Время стимуляции яичников


отзывы специалистов, кому показана и как проходит программа

Для каждой пациентки подбирается индивидуальная схема лечения, которая называется протоколом. В зависимости от возраста, хронических заболеваний, причин бесплодия, аллергических реакций т.д. врач-репродуктолог решает, какой протокол подойдет. Действие всех протоколов характеризуется частичным или полным подавлением фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). Их заменяют искусственными аналогами. Процесс стимуляции яичников отслеживают с помощью УЗ-датчика, чтобы при необходимости вовремя скорректировать дозировку препарата, либо заменить его. В норме, каждый день эндометрий должен увеличиваться на 1 мм, а фолликулы на 2 мм.

Применяются следующие виды протоколов:

  • Короткий протокол. При коротком протоколе какая-либо блокировка гипофиза не проводится. Стимуляцию овуляции начинают со 2-3 дня менструального цикла. Препараты гонадотропинов вводят в течение 10-14 дней. Дозы препаратов подбирают индивидуально. После созревания фолликулов вводится хорионический гонадотропин (ХГЧ) или агонист гонадотропного релизинг гормона (ГнРГ), через 36 часов производят пункцию фолликулов. Пункция в коротком протоколе осуществляется на 12-15 день менструального цикла.
  • Длинный протокол. Данный протокол показан, если у женщины диагностирован эндометриоз, кисты яичников, доброкачественные новообразования, если в коротком протоколе получены яйцеклетки низкого качества. Процесс начинается с блокады ЛГ и ГнРГ. Во вторую (лютеиновую) фазу менструального цикла, т.е. на 20-21-й день назначаются препараты – агонисты гонадотропных гормонов. Эти препараты подавляют продукцию гормонов яичникам. На 2-4 день следующего цикла начинают стимуляцию овуляции. 10-14 дней зреют фолликулы и при достижении ими определенного размера назначают триггер овуляции, за 36 часов до пункции фолликулов, обычно это происходит на 12-15 день цикла. То есть пункция примерно должна совпадать с нормальной естественной овуляцией.
  • Супердлинный протокол длится до полугода и показан при эндометриозе и миомах. Всё это время яичники подавляются блокадой ЛГ, а когда размеры кист или миомы уменьшаются, начинается стимуляция яичников, которая длится около 10 дней.
  • Французский протокол. Похож на длинный протокол, но главное отличие в том, что агонисты гонадотропных гормонов назначают в минимальных дозах, поэтому происходит частичная блокировка гипофиза.
  • Шанхайский протокол. Для этого протокола характерна двойная стимуляция в течение одного менструального цикла. Стимуляция яичников гормональными препаратами начинается со 2-3 дня цикла, затем проводится пункция, но через 1-3 дня после нее, снова назначаются стимулирующие препараты для дозревания новых фолликулов. Все эмбрионы замораживаются, перенос эмбрионов осуществляется в следующем цикле.
Чаще всего для стимуляции суперовуляции назначают следующие препараты: Клостилбегит, Диферелин, Декапептил, Пурегон, Гонал, Менопур, препараты ХГЧ и др. Дозировка назначается врачом индивидуально.

Стимуляция яичников при ВМИ - Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников при ВРТ 1-е изд.

Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников при ВРТ 1-е изд.

6. Стимуляция яичников при ВМИ

Манджу Пури 1 и Richa Aggarwal 10

(1)

Отделение акушерства и гинекологии, Медицинский колледж леди Хардиндж, Нью-Дели, Дели, 110001, Индия

Манджу Пури

Электронная почта: purimanju @ rediffmail.com

Абстракция

Во всем мире внутриматочная инсеминация (ВМИ) является одним из наиболее часто используемых методов лечения бесплодия для пар с необъяснимой или мужской субфертильностью. ВМИ широко используется, часто в качестве эмпирического метода лечения, по широкому кругу показаний. В отличие от методов ЭКО / ИКСИ, ВМИ легко выполнять и недорого, а также предлагает определенные преимущества, такие как минимальное необходимое оборудование, легкость в освоении техники и меньшая инвазивность по сравнению с ЭКО / ИКСИ.IUI может проводиться в естественных циклах или в сочетании со стимуляцией яичников. Обоснование использования стимуляции яичников при ВМИ состоит в том, чтобы повысить вероятность и эффективность овуляции и увеличить количество ооцитов, доступных для оплодотворения. Стимуляция яичников помогает преодолеть незаметный дефект овуляторной функции и лютеиновой фазы, а также увеличивает выработку стероидов, что может повысить шансы оплодотворения и имплантации эмбриона. Однако чрезмерное развитие фолликулов обычно связано с очень высоким уровнем эстрадиола, что может привести к двум важным ятрогенным осложнениям: синдрому гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодной беременности.Следовательно, оптимальный протокол стимуляции яичников должен максимизировать вероятность зачатия и, в среднем, минимизировать риск многоплодной беременности и возникновения СГЯ. Кломифена цитрат и гонадотропины - два обычно используемых препарата для стимуляции яичников при ВМИ. У пар с необъяснимым бесплодием стимуляция яичников с помощью IUI показала более высокие показатели зачатия по сравнению с одним IUI. В парах с мужской недостаточной фертильностью или бесплодием из-за цервикального фактора исследования не показывают существенной разницы в частоте наступления беременности при использовании только IUI и IUI со стимуляцией яичников.

Ключевые слова

Стимуляция яичниковКломифена цитрат Гонадотропины Антагонисты ГнРГ Внутриматочное оплодотворение Необъяснимое бесплодие Мужское бесплодие

6.1 Введение

Внутриматочная инсеминация (ВМИ) - одно из наиболее часто используемых методов лечения бесплодия для пар с необъяснимой или мужской субфертильностью [ 1 ]. С тех пор, как в 1962 году была опубликована первая статья, озаглавленная «Внутриматочная инсеминация» (ВМИ) [ 2 ], предпринимались постоянные усилия по улучшению результатов ВМИ путем модификации методов подготовки спермы, сочетания ВМИ со стимуляцией яичников и оптимизации времени проведения ВМИ.

Смысл ВМИ состоит в том, чтобы облегчить доступ к большему количеству подвижных сперматозоидов для оплодотворения ооцита рядом с местом оплодотворения, минуя шейку матки. Сочетание ВМИ со стимуляцией яичников основано на том, что стимуляция яичников еще больше увеличит количество доступных для оплодотворения ооцитов, что приведет к увеличению вероятности зачатия. IUI необходимо точно синхронизировать с овуляцией, чтобы яйцеклетка была доступна во время осеменения.Поскольку шейка матки обходится при ВМИ, преимущество хранения сперматозоидов в шейке матки в течение 3–5 дней при вагинальной инсеминации теряется. Стимуляция яичников способствует оптимальному сроку внутриматочной инсеминации. Также предполагается, что стимуляция яичников преодолеет любые незаметные нарушения роста фолликулов или лютеиновой фазы менструального цикла, способствующие необъяснимому бесплодию.

Стимуляция яичников связана с такими осложнениями, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодная беременность.Следовательно, преимущества сочетания стимуляции яичников с ВМИ необходимо взвесить с учетом возможных осложнений и связанных с ними заболеваемости. Для достижения этих целей предпочтительны более мягкие протоколы стимуляции.

Цель стимуляции яичников у ановуляторных женщин и женщин, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО-ЭТ), отличается от целей, запланированных для ВМИ. У ановуляторных женщин цель состоит в том, чтобы вызвать монофолликулярный рост, тогда как у женщин, подвергающихся ЭКО-ЭТ, это мультифолликулярный рост, так что больше ооцитов доступно для оплодотворения in vitro и криоконсервации эмбрионов.У женщин, перенесших ВМИ, желательной конечной точкой стимуляции яичников является наличие двух доминирующих фолликулов, чтобы увеличить вероятность зачатия с небольшим риском многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников [ 3 ].

6.2 Основные концепции гонадотропного контроля функции яичников

Для правильного понимания протоколов стимуляции яичников для ВМИ необходимо иметь базовые знания о гонадотропном контроле функции яичников.Чувствительность фолликулов к ФСГ и ЛГ регулируется в процессе развития. ФСГ играет решающую роль в рекрутинге, отборе и доминировании фолликула, в то время как ЛГ способствует доминированию, окончательному созреванию и овуляции.

В начале каждого менструального цикла группа фолликулов набирается под влиянием повышения уровня ФСГ в сыворотке крови, как правило, в первые 2–3 дня менструального цикла. Клетки гранулезы этих фолликулов подвергаются пролиферации с экспрессией рецепторов ЛГ.Стабильные уровни ЛГ в сыворотке на этой фазе необходимы для поддержания внутрифолликулярного синтеза андрогенов. При размере фолликула 10 мм примерно на 8-й день цикла происходит выбор доминантного фолликула. Это фолликул, предназначенный для овуляции, и этот фолликул имеет максимальную чувствительность или самый низкий порог к уровням циркулирующего ФСГ. Этот фолликул начинает секретировать эстрадиол, что приводит к падению уровня ФСГ в сыворотке из-за отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарной оси. Растущие фолликулы, за исключением доминирующего, не могут поддерживать свой рост и подвергаются атрезии (рис. 6,1 ). Доминантный фолликул поддерживает свой рост из-за его пониженной зависимости от циркулирующего сывороточного ФСГ вследствие повышенной экспрессии рецепторов ЛГ на нем и его повышенной чувствительности как к ФСГ, так и к ЛГ. Доминантный фолликул продолжает расти и секретировать эстрадиол [ 4 , 5 ]. Таким образом, вопреки общепринятой роли ЛГ в запуске овуляции и поддержании желтого тела, ЛГ играет важную роль в созревании доминантного фолликула в поздней фолликулярной фазе.Он стимулирует выработку андрогенов клетками теки, которые, в свою очередь, превращаются в эстроген за счет стимулируемой ФСГ активности ароматазы гранулезных клеток [ 4 , 5 ]. Наконец, когда уровень эстрадиола достигает порогового значения, происходит всплеск ЛГ, и овуляция следует через 12-24 ч после всплеска ЛГ.

Рис. 6.1

Нормальное окно ФСГ, фолликулостимулирующий гормон ФСГ, лютеининговый гормон ЛГ

Избыток ЛГ на ранних стадиях развития фолликулов может отрицательно повлиять на растущие фолликулы.Существует эффект потолка ЛГ, то есть высокие уровни циркулирующего ЛГ, поскольку у женщин с СПКЯ могут вызывать атрезию фолликулов и преждевременную лютеинизацию [ 4 , 6 ]. В то же время циркулирующие уровни ЛГ ниже пороговых уровней ЛГ также препятствуют позднему росту фолликулов и созреванию ооцитов. Таким образом, поддержание оптимальных уровней ЛГ во время стимуляции яичников важно [ 4 , 6 ].

У женщин, которым проводится стимуляция яичников для ВМИ, цель состоит в том, чтобы иметь более одного доминирующего фолликула, чтобы увеличить шансы на зачатие.Для достижения этого необходимо поддерживать уровни ФСГ выше порогового уровня в течение более длительного периода, чем в спонтанном цикле, то есть расширять окно ФСГ в фазе набора так, чтобы было выбрано более одного доминантного фолликула (рис. 6.2 ). Число выбранных доминантных фолликулов зависит от дозы лекарственного средства, то есть кломифена, ФСГ или ГМГ, используемых для стимуляции яичников, и количества дней, в течение которых уровень циркулирующего ФСГ поддерживается выше порогового значения. Поскольку в идеале стимуляция яичников при ВМИ направлена ​​только на два доминантных фолликула, уровни ФСГ поддерживаются выше порогового уровня в течение более короткого периода, пока не будут выбраны два-три доминантных фолликула.Шансы преждевременного выброса ЛГ увеличиваются, если выбрано больше фолликулов, поскольку каждый фолликул увеличивает циркулирующий уровень эстрадиола, который затем может достичь порогового значения и вызвать преждевременный выброс ЛГ, даже если фолликулы еще не созрели. Следовательно, роль антагонистов ГнРГ в поздней фолликулярной фазе заключается в предотвращении преждевременного выброса ЛГ и обеспечении созревания фолликулов до того, как это произойдет.

Рис. 6.2

Расширенное окно ФСГ, фолликулостимулирующий гормон ФСГ, ГМГ менопаузальный гонадотропин человека

6.3 IUI в естественном цикле по сравнению со стимулированным циклом

IUI является предпочтительным препаратом первой линии при бесплодии, вызванном цервикальным фактором, мужским фактором от легкой до умеренной степени, бесплодием необъяснимого характера и эндометриозом от минимальной до легкой степени. ВМИ может проводиться в естественных циклах или в сочетании со стимуляцией яичников. Поскольку стимуляция яичников связана с повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности, связанной с материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью, сочетание ВМИ со стимуляцией яичников оправдано только в том случае, если это эффективно.Goverde et al. обнаружили, что ВМИ в сочетании со стимуляцией яичников приводит к более высокой частоте наступления беременности по сравнению с ВМИ в естественном цикле [ 7 ]. Систематический обзор Verhulst et al. предполагает, что ВМИ в сочетании со стимуляцией яичников с большей вероятностью приведет к рождению живого ребенка, чем ВМИ в естественном цикле (OR 2,0, 95% CI 2,0–3,5) [ 8 ]. В другом систематическом обзоре рандомизированных контролируемых исследований, проведенных Bensdrop et al., ВМИ в сочетании со стимуляцией яичников продемонстрировало более высокую частоту наступления беременности по сравнению с ВМИ, проводимой в естественном цикле (OR 1.47, 95% ДИ 0,91–2,38) [ 9 ]. У пар с необъяснимым бесплодием и бесплодием из-за легкого или минимального эндометриоза ВМИ в сочетании с контролируемой стимуляцией яичников кломифена цитратом, летрозолом или гонадотропинами приводит к значительно более высокому уровню зачатия по сравнению с одним только ВМИ [ 10 ]. Нет убедительных доказательств того, что стимуляция яичников с помощью IUI более эффективна, чем только IUI, при снижении фертильности у мужчин [ 11 ]. При изолированном бесплодии из-за фактора шейки матки ВМИ в естественных циклах ассоциируется со значительным увеличением вероятности зачатия; следовательно, сочетание стимуляции яичников не дает дополнительных преимуществ [ 12 ].

6.4 Терапевтические варианты стимуляции яичников для ВМИ

Различные терапевтические варианты, доступные для стимуляции яичников при ВМИ, включают цитрат кломифена, ингибиторы ароматазы и гонадотропины.

6.4.1 Цитрат кломифена

6.4.1.1 Механизм действия

Цитрат кломифена представляет собой нестероидный селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), обладающий свойствами как агониста, так и антагониста эстрогена.Структурное сходство с эстрогеном позволяет кломифену конкурировать с эндогенным эстрогеном за ядерные рецепторы эстрогена на участках репродуктивной системы. Однако, в отличие от эстрогена, кломифен связывается с ядерными рецепторами эстрогенов в течение длительного периода времени, тем самым снижая концентрацию рецепторов. Снижение отрицательной обратной связи по эстрогену запускает нормальные компенсаторные механизмы, которые изменяют характер секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и стимулируют повышенное высвобождение гонадотропина гипофизом, что, в свою очередь, стимулирует развитие фолликулов яичников.

6.4.1.2 Показания

Кломифена цитрат - традиционный препарат выбора для индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием с нормальной функцией щитовидной железы, нормальным уровнем пролактина в сыворотке и нормальным уровнем эндогенного эстрогена. Цитрат кломифена не эффективен у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом. Эффективность лечения кломифеном у женщин с необъяснимым бесплодием может быть связана с оптимизацией фолликулярного развития или суперовуляцией более чем одной яйцеклетки.

6.4.1.3 Побочные эффекты

Цитрат кломифена обычно хорошо переносится, хотя к незначительным побочным эффектам относятся кратковременные приливы, перепады настроения, головная боль, болезненность груди, давление в области таза, тошнота и нарушения зрения, такие как размытость, скотома и светочувствительность.

6.4.2 Ингибиторы ароматазы

6.4.2.1 Механизм действия

Ингибиторы ароматазы действуют как мощные, конкурентные, нестероидные ингибиторы ароматазы, фермента, катализирующего лимитирующую стадию производства эстрогена.Они блокируют выработку эстрогенов как на периферии, так и в головном мозге, что приводит к компенсаторному увеличению секреции гонадотропинов гипофизом, что стимулирует развитие фолликулов яичников. В отличие от цитрата кломифена, ингибиторы ароматазы не препятствуют действию эстрогена на цервикальную слизь и пролиферацию эндометрия.

6.4.2.2 График лечения

После спонтанной или вызванной прогестином менструации летрозол начинают на 3-й день и продолжают в течение 5 дней с суточной дозой 2.5 мг. Однако использование этого препарата для индукции овуляции в Индии запрещено.

6.4.2.3 Осложнения

Использование ингибиторов ароматазы для овуляции вызывает споры из-за их возможной тератогенности, наблюдаемой на животных моделях. Серия случаев, сравнивающая частоту врожденных пороков развития у 911 новорожденных женщин, зачатых после лечения летрозолом или кломифеном, не обнаружила различий [ 13 ].

6.4.3 Гонадотропины

6.4.3.1 Механизм действия

Экзогенные гонадотропины напрямую стимулируют яичники, что приводит к овуляции.

6.4.3.2 Показания

Женщины с гипогонадотропным гипогонадизмом (группа I по ВОЗ) являются наиболее очевидными кандидатами на индукцию овуляции экзогенными гонадотропинами. При СПКЯ, когда лечение кломифенцитратом не приводит к овуляции, используются экзогенные гонадотропины. Экзогенные гонадотропины преднамеренно используются для стимуляции развития и овуляции более чем одной зрелой яйцеклетки с целью увеличения плодовитости цикла у пожилых женщин с субфертильными формами и женщин с необъяснимым бесплодием.

6.4.3.3 Побочные эффекты

Хотя предполагается суперовуляция, необходимо тщательное наблюдение, чтобы избежать чрезмерной стимуляции. Они очень эффективны, но очень дороги и связаны со значительными рисками, включая многоплодную беременность и синдром гиперстимуляции яичников. Следовательно, экзогенные гонадотропины должны использоваться только клиницистами, имеющими подготовку и опыт, необходимые для обеспечения безопасного и эффективного лечения.

6.4.4 Антагонист гонадотропин-высвобождающего гормона

6.4.4.1 Механизм действия

Антагонисты ГнРГ действуют путем конкурентного ингибирования рецепторов ГнРГ, что приводит к быстрому снижению уровней ФСГ / ЛГ, предотвращая преждевременный выброс ЛГ.

6.4.4.2 Преимущества антагониста ГнРГ

Использование антагонистов GnRH предлагает ряд потенциальных преимуществ перед агонистами. Для достижения подавления активности гипофиза не требуется длительной предварительной обработки. Поскольку его единственная цель - предотвратить преждевременный выброс эндогенного ЛГ, а его эффекты проявляются немедленно, лечение антагонистами может быть отложено до более позднего периода развития фолликулов (после 5-6 дней стимуляции гонадотропинами), после того как уровни эстрадиола уже будут повышены, тем самым устраняя эстроген. симптомы дефицита, которые могут появиться у женщин, принимающих агонисты.Общая доза и продолжительность необходимой стимуляции гонадотропинами уменьшаются, так как устраняются любые подавляющие эффекты агонистов на стимуляцию яичников гонадотропинами. Устраняя обострение эффекта агонистов, антагонисты ГнРГ избегают риска стимуляции развития фолликулярной кисты и СГЯ. Использование антагонистов позволяет манипулировать развитием фолликулов, так что ВМИ можно избежать в выходные дни или в неудобное время без какого-либо отрицательного воздействия на частоту наступления беременности.

6.4.4.3 График лечения

Два антагониста ГнРГ, доступные для клинического использования, - это ганиреликс и цетрореликс. Для обоих минимальная эффективная доза для предотвращения преждевременного выброса ЛГ составляет 0,25 мг в день, вводимая подкожно. Протокол лечения может быть фиксированным и начинаться через 5–6 дней стимуляции гонадотропинами или адаптирован к индивидуальному ответу, начиная лечение, когда ведущий фолликул достигает приблизительно 13–14 мм в диаметре.

6.4.4.4 Побочные эффекты

Наиболее частыми наблюдаемыми побочными эффектами являются реакции в месте инъекции и, возможно, недомогание, головная боль, усталость и тошнота.

6.5 Протоколы стимуляции яичников для ВМИ

Протоколы стимуляции яичников ВМИ будет включать стимуляцию кломифеном, тамоксифеном и гонадотропинами.

6.5.1 Цитрат кломифена

Обычно это протокол первой линии стимуляции яичников, используемый в сочетании с ВМИ, так как он может вводиться перорально; это удобно и экономично. Риск осложнений, таких как беременность более высокого порядка и СГЯ, меньше по сравнению с гонадотропинами, но он связан с побочными эффектами, такими как приливы, нарушения зрения и антиэстрогенное действие на эндометрий и цервикальную слизь.

Цитрат кломифена вводят перорально, начиная со 2-5 дня начала спонтанного или индуцированного цикла, обычно на 3 день, в дозе 50-100 мг один раз в день в течение 5 дней. Базовое сканирование выполняется на 2–3 день для определения количества антральных фолликулов и толщины эндометрия, а также поиска остаточных кист или эндометриомы. Доза цитрата кломифена определяется произвольно на основании количества антральных фолликулов при исходном сканировании. Женщинам с числом менее 8–10 на яичник можно начинать прием 100 мг цитрата кломифена в день, а женщинам с более высоким числом - 50 мг в день.Если киста присутствует на исходном сканировании, оценивается уровень прогестерона в сыворотке и начинается стимуляция яичников, если уровень прогестерона в сыворотке <1 нг / мл. Толщина эндометрия должна быть <6 мм при исходном сканировании до начала протокола стимуляции. Серийное трансвагинальное ультразвуковое сканирование выполняется, начиная с 10 дня цикла, и 5 000–10 000 МЕ хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) или 250 мкг рекомбинантного ХГЧ вводятся внутримышечно при размере фолликула 18 мм для запуска овуляции.ВМИ проводится через 32–36 ч введения ХГЧ. Паре рекомендуется вступать в половую связь через день через 5 дней после приема последней таблетки, то есть обычно с 10 дня цикла в течение 10 дней.

Цикл отменяется, если на момент триггера присутствует более трех фолликулов размером ≥14 мм, чтобы избежать многоплодной беременности. Паре рекомендуется использовать барьерные контрацептивы в течение 7–10 дней. Другой вариант - аспирация дополнительных фолликулов с экстракорпоральным оплодотворением или без него (ЭКО-ЭКО).Этот вариант обычно предлагается, когда стимуляция яичников проводится с помощью гонадотропинов.

6.5.2 Тамоксифен

Применяется так же, как цитрат кломифена, в дозе от 20 до 60 мг в день в течение 5 дней. В отличие от цитрата кломифена, тамоксифен имеет то преимущество, что он не оказывает антиэстрогенного действия на цервикальную слизь и эндометрий, поэтому предпочтение отдается женщинам, у которых реакция эндометрия на цитрат кломифена неудовлетворительна.

6.5.3 Летрозол

После спонтанной или вызванной прогестином менструации летрозол начинают на 3-й день и продолжают в течение 5 дней в суточной дозе 2,5 мг. Однако использование этого препарата для индукции овуляции в Индии запрещено.

6.5.4 Гонадотропины

Поскольку целью стимуляции яичников у женщин, подвергающихся ВМИ, является получение двух доминантных фолликулов, предпочтительным является протокол мягкой стимуляции [ 12 ]. Продолжительность и степень превышения ФСГ порогового уровня определяет количество фолликулов, способных к овуляции.ГМГ или высокоочищенный ФСГ используется в низкой дозе 37,5–75 МЕ внутримышечно в день в течение 5 дней, начиная с 3 дня начала спонтанного или индуцированного цикла. Тщательный серийный мониторинг цикла является обязательным, начиная с 8–10 дней цикла. При размере фолликула 18 мм 5 000–10 000 МЕ ХГЧ вводят внутримышечно, чтобы вызвать овуляцию, а ВМИ проводят через 32–36 ч инъекции ХГЧ. Поскольку спонтанный всплеск ЛГ является обычным явлением в циклах гонадотропинов, измерение ЛГ в сыворотке или определение ЛГ в моче проводится для прогнозирования естественного всплеска ЛГ, и в этом случае могут быть добавлены антагонисты гонадотропина и / или могут быть предприняты оба триггера и ВМИ.Несоответствие между ростом фолликулов и толщиной эндометрия и дифференцировкой может быть другим показанием для добавления антагонистов гонадотропина. Цикл следует отменить, если на момент триггера присутствует более трех фолликулов диаметром ≥14 мм.

6.6 Сравнение различных протоколов стимуляции яичников для ВМИ

Balasch et al. [ 14 ] и Matorras et al. [ 15 ] в своих соответствующих рандомизированных контролируемых испытаниях обнаружили более высокую частоту наступления беременности, когда ВМИ проводилась в циклах, стимулированных гонадотропинами, по сравнению с ВМИ, проводимой в циклах, стимулированных цитратом кломифена.Кокрановский обзор рандомизированных контролируемых исследований показал, что существует значительное увеличение частоты наступления беременности на пару у женщин, перенесших ВМИ и стимуляцию яичников гонадотропинами, по сравнению с таковой с антиэстрогенами [ 10 ] (OR 1,76, 95% ДИ 1,16–2,66). Мета-анализ Хьюза пришел к выводу, что гонадотропины кажутся более эффективными по сравнению с цитратом кломифена [ 11 ]. Костелло проанализировал исследования, сравнивающие цитрат кломифена с гонадотропинами в сочетании с ВМИ, и обнаружил, что беременность за цикл значительно выше при лечении гонадотропинами [ 16 ].Аналогичным образом, Eccochard et al. обнаружили, что ВМИ в сочетании со стимуляцией яичников гонадотропином приводит к более высокой частоте наступления беременности по сравнению с ВМИ в сочетании со стимуляцией кломифеном [ 17 ]. Однако Dankert et al. [ 18 ] и Раслан [ 19 ] не обнаружили каких-либо существенных различий в частоте наступления беременности при стимуляции гонадотропином и цитратом кломифена в своих соответствующих исследованиях.

Недавнее исследование, проведенное Митвалли и Каспером, показало, что летрозол так же эффективен, как цитрат кломифена, с точки зрения частоты наступления беременности, с преимуществом более низкой частоты многоплодной беременности [ 20 ].Системный обзор рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эти два препарата, не выявил существенной разницы в частоте наступления беременности [ 10 ].

Согласно имеющимся данным, агонистам или антагонистам ГнРГ нет места в программах ВМИ как с точки зрения частоты наступления беременности на цикл, так и с точки зрения экономической эффективности [ 10 ]. Эскандер и др. изучили 500 случаев и не обнаружили значительного увеличения частоты наступления беременности при добавлении агониста ГнРГ к курсам, стимулированным гонадотропинами (OR 0.67, 95% ДИ 0,43–1,05) [ 21 ]. Аналогичным образом Bellver et al. не обнаружили значительного увеличения частоты наступления беременности при добавлении агониста ГнРГ к курсам, стимулируемым гонадотропинами [ 22 ]. Преждевременный выброс ЛГ происходит в 25–30% циклов стимулированного ВМИ [ 23 ] и может повлиять на время проведения ВМИ или привести к отмене и большему количеству неудач лечения. Хотя введение антагониста ГнРГ почти устраняет преждевременную лютеинизацию, оно, по-видимому, не значительно улучшает частоту наступления беременности.Регулярное применение антагонистов гонадолиберина у женщин, подвергающихся ВМИ и умеренной стимуляции яичников гонадотропинами, не оправдано. В некоторых рандомизированных контролируемых исследованиях средний уровень продолжающейся беременности был только на 5,3% выше при лечении антагонистами ГнРГ, что означает, что потребуется 20 циклов введения антагонистов ГнРГ, чтобы иметь на одну беременность больше, чем без лечения антагонистами ГнРГ [ 23 - 27 ].

Заключение

Решения о лечении в отношении ВМИ следует рассматривать с учетом вероятности беременности без лечения у данной пары, которая обычно недооценивается.Решение о лечении зависит от того, оправдывает ли разумно повышенная вероятность беременности при ВМИ в стимулированных циклах повышенную стоимость лечения, неудобства для пациента и риск осложнений, таких как многоплодная беременность и СГЯ. Стимулированная ВМИ неэффективна при мужском бесплодии и мало влияет на другие диагнозы. При использовании цитрата кломифена и IUI, наиболее распространенного протокола IUI, частота наступления беременности в среднем составляет 7% за цикл. Стимуляция яичников с помощью ФСГ и лечение ВМИ лишь незначительно лучше: частота беременностей составляет 12%, а частота многоплодных родов составляет в среднем 13%.Слабостимулируемые (от одного до двух фолликулов) циклы могут снизить стоимость лечения и снизить частоту рождения нескольких детей, но могут потребовать большего количества циклов лечения [ 10 ]. Чтобы избежать многоплодной беременности высокого порядка, нужно стремиться к максимум двум доминантным фолликулам [ 28 ]. Стимуляция яичников должна быть мягкой, а цитрат кломифена (50–100 мг в день в течение 5 дней) остается препаратом первого выбора, поскольку он легко доступен, прост в использовании и менее дорогостоящий. По показаниям можно использовать чМГ или рекомбинантный ФСГ в дозах 50–75 МЕ в день.Обязателен строгий ультразвуковой контроль каждого цикла стимуляции. Следует стремиться к двум доминирующим фолликулам размером более 15 мм, но все фолликулы размером более 10 мм следует измерять и учитывать при определении критериев отмены.

Список литературы

1.

Cohlen BJ. Следует ли продолжать проводить внутриматочную инсеминацию в 2004 году? Gynecol Obstet Invest. 2005; 59 (1): 3-13. CrossRefPubMed

2.

Коэн MR.Внутриматочная инсеминация. Int J Fertil. 1962; 7: 235-40. PubMed

3.

Омбелет В. Доказательные рекомендации по ВМИ в повседневной практике. Ближний Восток Fertil Soc J. 2013; 18 (2): 74–7. CrossRef

4.

Балаш Дж. Роль ФСГ и ЛГ в индукции овуляции: современные концепции. В: Гарднер Д.К., Вайсман А., Хоулз С.М., Шохам З., редакторы. Учебник вспомогательных репродуктивных технологий: клинические перспективы, т. 2. 4-е изд. Нью-Йорк / Лондон: Informa Healthcare; 2012.п. 75-98. CrossRef

5.

McGee EA, Hsueh AJ. Первичный и циклический набор фолликулов яичников. Endocr Rev.2000; 21 (3): 200–14. PubMed

6.

Хиллиер SG. Современные представления о роли фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в фолликулогенезе. Hum Reprod. 1994; 9 (2): 188-91. PubMed

7.

Goverde AJ, Lambalk CB, McDonnell J, Schats R, Homburg R, Vermeiden JP. Дальнейшее рассмотрение естественных или умеренных циклов гиперстимуляции для лечения внутриматочной инсеминации: влияние на частоту беременностей и многоплодную беременность.Hum Reprod. 2005; 20 (11): 3141-6. CrossRefPubMed

8.

Verhulst SM, Cohlen BJ, Hughes E, Te Velde E, Heineman MJ. Внутриматочная инсеминация при необъяснимой недостаточности фертильности. Кокрановская база данных Syst Rev.2006; (4): CD001838.

9.

Bensdrop A, Cohlen BJ, Heineman MJ, Vanderkerckhove P. Внутриматочная инсеминация для лечения мужской бесплодия. Кокрановская база данных Syst Rev.2007; (4): CD000360.

10.

Кантино А.Е., Колен Б.Дж., Хейнеман М.Дж.Протоколы стимуляции яичников (антиэстрогены, гонадотропины с агонистами / антагонистами ГнРГ и без них) для внутриматочной инсеминации (ВМИ) у женщин с недостаточной фертильностью. Кокрановская база данных Syst Rev.2007; (2): CD005356.

11.

Hughes EG. Эффективность индукции овуляции и внутриматочной инсеминации в лечении стойкого бесплодия: метаанализ. Hum Reprod. 1997; 12 (9): 1865-72. CrossRefPubMed

12.

Steures P, Ван дер Стиг JW, Hompes PG, Bossuyt PM, Habbema JD, Eijkemans MJ, et al; CECERM (Совместные усилия по клинической оценке в репродуктивной медицине).Эффективность внутриматочной инсеминации у субфертильных пар с изолированным цервикальным фактором: рандомизированное клиническое исследование. Fertil Steril. 2007; 88 (6): 1692-6.

13.

Туланди Т., Мартин Дж., Аль-Фадли Р., Кабли Н., Форман Р., Хиткари Дж. И др. Врожденные пороки развития среди 911 новорожденных, зачатых после лечения бесплодия летрозолом или цитратом кломифена. Fertil Steril. 2006; 85 (6): 1761-5. CrossRefPubMed

14.

Balasch J, Ballescá JL, Pimentel C, Creus M, Fábregues F, Vanrell JA.Поздние низкие дозы чистого фолликулостимулирующего гормона для стимуляции яичников в циклах внутриматочной инсеминации. Hum Reprod. 1994; 9 (10): 1863-6. PubMed

15.

Matorras R, Diaz T., Corcostegui B, Ramón O, Pijoan JI, Rodriguez-Escudero FJ. Стимуляция яичников при внутриматочной инсеминации донорской спермой: рандомизированное исследование, сравнивающее цитрат кломифена по фиксированному протоколу с высокоочищенным ФСГ мочи. Hum Reprod. 2002; 17 (8): 2107-11. CrossRefPubMed

16.

Costello MF. Систематический обзор лечения овуляторного бесплодия цитратом кломифена и внутриматочной инсеминации. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004; 44 (2): 93-102. CrossRefPubMed

17.

Ecochard R, Mathieu C, Royere D, Blache G, Rabilloud M, Czyba JC. Рандомизированное проспективное исследование, сравнивающее частоту наступления беременности после введения цитрата кломифена и менопаузального гонадотропина человека до внутриматочной инсеминации. Fertil Steril. 2000; 73 (1): 90-3. CrossRefPubMed

18.

Данкерт Т., Кремер Дж.А., Колен Б.Дж., Гамильтон С.Дж., Паскер-деЙонг П.К., Страатман Х., ван Доп PA. Рандомизированное клиническое испытание цитрата кломифена в сравнении с низкими дозами рекомбинантного ФСГ для гиперстимуляции яичников в циклах внутриматочной инсеминации при необъяснимой и мужской субфертильности. Hum Reprod. 2007; 22 (3): 792-7. CrossRefPubMed

19.

Раслан А. Низкие дозы чМГ в качестве первого выбора для стимуляции яичников в циклах ВМИ. Женское здоровье на основе доказательств J. 2011; 1: 19–23.

20.

Mitwally MF, Каспер РФ. Ингибиторы ароматазы для лечения бесплодия. Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 2003; 12 (3): 353-71. CrossRefPubMed

21.

Эскандер МА. Повышает ли добавление агониста, высвобождающего гонадотропин, частоту наступления беременности при внутриматочной инсеминации? Проспективное контролируемое исследование. Гинекол Эндокринол. 2007; 23 (10): 551-5. CrossRef

22.

Bellver J, Labarta E, Bosch E, Melo MA, Vidal C, Remohí J, Pellicer A.Введение агонистов ГнРГ во время имплантации не улучшает исход беременности в циклах внутриматочной инсеминации: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Steril. 2010; 94 (3): 1065-71. CrossRefPubMed

23.

Lambalk CB, Leader A, Olivennes F, Fluker MR, Andersen AN, Ingerslev J и др. Лечение антагонистом GnRh ганиреликсом предотвращает преждевременное повышение уровня ЛГ и лютеинизацию при стимулированном внутриматочном осеменении по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования.Hum Reprod. 2006; 21 (3): 632-9. CrossRefPubMed

24.

Ragni G, Vegetti W, Baroni E, Colombo M, Arnoldi M, Lombroso G, Crosignani PG. Сравнение профиля лютеиновой фазы в циклах, стимулированных гонадотропином, с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона или без него. Hum Reprod. 2001; 16 (11): 2258-62. CrossRefPubMed

25.

Ли TH, Лин Й.Х., Сеу К.М., Хван Дж.Л., Цзэн ЧР, Ян Ю.С. Эффективность цетрореликса для предотвращения преждевременного выброса лютеинизирующего гормона во время контролируемой стимуляции яичников с помощью летрозола и гонадотропинов: рандомизированное исследование.Fertil Steril. 2008; 90 (1): 113-20. CrossRefPubMed

26.

Alegra A, Marino A, Coffaro F, Scaglione P, Sammartano F, Rizza G, Volpes A. Ингибирование преждевременного выброса ЛГ, вызванное антагонистом GnRH, увеличивает частоту наступления беременности в циклах, стимулированных IUI. Проспективное рандомизированное исследование. Hum Reprod. 2007; 22 (1): 101-8. CrossRef

27.

Crosignani PG, Somigiana E; Группа исследования внутриматочного осеменения. Влияние антагонистов ГнРГ на циклы внутриматочной инсеминации, слегка стимулированные ФСГ: многоцентровое рандомизированное исследование.Hum Reprod. 2007; 22 (2): 500-5.

28.

Ван Рамсте М.М., Кастерс И.М., ван дер Вин Ф., ван Вели М., Эверс Дж.Л., Мол Б.В. Влияние количества фолликулов на частоту наступления беременности при внутриматочной инсеминации со стимуляцией яичников: метаанализ. Обновление Hum Reprod. 2008; 14 (6): 563-70. CrossRefPubMed

,

Стимуляция яичников - Кломид - Инъекционные лекарства от бесплодия

Стимуляция яичников - обычная часть многих методов лечения бесплодия. Для женщин, у которых менструальный цикл отсутствует или нерегулярен, стимуляция яичников может помочь добиться регулярной овуляции.

Для женщин, у которых уже есть регулярные менструальные циклы, стимуляция яичников может помочь увеличить вероятность выхода более чем одной яйцеклетки, чтобы увеличить вероятность беременности.

Стимуляция яичников часто проводится в сочетании с IUI (внутриматочная инсеминация) или с процессом экстракорпорального оплодотворения (IVF).
Для стимуляции яичников можно использовать как пероральные, так и инъекционные препараты.

Наиболее распространенными пероральными препаратами являются цитрат кломифена (также известный как Clomid ™ или Serophene ™) и летрозол (также известный как Femara ™). Эти лекарства обычно принимают в течение примерно 5 дней в начале менструального цикла. Обычно при таком лечении образуется 1 зрелый фолликул (т.е. 1 зрелая яйцеклетка), но иногда может выделяться несколько яйцеклеток. Большинство беременностей, возникающих в результате этого типа лечения, являются одиночными, хотя вероятность двойни (до ~ 4-8%) и небольшая вероятность тройни или выше (~ 1 из 3000) низка.Затем для документирования овуляции можно использовать ультразвуковое исследование или набор для овуляции.

Существует множество различных марок инъекционных препаратов для лечения бесплодия или гонадотропинов.

Самыми распространенными из них, которые используются в Техасском центре фертильности, являются Follistim ™, Gonal F ™ и Menopur ™. Поскольку эти лекарства более «эффективны», чем пероральные, они требуют более тщательного контроля с помощью УЗИ и анализа крови (т. Е. Уровней эстрадиола). Эти лекарства обычно используются в течение 7-12 дней, но это может варьироваться в зависимости от индивидуальной чувствительности к лекарству.

Несмотря на то, что большинство беременностей в результате этого вида лечения являются одноплодными, есть вероятность двойни, а иногда и больше. Пациентам доступны уроки инъекций, чтобы узнать, как использовать эти лекарства.

Пациентам, у которых овуляция не происходит в ответ на только пероральные препараты, может помочь так называемый «гибридный цикл». В этом случае для стимуляции яичников используется комбинация пероральных препаратов и небольшого количества инъекционного гормона. Использование пероральных лекарств в сочетании с инъекционными лекарствами может помочь снизить количество необходимых инъекционных лекарств, тем самым уменьшив стоимость цикла лечения.

Инъекционные препараты - важный компонент ЭКО, циклов экстракорпорального оплодотворения. Используя эти лекарства, можно стимулировать созревание нескольких яиц. Идеально иметь несколько яиц для работы, чтобы увеличить шансы на то, что получится «хорошее яйцо» для работы. Кроме того, наличие нескольких яиц увеличивает вероятность наличия избыточных эмбрионов, которые можно заморозить для дальнейшего использования. Шансы на двойню (или выше) в значительной степени зависят от количества и качества эмбрионов (оплодотворенных яиц), помещаемых в матку.

Таким образом, стимуляция яичников является неотъемлемой частью многих видов лечения бесплодия и может использоваться для создания регулярной овуляции или увеличения количества созревших яйцеклеток.


Доктор Тони Пропст обсуждает лекарства от бесплодия для стимуляции яичников


Узнать больше о стимуляции яичников лекарством от бесплодия

Оральные препараты для лечения бесплодия

Инъекционные гондадотропины для индукции овуляции

,Контрольный тест на стимуляцию яичников

- Просмотр полного текста

Циклы ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) чаще оказываются неудачными, чем успешными. Удивительно, но очень мало усилий затрачивается на определение причин неудач и, возможно, на поиск способов улучшить успех в следующем цикле. Мы считаем, что основные причины неудач связаны с качеством ооцитов и косвенно с реакцией фолликула у конкретного пациента. Мы разработали панель биомаркеров для оценки неправильных состояний фолликулов, приводящих к снижению качества ооцитов.Использование этих маркеров может указать, характеризовался ли данный цикл чрезмерным ростом, чрезмерной лютеинизацией, ранним или поздним запуском. В самом деле, наш анализ транскриптомики выявил биомаркеры фолликулов, все еще находящихся в фазе роста, или фолликулы, которые уже начали лютеинизацию, по сравнению с фолликулами, которые находятся на оптимальном уровне дифференцировки. Измерение этих биомаркеров позволило бы лучше диагностировать данного пациента и потенциально объяснить причины неудач. Система также станет настраиваемой для различных COS (контроль стимуляции яичников) и индивидуальных клинических практик.Важно понимать, что это применимо почти ко всем нарушениям цикла и может быть выполнено на пуле фолликулярных клеток, когда ни один из полученных ооцитов не привел к беременности. Это не решает проблемы с маткой, но часто они вызваны гормональными нарушениями, вызванными яичниками или лечением яичников.

Эту технологию можно применять во всех клиниках ЭКО, так как не требуется специального оборудования. Это будет особенно полезно в клиниках, где количество циклов ограничено из-за финансирования, или в клинике, где пациенту предлагается пакет из 3 циклов.Интерес пациента к индивидуальному лечению возрастает с каждым неудачным циклом, а также интерес врачей к успеху.

Эта технология еще не прошла клиническую проверку и потребует периода тестирования, когда участвующие клиники будут собирать образцы для ретроспективного анализа (наличие биомаркеров фолликулярных проблем по сравнению с исходом).

Пять канадских клиник ЭКО согласились предоставить минимум 200 анонимных образцов с информацией о цикле / медицинском статусе пациента.Из этих образцов будет извлечена РНК, и уровень экспрессии генов будет измерен для 3 генов домашнего хозяйства и 21 маркера, полученных в результате предыдущих исследований (Hamel et al 2008 и 2010, Nivet et al 2015 представлены).

Гены, обеспечивающие наилучшую прогностическую ценность отрицательного результата, затем будут классифицированы в соответствии с нашим пониманием физиологии яичников как ключевого показателя для создания диагностики. Показания, предоставленные клинике, будут тогда одним из пяти следующих: слишком ранний триггер, слишком поздний триггер, слишком высокая стимуляция (ФСГ), слишком высокая дифференцировка (ЛГ) или ответ с разбросом по времени (сочетание незрелых и перезрелых фолликулы)

.

Смотрите также