN) [67]. Сообщалось, что Le y сверхэкспрессируется на карциномах яичников, груди, простаты, толстой кишки и легких. Хотя экспрессия Le y может быть обнаружена как в нормальных, так и в неопластических тканях, распределение Le y отличается между двумя типами тканей.Экспрессия Le y на нормальных эпителиальных тканях ограничена секреторными границами эпителиальных поверхностей, что делает его менее доступным для циркулирующих антител. Напротив, экспрессия Le y на эпителиальных раковых клетках происходит на всех поверхностях, включая поверхности просвета [65].

Сиалированные углеводные антигены Льюиса, такие как SLe a и SLe x , значительно усиливаются при раке [68, 69]. Экспрессия этих антигенов, ассоциированных с раком, происходит главным образом в результате активации сиалилтрансфераз [68].SLe a обычно присутствует на внутренней поверхности эпителия протоков различных эпителиальных тканей, что делает его в значительной степени недоступным для антител и иммунных эффекторных клеток [70]. SLe x можно найти на гранулоцитах, нормальной слизистой оболочке полости рта и ткани груди [71]. Обнаружено, что как SLe a , так и SLe x аберрантно экспрессируются на поверхности широкого спектра карцином, таких как груди, яичники, меланома, толстая кишка, печень, легкие и простата [72]. Сверхэкспрессия SLe x и SLe a , по-видимому, напрямую коррелирует с увеличением метастатического заболевания и более низкой общей выживаемостью у пациентов с инвазией колоректального рака [73].Аналогичные результаты были получены при анализе комбинации антигенов SLe a , SLe x и Le y у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) [74].

4.2.3. Измененная экспрессия ганглиозидов

Ганглиозиды представляют собой кислые гликосфинголипиды с присутствием по крайней мере одной сиаловой кислоты, связанной с их олигосахаридной цепью [75]. Биосинтез ганглиозидов включает последовательное добавление сиаловых кислот к лактозилцерамиду (LacCer) с помощью ST3Gal V (GM3-синтаза), ST8Sial I (GD3-синтаза) и ST8Sia V (GT3-синтаза), что приводит к образованию a-, b- и c предшественники -серии ганглиозидов, соответственно, представляющие моно-, ди- и три-сиалилированные ганглиозиды (Рисунок 3) [68].В общем, ганглиозиды участвуют в распознавании клеток или регуляции нижестоящих сигналов различных белков (например, инсулина, эпидермального фактора роста и рецепторов фактора роста эндотелия сосудов) [76, 77].

Рисунок 3.

Биосинтез ганглиозидов.

Ганглиозиды, связанные с опухолью, были предложены в результате начальной онкогенной трансформации и играют ключевую роль в индукции инвазии и метастазирования [75, 78]. Примерами ганглиозидов, которые сверхэкспрессируются при раке, являются GD2 в нейробластоме [79] и мелкоклеточный рак легкого (SCLC) [80], GD3 в меланоме [81], GM2 [82] и фукозил-GM1 в SCLC [81].

Некоторые ганглиозиды, сверхэкспрессируемые при раке, были идентифицированы как молекулы адгезии, которые способствуют метастазированию опухолевых клеток. Ганглиозиды, такие как GD2, GD3 и GT1b, образуют комплексы с интегринами [83] при меланоме, где концевые остатки сиаловой кислоты этих ганглиозидов ингибируют прикрепление клеток, отменяя взаимодействие между интегрином α5β1 и фибронектином [84]. Ганглиозиды на опухолевых клетках также способствуют метастазированию, образуя агрегаты с мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) или тромбоцитами.Это происходит из-за взаимодействия частей сиаловой кислоты на ганглиозидах со связывающими сиаловую кислоту белками, называемыми Siglecs (сиаловая кислота / иммуноглобулин / лектин) [85], которые экспрессируются на различных типах клеток крови [86]. Эти опухолевые агрегаты могут побуждать клетки крови высвобождать факторы, которые активируют эндотелиальные клетки, чтобы вызвать молекулы клеточной адгезии (ICAM, VCAM, E-селектин и P-селектин), которые, в свою очередь, инициируют адгезию или инвазию опухолевых клеток [87, 88]. Сообщалось, что сиглек-7 преимущественно связывается с сиалил-2 → 6 GalNAc [86].Интересно, что GD3, GD2 и GT1b имеют один и тот же сиалил2 → 6-фрагмент GalNAc [86], и они сверхэкспрессируются на различных опухолях [89]. Таким образом, эпитопы disialo могут способствовать метастазированию путем связывания с Siglecs, экспрессируемыми на клетках крови.

Сообщается, что в дополнение к функции клеточной адгезии ганглиозиды действуют как молекулы иммунных контрольных точек, помогая вывести опухолевые клетки из-под иммунного надзора. Ганглиозиды, высвобождаемые в результате активной секреции опухолевых клеток в сыворотку, могут поглощаться Т-клетками с последующим ингибированием пролиферации и активации Т-клеток.Ингибирующее действие включает дефекты презентации антигена и снижение продукции цитокинов [IFN-гамма (IFN-γ), интерлейкина-2 (IL-2) и IL-4] [90–95]. Было высказано предположение, что молекулярный механизм индуцированной ганглиозидами дисфункции Т-клеток включает ингибирование активности Т-клеток NF-каппа B (NF-κB) за счет деградации димера RelA / p50 и гомодимерных белков p50 / p50 [96, 97].

4.3. Биомаркеры рака в сыворотке крови

Более высокие показатели выживаемости среди онкологических больных коррелируют с более ранним выявлением.Использование биомаркеров рака в сыворотке крови сыграло важную роль не только в раннем выявлении рака, но и в прогнозировании рецидива рака после начальной терапии [98]. Однако современные клинически одобренные сывороточные биомаркеры рака характеризуются низкой чувствительностью при обнаружении рака [99]. Таким образом, разработка высокочувствительных новых сывороточных биомаркеров рака с лучшими диагностическими и прогностическими характеристиками может повысить показатели раннего выявления и идентификации новых мишеней для противоопухолевой терапии.

4.3.1. α-фетопротеин (AFP)

α-фетопротеин (AFP) представляет собой гликопротеин 70 кДа [99], обычно секретируется только печенью плода и присутствует в сыворотке плода [100]. Однако при определенных патологических состояниях, когда он присутствует в сыворотке взрослых, AFP связан с раком. Таким образом, AFP был использован в качестве серологического маркера для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) [101] и несеминоматозных герминогенных опухолей (NSGCT) [102].

AFP имеет один N-связанный олигосахарид с двухантенной структурой комплексного типа с измененным фукозилированием ядра и терминальным сиалированием в HCC и NSGCT (Рисунок 4) [102].Кобаяши и др. сообщили о более высокой экспрессии α-1,6-фукозилтрансферазы (FUT8) в тканях HCC, чем в незлокачественных тканях, и увеличение фукозилирования коррелировало с прогрессированием HCC [101]. Помимо HCC, сверхэкспрессия FUT8 в ткани карциномы щитовидной железы напрямую связана с размером опухоли и метастазами в лимфатические узлы [103]. В исследовании Осуми и его коллеги продемонстрировали, что повышенная регуляция экспрессии FUT8 в раковых клетках регулирует экспрессию E-кадгерина. E-кадгерин отвечает за усиление межклеточной адгезии, что, в свою очередь, способствует метастатическому потенциалу раковых клеток [104].

Рисунок 4.

Структуры N-связанных гликанов, экспрессируемых на AFP, ассоциированном с HCC и NSGCT пациентов.

4.3.2. Простатоспецифический антиген (PSA)

Простатоспецифический антиген (PSA) представляет собой гликопротеин 28,4 кДа с N-связанным сайтом гликозилирования. ПСА широко используется для скрининга рака простаты у мужчин [99]. ПСА обычно секретируется эпителием предстательной железы и периуретральными железами. При раке простаты нарушение эпителия предстательной железы приводит к выбросу ПСА в сыворотку [99].По сравнению с ПСА, выделенным от здоровых людей, ПСА, выделенный из сыворотки крови пациентов с раком простаты, показал значительно более высокие уровни фукозилированных кором двухантенных гликанов и α- (2,3) -связанных сиаловых кислот [105–109]. ПСА состоит из нескольких гликоформ [110, 111]. Было обнаружено, что уровень ПСА с кор-фукозилированными двухантенными гликанами (FA2G2, FA2 (6) G1S1 и FA2 (6) BG1S1) и концевыми α- (2,3) -связанными сиаловыми кислотами (A2 и A2G2) (рис. 5) повышен при раке простаты. сыворотка пациента [60].

Рисунок 5.

N-связанных олигосахаридных структур ПСА повышено в сыворотке пациентов с раком простаты.

4.3.3. Раковый антиген 19-9 (CA19-9)

Раковый антиген 19-9 (CA19-9) соответствует углеводной структуре сиалил-Льюис a (SLe a ) [99], который сверхэкспрессируется на поверхности раковых клеток в виде гликолипид и / или О-связанный гликопротеин [112]. CA19-9 был впервые охарактеризован с помощью mAb 1116-NS19-9 [113] и был обнаружен в основном при раке поджелудочной железы и желчных путей [113].Он использовался в качестве сывороточного биомаркера рака поджелудочной железы [114]. В неопластических тканях эпигенетическое молчание гена α- (2,6) -сиалилтрансферазы приводит к аномальному синтезу и накоплению SLe a вместо его нормального аналога дисиалила Lewis a (di-SLe a ). SLe a , как сообщается, играет решающую роль в инвазии / метастазировании рака, действуя как лиганд для E-селектина эндотелиальных клеток, который отвечает за клеточную адгезию [115–118].

Стоит отметить, что большинство этих гликобиомаркеров было обнаружено путем создания опухолеспецифических моноклональных антител (mAb).Помимо помощи в открытии дополнительных биомаркеров на основе углеводов, эти опухолеспецифические моноклональные антитела обладают большим потенциалом в лечении неопластических заболеваний.

4.4. Иммунотерапия рака на основе антител

Специфическое распознавание и уничтожение злокачественных клеток антителами было предложено более века назад [119]. Разработка методов лечения рака на основе антител вызывает значительный интерес на протяжении десятилетий. Было описано несколько критериев отбора противоопухолевых mAb: (1) mAb связывается с опухолевым антигеном на клеточной поверхности, (2) mAb связывается с опухолевым антигеном с высокой аффинностью, (3) mAb распознает опухолевый антиген, который сверхэкспрессируется на опухолях. но имеет ограниченную экспрессию в нормальных тканях, (4) mAb оказывает сильное иммуноопосредованное и неиммуноопосредованное цитотоксическое действие, (5) mAb напрямую убивает опухолевые клетки и / или (6) mAb интернализуется в клетки-мишени, поэтому оно может доставлять токсичные полезные нагрузки.На сегодняшний день разработано множество терапевтических моноклональных антител (mAb), в основном против белковых антигенов, и доказана их полезность в терапии рака.

4.5. Моноклональные антитела против гликанов против рака

МКА против гликанов также нашли применение в клинической практике. Динутуксимаб представляет собой химерное mAb, направленное против GD2 на нейробластоме и индуцированное лизисом клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC) (http://www.fda.gov/).Он был одобрен FDA в 2015 году для использования у педиатрических пациентов с нейробластомой высокого риска в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), интерлейкином-2 (IL-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой ( RA). GD2 - это дизиалоганглиозид, сверхэкспрессируемый на нейробластоме и меланоме [79, 120] с ограниченной экспрессией на нормальных нейронах мозжечка, меланоцитах кожи и периферических нервах [121], что делает его хорошо подходящим в качестве мишени для терапии рака. Одобрение FDA было основано на результатах исследования III фазы, в котором приняли участие 226 детей с нейробластомой высокого риска, ответивших на начальное лечение [122].Пациенты были включены в группу для получения либо динутуксимаба, связанного с IL-12, GM-CSF и RA, либо только RA после ответа на лечение первой линии. Через три года после назначения лечения пациенты, получавшие комбинацию динутуксимаба, показали более высокие показатели выживаемости без событий и общей выживаемости по сравнению со стандартной терапией.

BR96 представляет собой mAb против Le y . Было показано, что он индуцирует прямую гибель опухолевых клеток для Le y -положительных линий опухолевых клеток в дополнение к ADCC или CDC [123].В фазе I испытания иммуноконъюгаты BR96-доксорубицина показали ограниченную клиническую противоопухолевую активность у пациентов, у которых наблюдалась клинически значимая реакция гиперчувствительности на человека-мыши [124]. BR96 был конъюгирован с доксорубицином и доцетакселом (также известным как SGN-15), и 62 пациента с запущенным немелкоклеточным раком легкого прошли лечение в рандомизированном исследовании фазы II. Сообщалось об увеличении выживаемости у пациентов, получавших SGN-15, по сравнению с пациентами, получавшими только доксорубицин и доцетаксел [125].hu3S193 представляет собой гуманизированное антитело против Le y mab. Он содержит только 3–5% мышиных остатков в вариабельном домене антитела, что обеспечивает низкий риск реакций гиперчувствительности. В модели профилактики ксенотрансплантата MCF-7 hu3S193 смог значительно замедлить рост опухоли по сравнению с плацебо и подобранным по изотипу контрольным антителом IgG1 [126]. В фазе I испытания с участием 15 онкологических больных (шесть больных раком груди, восемь колоректальных и один немелкоклеточный рак легких) hu3S193 показал лишь минимальную токсичность. Биораспределение hu3S193, меченного индием 111 ((111) In-hu3S193), не показало никаких доказательств нормального поглощения тканями, но (111) поглощение In-hu3S193 наблюдалось в коже, лимфатических узлах и метастазах в печени [127].

KM231 - мышиное mAb, распознающее SLe a . Было обнаружено, что KM231 реагирует со многими тканями рака желудочно-кишечного тракта человека и может обнаруживать антиген выделения в сыворотке больных раком. Shitara et al. создали иммунотоксин цепи А KM231-рицин для оценки опухолевого действия KM231 на асцит и подкожные опухоли ксенотрансплантата, растущие у мышей nude. KM231 значительно ингибировал рост сформировавшихся подкожных опухолей. Этот результат позволил предположить, что это был эффективный противоопухолевый препарат, когда он был конъюгирован с цитотоксическими реагентами [128].5B1 (IgG1) и 7E3 (IgM) представляют собой другие mAb против SLe a , полученные иммунизацией мышей вакциной SLe a -KLH. Оба mAb очень эффективны в индукции CDC. Более того, 5B1 также очень активен в индукции ADCC [129].

NCCT-ST-421 (IgG3) представляет собой мышиное mAb, полученное иммунизацией мышей ксенотрансплантатом рака желудка человека (ST-4). MAb распознает димерный эпитоп Le a и перекрестно реагирует с простыми эпитопами Le a и расширенными эпитопами Le a . NCCT-ST-421 индуцировал ADCC и CDC в антиген-положительных клетках.Было показано, что он вызывает прямую гибель клеток, а также через механизм апоптоза. Хотя NCCT-ST-421 показал многообещающие противоопухолевые реакции, дополнительных подробностей, касающихся клинических исследований, не было описано.

4.6. Прямое уничтожение моноклональных антител против гликанов

Онкоз - это прогрессирующий процесс гибели клеток, первоначально связанный с нарушением ионных насосов клеточной мембраны, сопровождающимся набуханием клеток и органелл. Впоследствии постепенное увеличение проницаемости мембраны из-за увеличения концентрации кальция в цитозоле, а также перестройка белков цитоскелета приводят к образованию пор в клеточной мембране [130, 131].Хорошо известно, что опухоли способны манипулировать микроокружением опухоли путем высвобождения цитокинов и других растворимых факторов, которые создают иммуносупрессивную среду [132]. Высвобождение клеточного содержимого в иммуносупрессивное микроокружение опухоли через образование пор, индуцированное mAb во время онкоза, может помочь вызвать иммунный ответ за счет высвобождения связанных с опасностями молекулярных паттернов («DAMPs»; [133]).

FG88 (FG88.2 и FG88.7) представляют собой интернализирующие мышиные mAb IgG3, распознающие гликаны Le a-c-x (фиг. 6), сверхэкспрессируемые на широком спектре опухолевых клеток и тканей при субнаномолярной активности [134].MAb FG88.2 продемонстрировало отличное связывание с антигеном на поверхности опухолевых клеток и хорошие уровни связывания с большим процентом опухолей с низким уровнем связывания с ограниченным числом нормальных тканей по данным иммуногистохимии. Значительная ассоциация сильного связывания FG88.2 с плохим исходом в когорте образцов колоректального рака, независимо от стадии и сосудистой инвазии, предполагает, что mAb FG88.2 имеет большой потенциал нацеливания на наиболее агрессивные колоректальные опухоли. MAb к FG88 индуцируют сильные ADCC, CDC и прямое уничтожение опухолевых клеток через онкоз.В исследовании ксенотрансплантата in vivo mAb к FG88 уничтожали как первичные, так и метастатические опухоли. Высвобождая содержимое опухолевых клеток через поры, индуцированные mAb, mAb FG88 также могут быть способны обращать вспять иммуносупрессивное микроокружение опухоли, что приводит к эффективной презентации множества эпитопов из лизированных опухолевых клеток и усилению противоопухолевого иммунного ответа.

Рисунок 6.

Подробная информация о связывании гликанов с помощью mAb FG88.

Некоторые другие анти-гликановые mAb также могут индуцировать прямое уничтожение опухолей, подобное FG88.MAb 84 при связывании с эмбриональными стволовыми клетками человека индуцировало деградацию цитоскелетного белка (α-актинин, паксиллин и талин), что, в свою очередь, увеличивало подвижность плазматической мембраны, что приводило к кластеризации антигенов на поверхности клетки. После кластеризации антигенов образование пор через плазматическую мембрану привело к онкозу [135]. N-гликолилнейраминовая кислота (NeuGc) представляет собой сиаловый вариант N-ацетилнейраминовой кислоты (NeuAc). Люди не могут синтезировать NeuGc, потому что им не хватает фермента гидроксилазы цитидинмонофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты (CMAH), ответственного за его биосинтез.Однако недавние данные свидетельствуют о том, что NeuGc может быть включен в гликан человека из пищевых источников. Что еще более интересно, хотя и не полностью изучено, опухоли человека активно включают NeuGc с гораздо большей скоростью, чем нормальные первичные клетки. Как таковой, он высоко экспрессируется в нескольких раковых клетках человека [136], что делает его привлекательной мишенью для иммунотерапии. Примечательно, что естественные циркулирующие антитела к NeuGc могут быть обнаружены в нормальной сыворотке человека и что эти антитела, как было показано, индуцируют комплемент-зависимый лизис клеток [137].MAb против NGcGM3 14 F7 вызывало быструю гибель клеток, которая сопровождалась набуханием клеток, образованием мембранных повреждений, активацией цитоскелета и агрегацией клеток. Более того, не было обнаружено никаких доказательств фрагментации ДНК, модификации хроматина или активации каспаз. Но 14 клеток, обработанных F7, показали большие повреждения на плазматической мембране, гораздо большие поры, созданные комплементом, перфорином или бактериальными токсинами, что указывает на явление, подобное онкозу [138]. В настоящее время разрабатывается антиидиотипическое mAb против NeuGc-ганглиозида, ракотумомаб (1E10).Посредством молекулярной мимикрии отобранное антиидиотипическое mAb будет вести себя как исходный антиген. В рандомизированном исследовании фазы III немелкоклеточного рака легкого ракотумомаб обеспечил значительное преимущество в выживаемости [139] и индуцировал антитела против NeuGc, способные убивать опухолевые клетки по механизму, аналогичному онкозу, подтверждая подход и подчеркивая полезность. антител, опосредующих онкоз, в терапевтических целях [140].

.

Смотрите также