Виды фолликулов яичника


Фолликулы в яичниках, норма фолликулов в яичниках, размер

Женская репродуктивная система – уникальна и неповторима. Несмотря на столь незначительные размеры, она отвечает за создание и рождение новой жизни. Половая система женщины состоит из нескольких функциональных органов, в которых происходит созревание так называемых «пузырьков жизни» — фолликул. Они закладываются в организме девочки, когда она еще находится в утробе матери. Что же такое фолликулы, и каково их назначение?

Фолликул и его функции

Что такое фолликулы? Это одна из составляющей частей придатков, где происходит созревание и подготовка яйцеклеток к оплодотворению. Фолликул состоит из слоя эпителиальных клеток и двойного слоя соединительной ткани.

Основная функция этих пузырьков – обеспечение надежной защиты яйцеклетки от вредоносного воздействия, пагубно влияющего на ее функциональность. Находясь в такой защитной оболочке, яйцеклетка проходит все этапы дозревания. И от того, насколько надежно защищена яйцеклетка зависит ее своевременное созревание и, соответственно, возможность наступления беременности.

Репродуктивная система девочек развивается еще в утробе матери, собственно, как и сам фолликулярный аппарат. На данном этапе происходит закладка определенного количества зачаточных пузырьков, часть из которых до наступления полового зрелости погибнет, тогда как другие будут пребывать в состоянии своеобразного сна.

Как говорилось ранее, часть клеток, которые заложены в организме девочек, не успевают дозревать на протяжении всего репродуктивного периода жизни. В течение первых 12 месяцев часть фолликул рассасывается – этот процесс в медицине называется атрезией. Это явление обусловлено воздействием материнских гормонов на организм новорожденного ребенка.

В переходной период созревание половых клеток возобновляется, что сопровождается началом первого менструального цикла.

Нормальное количество фолликулов

Что такое фолликулы в яичниках женщин, мы разобрались. Сколько же их заложено в женском организме?

В норме, в придатках может быть заложено от 50 до 200 тысяч клеток. Однако, не все они будут готовы к зачатию.

Каждый месяц в придатках развиваются антральные фолликулы. В первые несколько дней после месячных их количество может составлять 2-7 штуки. Ближе к середине цикла в придатках будет уже 1, реже – 2, доминантных фолликула и 5 – меньших по размеру. И накануне овуляции, которая приходится на середину менструального цикла, происходит созревание одного или двух доминантных фолликула, в которых находится готовая к оплодотворению яйцеклетки. Другие же антральные клетки постепенно регрессируют.

Отклонения от нормы: причины и опасности

Патологическим отклонением считается недостаточное количество зачаточных клеток, равно как и их переизбыток. В случае, когда в придатках число антральных фолликулов превышает отметку в 10 штук, то такие яичники в медицине называются «мультифолликулярными». Если во время проведения ультразвукового исследования в яичниках наблюдается огромное количество небольших по размеру клеток, то речь, вероятнее всего, идет о таком заболевании, как поликистоз.

При этом образование кисты не обязательно: просто по периферии придатка разбросаны фолликулярные элементы в большом количестве. Такое патологическое состояние яичников препятствует созреванию сначала антральных клеток, после – доминантной, что влечение за собой отсутствие овуляции и, как следствие, невозможность естественного зачатия ребенка.

Патология может развиться на фоне стрессовых ситуаций и в дальнейшем перейти в норму, причем за очень короткий промежуток времени. Терапия показана в случае, если патологическое состояние было спровоцировано:

  • нарушением гормонального фона;
  • резким изменением массы тела: похудением или набором веса;
  • приемом неграмотно подобранного гормонального контрацептива.

Вторая ситуация также спровоцирована с проблемами на фоне гормонального дисбаланса – недостаток фолликулярных клеток. Их число, в большинстве случаев, контролируется в процессе ультразвукового исследования на 7 день менструального цикла.

Если в процессе обследования в придатках присутствует:

  • 17-16 зачаточных клеток – естественное зачатие возможно;
  • 4-6 – вероятность зачатия низкая;
  • менее 4 – вероятность наступления беременности естественным путем отсутствует.

Доминантный фолликул

Существует два основным вида зачаточных клеток: антральные и доминантные. Доминантный фолликул являет собой наиболее развитую клетку, которая преобладает над своими «собратьями» и в размере, и в скорости роста. В середине менструального цикла происходит созревание нескольких зачаточных клеток. Доминирующий на данном этапе достигает размера в 14 и более миллиметров. Развитие остальных в этот период приостанавливается.

В период овуляции в одном из придатков происходит увеличение доминантной клетки, реже возможно развития двух ДФ. Его/их размер в этот период цикла достигает 19-23 мм. В случае созревания одновременно двух ДФ, есть вероятность многоплодной беременности.

Вне зависимости от того, в каком придатке происходит развитие ДФ, он всегда проходит такие этапы:

  • появление антральных клеток;
  • развитие и рост;
  • созревание ДФ;
  • наступление овуляции – выход ДФ из яичника.

Если все этапы прошли без отклонений, и дозревшая яйцеклетка вышла из пузырька, возможно наступление беременности.

Персистирующий фолликул

Фолликулярная киста яичника – это распространенное патологическое отклонение в работе репродуктивной системы женщины. Развитие такого состояния происходит в случае появления «персистирующенго» фолликула.

Нарушения наблюдаются, когда доминантная зачаточная клетка, дозревшая до необходимого состоянии, по каким-то причинам разрывается в яичнике. При этом яйцеклетка остается внутри, овуляция отсутствует, а в зачаточном пузырьке начинает скапливаться жидкость, которая в дальнейшем превращается в новообразование.

Чаще всего появление «персистирующей» клетки связано с гормональным дисбалансом: к примеру, в случае переизбытка тестостерона. Если же такое патологические состояние в организме женщины происходит с заметной регулярностью, то с большей вероятностью возможна констатация бесплодия.

Терапия при наличии такой проблемы предполагает урегулирование гормонального фона, что достигается при помощи специальных препаратов.

Отсутствие фолликулов

Отсутствие фолликулов является отклонением от нормальных показателей. Такая патология может быть обусловлена наступлением раннего климакса или дисфункцией придатков. Как и в любом другом случае, для восстановления полноценной работы репродуктивной системы, назначается гормональная терапия.

Первое, что может говорить о наличии подобной проблемы – сбой менструального цикла. Если на протяжении нескольких циклов подряд отсутствует хотя бы какая-то систематичность, то имеет смысл обратиться к специалисту.

Итог

В завершении публикации подытожим:

  1. Фолликул – клетка, развивающаяся внутри яичников. Основная функция ее заключается в сохранении надежности развития и дозревания яйцеклетка, находящейся в ней.
  2. Если фолликул не дозревает, то овуляция не состоится и, соответственно, беременность невозможна.
  3. Готовая к оплодотворению яйцеклетка дозревает в ДФ, который превосходит по скорости развития и величине своих «собратьев». Если его нет на протяжении нескольких циклов, то имеет смысл обратиться за помощью к доктору. Речь может идти о патологических отклонениях в работе репродуктивной системы.

А вам что-либо известно об особенностях этих клеток? Возможно, вы слышали интересные факты о фолликулах?

Что такое фолликулы яичников? Количество, рост и другие характеристики

Стоматологические кабинеты

  • Отказ имплантации и повторный выкидыш
  • Отделение слабого ответа яичников
  • Отделение эндометриоза
  • Отделение бесплодия, вызванного ожирением
  • Отделение иммунологии
  • Консультационный центр по генетике и репродукции
.

Типы кисты яичника - функциональные и опухолевые

Киста яичника может показаться устрашающим. Все слышали об этом, но большинство женщин не знают, какие существуют кисты яичников и откуда они берутся. К счастью, самый распространенный вид кисты яичника - функциональная киста - это доброкачественная опухоль, не несущая особой опасности. Эта кистозно-альвеолярная или желтая полость тела имеет в основном гормональные причины.

Киста яичника возникает, когда серозная жидкость накапливается в тонкой мембране внутри яичника или на его поверхности.Он может быть маленьким по размеру - как семя гороха, но бывает и гораздо большего размера.

В большинстве случаев киста яичника безвредна, но ее изменения необходимо регулярно контролировать. Это позволяет вовремя удалить ее при необходимости и предотвратить рак.

Киста яичника чаще всего встречается в репродуктивном периоде, но может возникать у женщин любого возраста.

Хотя киста яичника - распространенное заболевание, до конца не изучено. Есть еще открытые вопросы, ответы на которые ищут ученые и врачи.При этом лечение кисты яичников уже не представляет большой сложности и успешно проводится практически всегда.

Один из открытых вопросов - причина кист яичников. Неизвестно, почему это происходит. Гинекологи обычно говорят, что это гормональные нарушения, реже - воспаления.

,

Роль андрогенов в развитии фолликулов яичников: от фертильности к раку яичников

1. Введение

Фолликул яичника млекопитающих обеспечивает две важные функции яичника. Он синтезирует многие вещества, включая стероиды, и таким образом создает микросреду для правильного развития и созревания жизнеспособных ооцитов. Несмотря на то, что гонадотропины считаются основными гормонами, регулирующими развитие фолликулов, известно, что половые стероиды также играют важную роль в этом процессе.В настоящее время наименее установленная функция фолликулов связана с андрогенами. Изначально андрогены считались гормонами, влияющими в первую очередь на мужскую физиологию. Это восприятие изменилось, поскольку многочисленные исследования продемонстрировали влияние андрогенов, таких как тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), на женскую физиологию [1]. Оказалось, что андрогены являются одними из важнейших агентов, влияющих на фолликулогенез [2–6]. Андрогены, как известно, обладают проапоптотическими эффектами [7, 8], но также необходимы в нормальном фолликулогенезе как для опосредованных рецепторами андрогенов ответов, так и в качестве субстратов для синтеза эстрогенов [9].Андрогенное действие играет роль в основном в раннем росте фолликулов, тогда как эстрогенное действие более важно на более поздних стадиях развития фолликула [1, 9]. Большое количество андрогенных рецепторов (AR), которые характеризуют клетки гранулезы (GC) в преантральных фолликулах, снижается во время антральной дифференцировки, в то время как экспрессия мРНК ароматазы P450 (P450arom) и синтез эстрогена увеличиваются [10–13].

В последнее время растет беспокойство по поводу способности химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC) в окружающей среде, изменять половую дифференциацию.EDC являются одним из факторов, которые могут вызвать неблагоприятные изменения, происходящие в яичнике [14, 15]. Они возникают в результате промышленной деятельности человека, попадают в естественную среду и затем нарушают гормональную регуляцию (например, блокируя рецепторы стероидных гормонов) [16]. Такой механизм действия отрицательно влияет на многие процессы, происходящие в репродуктивном тракте самки [17, 18]. В крайних случаях это может привести к исчезновению многих популяций из их естественной среды обитания путем преждевременного прекращения функции яичников, среди других предполагаемых механизмов.Образ мускулистых тел как модели идеала, который часто приводится в средствах массовой информации, привел к увеличению числа энтузиастов применения андрогенных анаболических стероидов (ААС). ААС - это группа синтетических соединений, которые происходят из тестостерона и его этерифицированных или подщелачиваемых производных, принадлежащих к EDC. Связь между использованием ААС и раком, которая была описана в литературе и может быть связана с генотоксическим потенциалом, уже была показана в нескольких исследованиях [19, 20]. Токсикологические модели in vitro широко используются для оценки эффектов эндогенных андрогенов и EDC на функцию яичников, чтобы понять их роль в инициировании / прогрессировании рака яичников.

В этой главе мы намерены указать на возможное влияние избытка или дефицита андрогенов на регуляцию функции яичников, а также на последующее действие EDC с антиандрогенными (например, винклозолин, линурон) или андрогенными (например, анаболическими стероидами: пропионатом тестостерона) действием. , boldione) активность в связи с тем, что постоянное воздействие даже небольших концентраций таких соединений может инициировать онкогенез в яичнике.Следуя нашим предыдущим результатам, полученным с использованием модели животных in vitro, созданной для изучения андрогенной недостаточности, мы обнаружили, что воздействие на свиные фолликулы антиандрогена из окружающей среды - винклозолина - вызывало пагубные эффекты на стадии формирования антрального отдела, что может отрицательно влиять на репродуктивную функцию у млекопитающих.

2. Структура рецептора андрогенов и механизм действия

Как и все стероидные гормоны, андрогены влияют на клетки-мишени, связываясь со специализированными рецепторами и активируя их.Типы рецепторов, которые участвуют в передаче сигнала, определяют механизм его действия. Геномный ответ обычно вызывается рецепторами, расположенными в цитоплазме / ядре. Кроме того, андрогены также могут оказывать свое действие, взаимодействуя с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, для выполнения быстрых негеномных действий. Хорошо известно, что перекрестная связь между негеномными и геномными сигнальными путями имеет решающее значение для правильной функции яичников [21].

AR, кодируемые геном, состоящим из восьми экзонов, расположенных на Х-хромосоме, представляют собой белки, содержащие примерно 919 аминокислот.Точная длина AR варьируется из-за существования двух различных участков полиглутамина и полиглицина в N-концевой области белка [22]. Эта область AR модулирует ее трансактивацию [23, 24] и, следовательно, ее функциональность. AR, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, характеризуются модульной структурой, состоящей из четырех функциональных доменов: C-концевого домена, ответственного за связывание лиганда (LBD), высококонсервативного ДНК-связывающего домена (DBD) с центрально расположенными цинковыми пальцами. , шарнирная область и N-концевой домен (NTD) (Рисунок 1) [25, 26].С-концевой домен AR кодируется экзонами 4-8. Внутри себя, помимо LBD, С-концевой домен также содержит интерфейс связывания ко-регулятора функции активации транскрипции 2 (AF2) [27, 28]. В наиболее консервативной области АР - ДНК-связывающем домене - расположены два цинковых пальца, кодируемые экзоном 2 и экзоном 3 соответственно. Первый «цинковый палец» определяет специфичность распознавания ДНК, которая вступает в контакт с остатками большой бороздки на половине сайта андроген-ответного элемента (ARE). Второй цинковый палец представляет собой интерфейс димеризации, который обеспечивает связывание с соседней молекулой AR, взаимодействующей с соседним полусайтом ARE [29].Короткая гибкая шарнирная область, кодируемая экзоном 4, регулирует связывание ДНК, ядерную транслокацию и трансактивацию AR [30]. N-концевой домен, кодируемый экзоном 1 AR, относительно длинный и плохо консервативен. Он демонстрирует наибольшую вариабельность последовательностей, как упоминалось выше, благодаря наличию полиморфных (CAG) n и (GGN) n повторяющихся единиц, кодирующих полиглутаминовые и полиглициновые участки, соответственно [31–33]. Этот домен также содержит AF1, который содержит две области трансактивации, блок активации транскрипции-1 (TAU-1) и блок активации транскрипции-5 (TAU-5).N-концевой домен важен для активации AR [34] и, поскольку он содержит множество сайтов для фосфорилирования Ser / Thr, может участвовать в посредничестве перекрестного взаимодействия с другими сигнальными путями, что приводит к модуляции активности AF1 и взаимодействию с ко-регуляторами. [35].

Рисунок 1.

Схематическое изображение структурных и функциональных доменов белка AR (A) и кодирования экзонов 1-8 по отношению к каждому функциональному домену гена AR человека (B). AF - функция активации транскрипции; NLS - сигнал ядерной локализации; HSP, белок теплового шока.

В отсутствие андрогенов нелигандированные АР остаются в цитоплазме. Чтобы поддерживать неограниченный белок AR в стабильной и неактивной конфигурации, необходим комплекс молекулярных шаперонов, включающий Hsp90 и высокомолекулярные иммунофилины. Андрогены, как и другие стероиды, могут свободно диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с областью LBD, которая вызывает конформационные изменения, включая диссоциацию Hsp90 от AR. Вслед за этой трансформацией ARs подвергаются димеризации, фосфорилированию и транслокации в ядро, что опосредуется сигналом ядерной локализации (NLS) в шарнирной области.Димер связывается с элементами ответа андрогенов (ARE), расположенными в промоторе целевого гена, и приводит к привлечению ко-регуляторов, либо коактиваторов, либо корепрессоров, таких как коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC1) и промежуточный фактор транскрипции 2 (TIF2). , что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во многих клеточных действиях, от пролиферации до запрограммированной гибели клеток [36]. В некоторых случаях, например, при низкой концентрации андрогенов, может иметь место лиганд-независимый сигнальный путь.Этот процесс включает путь MAPK / ERK и зависит от рецепторов факторов роста. В результате наблюдается усиление транскрипционной активности за счет прямого фосфорилирования стероидных рецепторов [37]. Пути передачи сигналов андрогенов, описанные выше, в совокупности известны как «геномный путь» (Рисунок 2) [38].

Рисунок 2.

Молекулярный механизм действия АР. Попадая в клетку, АР связываются со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме; затем комплексы лиганд-рецептор перемещаются в ядро.После этого они связываются с ДНК как диммеры, модулирующие экспрессию генов (1). Альтернативно, комплексы лиганд-рецептор в ядре взаимодействуют с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, связываются со своими чувствительными элементами на ДНК, чтобы регулировать экспрессию генов (2). Гормонально-независимый механизм включает фосфорилирование и активацию AR, которые запускаются каскадом протеинкиназ в ответ на связывание факторов роста с их рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Фосфорилированные АР проникают в ядро ​​и связываются с ДНК, регулируя экспрессию генов (3).Андрогены также могут напрямую связываться рецепторами клеточных мембран, запуская активацию каскадов протеинкиназ. После этого фосфорилированные факторы транскрипции связываются со своими собственными ответными элементами в геноме, тем самым контролируя экспрессию генов (4). Действие андрогенов может быть опосредовано внутриклеточными вторичными мессенджерами, продуцируемыми в ответ на активацию рецепторов, связанных с G-белком (5). ТФ, фактор транскрипции; цАМФ, циклический АМФ; ПКА, протеинкиназа А; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ, диацилглицерин; PKC, протеинкиназа C.

Помимо прямых или косвенных геномных эффектов, андрогены могут также действовать в клетках «негеномным путем», стимулируя быстрые эффекты в передаче сигнала за счет продукции вторичных мессенджеров, транспорта ионных каналов и каскадов протеинкиназ. Этот вид активности включает рецепторы, локализованные в плазматической мембране или в «липидных рафтах» [39]. Быстрое негеномное действие андрогенов может быть опосредовано связыванием с трансмембранными рецепторами, не связанными с рецепторами ядерных гормонов (обычно рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR)), что было хорошо задокументировано в различных тканях [40, 41].Среди GPCR есть GPRC6A и ZIP9, которые фармакологически хорошо охарактеризованы [42, 43]. Кроме того, андрогены могут индуцировать активацию пути Src / Ras / Raf / MAPK / ERK1 / ERK2 в цитоплазме, независимо от взаимодействий рецептор-ДНК (Рисунок 2) [44, 45]. Было показано, что в лютеинизированных ГК человека андрогены вызывают быстрое, негеномно-зависимое повышение цитозольного кальция, вовлекая потенциал-зависимые кальциевые каналы в плазматической мембране и фосфолипазу С [46, 47].

Действие андрогенов может быть нарушено альтернативным сплайсингом [48].Это обычное явление, описанное в структурной молекулярной биологии генов AR. Альтернативный сплайсинг - это процесс, с помощью которого несколько различных мРНК и нижестоящих белков могут быть сгенерированы из одного гена посредством включения или исключения определенных экзонов [49]. Этот процесс может происходить в 95% всех мультиэкзонных генов и обеспечивает значительное преимущество в эволюции за счет увеличения протеомного разнообразия [50]. Хотя нарушение регуляции этого процесса может привести к несоответствующему сплайсингу мРНК, нарушению белков и, в конечном итоге, к таким заболеваниям, как рак [51, 52] или дисфункция эндокринной системы [53].Совсем недавно были идентифицированы два варианта сплайсинга AR, экспрессируемых в GCs от пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), который является одной из наиболее частых причин женского бесплодия [54]. Измененные паттерны сплайсинга AR тесно связаны с гиперандрогенизмом и аномальным фолликулогенезом при СПКЯ [55]. Представляется возможным, что альтернативный сплайсинг AR может быть важным патогенетическим механизмом бесплодия человека.

3. Андрогены и развитие фолликулов

В яичнике зрелой самки млекопитающего все время идет процесс фолликулогенеза, который проявляется в пролиферации и дифференцировке клеток.Такой процесс, включающий рост и развитие фолликулов яичников от стадии зачатков до преовуляторных, представляет собой существенно сложное явление, требующее разнонаправленной регуляции. Из первоначального пула фолликулов яичника, которые начинают расти, преовуляторной стадии достигают лишь немногие. Более 99% фолликулов подвергаются атрезии на разных стадиях развития. Наиболее подвержен этому процессу переход от преантральной к ранней антральной стадии. Все примордиальные фолликулы, присутствующие в течение внутриутробной жизни, представляют собой резерв, который не может увеличиваться позже, в послеродовой период.Следовательно, самые первые стадии фолликулогенеза, такие как формирование примордиальных фолликулов, их рекрутирование из пула покоя, а затем трансформация в первичные, являются критическими для репродуктивного цикла самки позвоночного животного [56]. Неправильная координация образования примордиальных фолликулов и активация их роста может нарушить фолликулогенез у зрелых людей, вызывая бесплодие.

3.1. Происхождение примордиальных фолликулов

В развивающемся яичнике примордиальные фолликулы состоят из ооцита, окруженного одним слоем плоских клеток прегранулезы.После сборки некоторые из примордиальных фолликулов немедленно стимулируются к росту, но большинство остаются в состоянии покоя до тех пор, пока выбранные фолликулы постепенно не попадают в растущий пул фолликулов на протяжении всей репродуктивной жизни [57]. Вовлечение примордиальных фолликулов в рост (переход из первичного фолликула в первичный) включает изменение формы гранулезных клеток с плоской на кубовидную и инициирование роста ооцитов. Переход от первичного фолликула к первичному - необратимый процесс.Считается, что ранние стадии фолликулогенеза не зависят от гонадотропинов. Все события, связанные с ранним развитием фолликулов, в основном регулируются паракринными факторами роста, происходящими из самого растущего ооцита и из окружающих его соматических клеток [58, 59], а также стероидными гормонами яичников (например, прогестероном, андрогенами и эстрогенами) [ 6]. Интересно, что во время инициации роста примордиальных фолликулов была показана фундаментальная роль андрогенов. У мышей, быков и приматов яичники Т и ДГТ [3, 60, 61] ответственны за стимуляцию этого процесса, тогда как у овец главную роль играет ДГЭА [62].Инициирование роста примордиальных фолликулов может быть опосредовано паракринной стимуляцией, активацией IGF-1 и / или его рецептора [63]. С другой стороны, кажется возможным, что андрогены, действуя через АР, регулируют ранние стадии развития фолликулов. Fowler et al. [61] сообщили, что в яичниках плодов человека клетки прегранулезы экспрессируют АР, а ооциты примордиальных фолликулов способны синтезировать андрогены. Взятые вместе, андрогены могут стимулировать переход от первичного фолликула к первичному, но остается открытым вопрос, как именно они влияют на рекрутирование примордиальных фолликулов и является ли это первичной или вторичной реакцией [64].

3.2. Образование антрального фолликула

Исследования, указывающие на экспрессию AR в различных компартментах фолликулов на большинстве стадий фолликулогенеза, позволили нам предположить, что андрогены регулируют развитие фолликулов [9]. Хотя паттерн экспрессии AR различается между типами фолликулярных клеток, было замечено, что количество AR снижается вместе с созреванием фолликула до преовуляторной стадии [65]. AR-опосредованные действия могут быть важны в формировании антрального отдела во время развития фолликулов.Преантральные фолликулы мыши, культивированные in vitro в присутствии антагониста AR, бикалутамида, показали значительное подавление роста и образования антральной полости. В то же время добавление культуральной среды с DHT восстановило рост фолликулов и развитие антрального отдела фолликулов, культивированных без добавления ФСГ [66]. Аналогичная ситуация наблюдалась после применения различных андрогенов (включая T, DHT или DHEA) в дополнение к системе культивирования преантральных фолликулов мыши in vitro. Они подверглись быстрой пролиферации гранулезных клеток и усилили реакцию на ФСГ [67].Более того, добавление питательных сред с эстрогенами, с фадрозолом (ингибитор ароматазы) или без него, не влияло на развитие фолликулов, в то время как добавление антагониста AR, флутамида, подавляло рост фолликулов. Эти исследования позволяют утверждать, что эти стимулирующие андрогены эффекты на формирование антрального отдела желудка и рост фолликулов опосредуются непосредственно через АР и не индуцируются ароматизацией Т в эстрогены [3]. Наше недавнее исследование было проведено, чтобы определить, влияет ли экспериментально индуцированный дефицит андрогенов во время in vitro культивирования кортикальных срезов яичников свиней на преантральное развитие фолликулов.К культивированным преантральным фолликулам добавляли тестостерон, нестероидные антиандрогены, 2-гидроксифлутамид и дикарбоксимидный фунгицид по отдельности или в комбинации с андрогеном. 2-Гидоксифлутамид - это фармацевтическое соединение, которое в экспериментальных исследованиях рассматривается как модельный антиандроген. Он способствует транслокации AR в ядро ​​и связыванию ДНК, но, тем не менее, не может инициировать транскрипцию, ингибируя путь передачи сигналов AR [68]. Мы продемонстрировали пагубные последствия дефицита андрогенов на стадии формирования антрального отдела, что подтверждает участие андрогенов в раннем развитии фолликулов свиней [69].Таким образом, было ясно показано, что андрогены усиливают рост фолликулов яичников от преантральной до антральной стадии. Основные результаты, касающиеся прямого действия андрогенов на контроль развития фолликулов in vivo и in vitro у млекопитающих, основаны на транскрипционном действии AR в фолликулярных клетках.

3.3. Преовуляторное фолликулярное развитие

Во время формирования антрального отдела GCs разделяются на кучевые GC и настенные GC, которые выстилают стенку фолликула. Эти две субпопуляции ГК приобретают разные морфологические и функциональные свойства при дальнейшем развитии фолликулов [70].Клетки настенной гранулезы характеризуются высоким уровнем активности стероидогенных ферментов, которые превращают андрогены в эстрогены, в то время как кумулюсные клетки (КК) участвуют в поддержке роста и созревания ооцитов. Непосредственно перед овуляцией КК приобретают стероидогенные свойства и начинают вырабатывать в основном прогестерон [71]. Роль ARs у самок была выяснена в исследованиях различных моделей мышей с глобальным и тканеспецифическим нокаутом AR (ARKO) [72]. Модели мышей ARKO (GCARKO), специфичных к клеткам гранулезы, продемонстрировали, что клетки гранулезы являются важным местом действия андрогенов, и убедительно предположили, что AR в этих клетках является важным регулятором андроген-опосредованного роста и развития фолликулов.С другой стороны, инактивация AR в ооците, как показано на модели мышей-самок OoARKO, по-видимому, не оказывает большого общего влияния на фертильность самок [73]. Используя самок мышей, лишенных функциональных AR (AR- / α), Hu et al. [74] продемонстрировали нарушение экспрессии овуляторных генов, дефектную морфологию преовуляторных клеток кумулюса оофор и значительное снижение фертильности. Однако существуют противоречивые сообщения о влиянии андрогенов на созревание ооцитов и эмбриональное развитие. В то время как некоторые авторы обнаружили, что андрогены оказывают ингибирующее действие на эти процессы у разных видов [75, 76], другие показали, что Т увеличивает скорость расщепления оплодотворенных ооцитов крыс и что дигидротестостерон улучшает оплодотворяемость ооцитов мышей [77, 78].Оптимальные уровни андрогенов, по-видимому, очень важны для поддержания правильного преовуляторного развития фолликулов, обеспечивая нормальную овуляторную функцию. Введение Т или ДГТ не увеличивало количество преовуляторных фолликулов в яичниках приматов [12]. Тем не менее, у свиней лечение Т или ДГТ во время поздней фолликулярной фазы увеличивало количество преовуляторных фолликулов и желтых тел [79]. У мышей DHT в низкой дозе [80] улучшал овуляторный ответ на суперовуляцию. Аналогичным образом, лечение крыс in vivo стероидным блокатором AR (ципротерона ацетатом) приводит к снижению количества новых желтых тел, что указывает на подавление овуляции [81].Подводя итог, эти данные показывают, что андрогены действительно играют роль на преовуляторной стадии жизненного цикла фолликула. Более того, координация созревания ооцитов и овуляции зависит от андрогенной среды. Следовательно, для оптимального функционирования яичников требуется баланс положительного и отрицательного действия андрогенов. Некоторые противоречивые данные о роли андрогенов в этот период развития фолликулов подчеркивают необходимость дальнейших исследований, направленных на выяснение предыстории этих процессов.

4. Антиандрогенное и андрогенное действие EDC в яичниках

В свете резкого увеличения количества свидетельств, демонстрирующих вредное воздействие EDC, присутствующих в окружающей среде, для дальнейших исследований репродуктивной способности женщин важно понять механизмы их действие в яичниках. Среди EDC есть большая группа химических веществ, оказывающих антиандрогенное действие и блокирующих эндогенное действие андрогенов. Мы можем найти там фармацевтические препараты (например, 2-гидроксифлутамид, кетоконазол), а также загрязнители окружающей среды: пестициды (напр.грамм. винклозолин, линурон) или синтетические андрогены, такие как пропионат тестостерона или болдион, которые широко используются в качестве анаболических стероидов [82]. Во время наших предыдущих экспериментов, касающихся участия андрогенов в развитии фолликулов яичников и атрезии, мы создали токсикологическую модель in vitro для изучения дефицита андрогенов. Используя 2-гидроксифлутамид, который является нестероидным антиандрогеном, действующим на уровне AR, мы вызвали искажения действия андрогенов в яичниках, что, как следствие, снизило жизнеспособность и пролиферацию GC свиней [83].

Винклозолин, широко используемый фунгицид дикарбоксимида, зарегистрирован в США и Европе для предотвращения гниения фруктов и овощей. Было показано, что винклозолин обладает антиандрогенной активностью у млекопитающих и рыб [84–86]. Два основных метаболита винклозолина с раскрытым кольцом (бутеновая кислота M1 и энанилид M2) были обнаружены в жидкостях и экстрактах тканей грызунов после воздействия in vivo, что может иметь негативные последствия для здоровья человека [87–89]. Воздействие винклозолина во время периода определения пола гонад у мышей способствует трансгенерационному увеличению аномалий беременности и пороков развития репродуктивных органов у взрослых самок [90, 91].Наши предыдущие исследования показали, что винклозолин в экологически значимой концентрации может способствовать усилению и распространению апоптотической гибели клеток в слое гранулезы, что приводит к быстрому удалению атретичных фолликулов в яичнике свиньи [92, 93]. Кроме того, кажется возможным, что винклозолин активирует негеномные сигнальные пути, напрямую модифицируя действие AR. Другой широко используемый пестицид с антиандрогенной активностью - линурон. Исследования in vitro на млекопитающих показали, что линурон конкурентно ингибирует связывание андрогенов с АР [94] и действует как слабый антагонист АР в анализах активации транскрипции [95].Кроме того, пренатальное воздействие in vivo высоких доз линурона вызвало снижение продукции тестостерона, изменение паттернов экспрессии в гене, участвующем в морфогенезе ткани, и морфологические нарушения в тканях, организованных андрогенами [96–98]. В настоящее время предполагается, что антиандрогенные пестициды, такие как винклозолин или линурон, действуют по смешанному типу действия, включая как антагонизм AR, так и снижение выработки тестостерона.

Европейское сообщество запретило использование анаболиков в Европе посредством законов 96/22 / EC и 96/23 / EC.Несмотря на эти правила, во многих странах экзогенные половые гормоны широко и незаконно используются в животноводстве для анаболических целей в течение последних 2 месяцев периода откорма. Такие целенаправленные действия повышали заболеваемость раком яичников как у взрослых, так и у молодых животных [99]. Литературный поиск показывает положительную корреляцию между злоупотреблением стероидными гормонами и заболеваемостью раком [100]. Половые гормоны и гонадотропины ответственны за регуляцию пролиферации гранулезных клеток и их физиологические изменения по мере созревания [101].Они стимулируют рост клеток даже в мутировавших клетках, поэтому их считают коканцерогенами. Благодаря своей способности стимулировать митоз, тем самым увеличивая число клеточных делений, стероиды также увеличивают риск мутаций [102]. Как правило, некоторые мутации можно исправить с помощью механизмов репарации клеточной ДНК, но, поскольку эти процессы требуют длительного времени, считается, что более быстрое деление клеток увеличивает риск мутаций, которые могут передаваться дочерним клеткам. Следовательно, эти гормоны могут действовать не только как коканцерогены, но и как истинные канцерогены, вызывая повышенный риск мутации в своих клетках-мишенях.Они также стимулируют деление мутировавших клеток [103]. Повышенная скорость пролиферации, наблюдаемая во многих клеточных линиях, указывает на то, что половые стероидные гормоны действуют как факторы роста и активируют соответствующие сигнальные пути [104]. Хотя это не единообразное мнение, похоже, что половые стероиды вмешиваются в механизмы, контролирующие апоптотическую гибель клеток. Что касается андрогенов, то в некоторых экспериментах было показано, что они способствуют апоптозу гранулезных клеток [105], в то время как другие авторы утверждали, что они предохраняют гранулезные клетки и фолликулы от запрограммированной гибели клеток [106].На сегодняшний день разработано более 100 разновидностей ААС, и лишь некоторые из них одобрены для использования человеком или ветеринаром. Их используют не только спортсмены и спортсмены, но и люди, желающие изменить свой внешний вид, как правило, исходя из широко распространенного убеждения, что сильное мускулистое тело является образцом для идеала. Некоторые анаболические вещества, например, пропионат тестостерона, болдион или нандролон, открыто доступны в Интернете для использования бодибилдерами. Международное агентство по изучению рака классифицирует их как вероятные канцерогены для человека с индексом канцерогенности выше, чем у других андрогенов, таких как станозолол, клостебол и тестостерон [107].Недавно было разработано несколько моделей первичных культур клеток гранулезы, происходящих от разных видов животных, которые используются для тестирования эффектов EDC (включая анаболические стероиды) на пролиферацию клеток, стероидогенез и неопластическую трансформацию [108]. Более того, после воздействия тестостерона пропионата на животное in vivo наблюдалось увеличение количества первичных фолликулов вместе с уменьшением количества фолликулов с антральным отделом, что привело к более высокой доле атретических фолликулов и отсутствию желтого тела в яичниках [109]. ,Следуя этим соображениям, будет полезно оценить возможное участие анаболиков в трансформации фолликулярных клеток, поскольку это первый этап канцерогенеза. С учетом того, как стероиды и их производные действуют в яичниках млекопитающих, возможно также проверить, вызывают ли анаболики апоптоз фолликулярных клеток, тем самым вызывая СПКЯ.

5. Выводы

В последние десятилетия было доказано, что химические соединения окружающей среды обладают токсическим и генотоксическим действием и, таким образом, представляют серьезную угрозу для воспроизводства млекопитающих.Однако влияние анаболиков на функцию яичников менее изучено и изучено. Признание и оценка риска, связанного с использованием ААС, имеют первостепенное значение для здоровья человека. Было показано, что вредные эффекты соединений с антиандрогенной активностью, действующих во время фолликулогенеза, влияют на выживаемость ооцитов и рост фолликулов, а также на стероидогенез. Лучшее понимание механизмов, лежащих в основе последствий воздействия EDC, необходимо для реализации мер по снижению риска для здоровья живых организмов и, в более общем плане, для более эффективной деятельности по защите окружающей среды от химических загрязнителей.

Благодарности

Работа поддержана грантом № DEC-2013/09 / B / NZ9 / 00226 из Национального научного центра Польши.

.

Смотрите также